肿瘤在分子水平上的发病机制教程文件

1、肿瘤在分子水平上的发病机制pathoge nic mecha nism of tumor at themolecular level肿瘤在分子水平上的发病机制pathogenic mechanism of tumor at the molecular level摘 要由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究 者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还 不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步 研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。Due to the dan g

2、erous tumors, seriously affected the human health, so many researchers focus on the tumor, and because the tumor pathoge nesis is still unknown at the molecular level, so a lot of molecular level research has been done, hope to find the specificpathogenesis of tumoron the micro, so as to tumor new i

3、deas on the further research of the observatio n in dexes and therapeutic targets. In this paper, on the pathogenesis of tumor at the molecular level to be reviewed.关键字：肿瘤发病机制分子水平Key words: tumor pathoge nesis the molecular level、八前肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一 个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控， 导致其克隆性异常增 生而形成的

4、异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状， 其影响主要与发生部位和继发变化有关。 若发生在重要器官也可产生 严重后果。如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。颅内的良性肿 瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅 内压升高和相应的神经症状。良性肿瘤的继发性改变，也可对机体造 成不同程度的影响。肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃 疡而引起出血和感染。恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功 能，并可发生转移，因而对机体影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述 良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发

5、热、顽固性疼痛， 晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。统计结果显示：每年，全世界死于癌症的患者约 700万；中国约 有260万，还有200万新发肿瘤病例。我国癌症发病所呈现的新特点 是：上消化道癌症居高不下，这些是发展中国家的普遍高发的癌症； 肺癌、结直肠癌及乳腺癌等迅速上升，这些是发达国家的高发癌症。 近年来，男性肺癌发生率上升了 159%，女性上升122.6 %。20世纪 70年代、90年代和21世纪初，每年死于癌症的人数分别为 70万、 117万和150万。目前，全国因癌症死亡人数已在各类死因中位居第 一，每死亡5人，即有1人死于癌症。我国农村地区癌症死亡率上升 速度明显高于

6、城市，癌症高发区也多分布在农村和西部地区。癌症已 经成为我国农民因病致贫、因病返贫的重要原因。癌症在中国已成为 最大的公共卫生问题。由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究 者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还 不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究， 希望找到肿瘤在微 观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步 研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。一、TGF- B 1和p15与外阴癌变的关系佟欣的一个研究1采用realtime PCR及免疫组化方法研究TGF-B 1和p15基因在外阴鳞癌、外阴上皮内瘤样病变及

7、正常外阴皮肤中的 表达，并通过统计学处理，探讨它们与外阴癌变之间的关系。得到了 以下结论1. TGF-B 1的表达可能与外阴癌变的过程有关， 与外阴鳞状 细胞癌的临床分期和病理类型无关。2. p15的表达缺失可能与外阴鳞 状细胞癌的发生有关。3. TGF-D1和p15在外阴鳞状细胞癌组织中的 表达具有正相关性，提示在外阴癌发生过程中二者可能具有协同性抑 制作用。二、Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制苏宁的一个研究2用了细胞培养及处理，质粒扩增，RT-PCR佥 测CD24 mRNA水平、蛋白印迹法(Western blotting)、细胞免疫荧 光、免疫共沉淀、细胞侵袭实验、免疫

8、组织化学 (SABC法)等实验方 法，结果均经SPSS 13. 0软件统计分析后，得出了 SW48C细胞过表 达CD24后可激活Lyn、ERKI/2和p38;抑制Lyn的活性后，由CD24 所诱导ERK/2的活性亦受到抑制；CD24siRNA和PP2抑制剂对由 CD24所诱导Lyn、ERK/2的激活具有协同抑制作用；D24与Lyn及 Lyn与ERK/2之间的存在直接相互作用；调节 CD24的表达可引起 Lyn在细胞中的转位；CD24通过激活Lyn而调节肠癌细胞的侵袭能力。 本研究提示CD24和Lyn在结直肠癌的侵袭过程中起着十分重要的作 用，它们可能可以作为结直肠癌靶向治疗的潜在靶点。三、si

9、RNA对乳腺癌特异性基因BCSG表达影响及与S100A4 ETS1 VEGF CD105基因表达关系申培红的研究3采用免疫细胞化学SP法及RT-PCR法检测各组 细胞中BCSGl蛋白及mRNA勺表达，采用免疫组织化学SP法检测各组BCSGl S100A4 Etsl、VEGF及 CDI05蛋白的表达，这个研究证明了 对乳腺癌细胞系MCF的种植瘤，分别进行RNA干扰VEGF WTI KDR 等指标均可达到抑制乳腺癌种植瘤生长的作用。总之，从体外和体内 实验结果表明，应用RNAi技术科特异性抑制乳腺癌。BCGS-I基因的 表达，抑制肿瘤生长及肿瘤细胞浸润转移， 从而为分子靶向治疗乳腺 癌提供了新思路

10、。四、白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病 学研究钱年凤的一个研究4旨在通过宏观流行病学、血清流行病学和 分子流行病学相结合的手段，采用病例对照研究方法，对血浆白细胞 介素-1 B (Interleukin-13, IL-1 3)水平以及相关基因多态性的单独或联合与宫颈癌遗传易感性的关系进行研究，研究结果为1.在对IL-1B各基因型的研究中发现IL-1B T-31C、C-51 1T的多态改变单 独或联合与中国人群宫颈癌遗传易感性有关，这两个位点的多态改变可能会增加中国人群宫颈癌的发病风险。2.携带IL-1B T-31C、C-511T 变异等位基因同时伴有血浆高IL-1 3血症罹患宫

11、颈癌的风险显著增 加。3. IL-1RN各基因型及合并基因型在宫颈癌病例和对照组中的频 率分布没有显著性差异，没有发现IL-RN基因多态性在各分层特征中 与宫颈癌的易感性有显著的关联。4.宫颈癌患者的血浆IL 13水 平显著高于正常对照，且随着体内血浆IL-1 3水平的升高，其与宫 颈癌发病风险之间的关联呈现一个显著的剂量.效应关系。血浆IL .1p水平与皿一 1B. 31C等位基因在宫颈癌的发病风险上呈现一个显著的 相加交互作用。这个发现对于进一步阐明宫颈癌的发病机制扣发现与 我国人群宫颈癌遗传易感性相关的危险基因型，并将其作为分子标志 物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预

12、防等 方面具有重要的理论和实践意义。五、trop2与肿瘤Trop2是细胞表面的糖蛋白，已有多个研究表明它的高表达与肿 瘤的发生与恶化有直接关系，比如TROP基因高表达提示其参与了胃 癌的发病过程，并可能与胃癌转移发生相关5 ,Trop2高表达与OTSCC 的发展及恶性程度有关，可作为临床预后危险因素之一，也可作为靶 向治疗OTSC的潜在靶点。有一个研究7就探索了 Trop2高表达引 起肿瘤的机制是通过激活ERK MAP途径。MAPK丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activatedprotein kinases，MAPKs是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPK信号转导通

13、路存在于大多数细 胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作 用。这个研究表明mTrop2的表达显著增加了在低血清浓度、迁移的疫源地形成和锚固独立成长下的肿瘤细胞增殖。 这些体外特性的改变增 加了在皮下和原位胰腺癌小鼠模型中肿瘤的增长，也导致肝癌的转移。mTrop2的表达通过增加细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的水平以及 抑制P27来增加磷酸化ERK1/2的水平从而介导细胞周期进程。ERK勺激 活也在过度表达人类Trop2的人类胰腺导管上皮细胞和结直肠腺癌的 细胞里被观察到。这些发现证明了在癌症细胞中由 mTrop

14、2表达介导的 一些致病效应，还证明了 mTrop这个细胞表面糖蛋白作为目标分子的 重要性。这项研究还提供了第一个由Trop2激活的分子信号通路，这 个信号通路对癌症细胞生长和生存有重要意义。总 结从以上可见肿瘤的发生与多种分子的异常表达有关，如trop2、CD24 IL-1 (3、TGF-B 1和p15等的异常表达都有可能引发肿瘤。有 很多研究8-13发现了某种分子表达的异常与某种肿瘤的发生有关， 这些发现对肿瘤的临床诊断有意义。但是对为何那种分子的异常表达 会伴随肿瘤的发生的研究做的还不够，当然已经有一些学者做过相关 研究了 14, 15，但是还没得到验证，如前面提到的 Trop2高表达引

15、起肿瘤的机制是通过激活ERK MAP途径，这个研究的实验对象是小鼠，这个是从小鼠模型得到的结果推到人的， 这还有待进一步证明才 能完全可信。另外研究者对分子的异常表达会引起肿瘤的研究，大多都是局限在某分子对一种肿瘤的影响， 我们觉得这个是不够的，应该 找出各种肿瘤分子水平上发病机制的共通点，这样对人类应该会很有 用。好多的论文里都提到引发肿瘤的机制的关键一步是激活了ERK于是我们想应该可以从ERK入手探索肿瘤的发病机制。另外计算方法 的改进16 15也会有利于我们的探索，所以要用更好的计算法。参考文献1 佟欣,TGF- B 1和p15与外阴癌变的关系研究,2013,中国医科大学：辽宁.2 苏宁

16、，Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制，2011,南方医科 大学：广州.3 申培红,s i RNA 对乳腺癌特异性基因 BCSG表达影响及与S1 00A4、ETSI、 VEGF CD105基因表达关系的研究，2011,郑州大学：河南.4 钱年凤，白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病学研究，2008, 南京医科大学：南京. 欧文胜等,TROP2基因mRN在胃癌组织中的表达及其意义.医学临床研究, 2009. 9(26): 第 1690-1692 页. 卢军等,Trop2在舌鳞癌中的表达及其意义.交通医学,2011(05).7 Cubas, R., et al., Tro

17、p2 expressi on con tributes to tumor pathoge nesis by activat ing the ERK MAPK pathway. Molecular Ca ncer, 2010. 253(9).8 Haubold, F.L.B.S., et al., Tissue factor procoagulant activity of plasma microparticles in patie nts with can ce-associated dissem in ated in travascular coagulation. Ann Hematol

18、, 2008. 87: p. 451457.9 母小新,TGF- B信号通路参与肝癌发生发展的机制研究，2013,南京医科大 学.10 Qin, Z.L., et al., RNA-seq Reveals Novel Tran scriptome of Genes andTheir Isoforms in Huma n Pul monary Microvascular En dothelial Cells Treated with Thrombi n. PLOS one, 2012. 2(7).11 Fan,杨.丫.与蒋.J. Xiao-bo, CXCL14与肿瘤及胰岛素抵抗的相关研究进展.医

19、学综述，2013. 19(13).12 Haubold, F.L.B.S., et al., Tissue factor procoagula nt activity of plasma microparticles in patie nts with can ce-associated dissem in ated in travascular coagulation. Ann Hematol, 2008. 87: p. 451457.13 Mikelsaar, A.V., et al., Epitope of titin A-band-specific monoclonal antibod

20、yTit1 5 H1.1 is highly con served in several Fn3 doma ins of the tit in molecule.Cen triole sta ining in huma n, mouse and zebrafish cells. Cell Div, 2012. 7(1): p. 21.14 Fliedner, S.M.J., et al., Warburg Effect' s Manifestation in AggressivePheochromocytomas and Paraga ngliomas: In sights from

21、a Mouse Cell Model Applied to Huma n Tumor Tissue. PLOS ONE, 2012. 7(7).15 Izarzugaza, J.M., et al., Prioritization of pathogenic mutations in the protein kinase superfamily. BMC Genomics, 2012. 4(13).Refere nces:1 .佟欣，TGF- B 1和p15与外阴癌变的关系研究，2013,中国医科大学：辽宁.2 .苏宁,Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制，2011,南方医科大学

22、：广州.3 .申培红，s i RNA对乳腺癌特异性基因 BCSGl表达影响及与S1 00A4、ETSl、VEGF、CDl05基因表达关系的研究,2011,郑州大学：河南.4 .钱年凤，白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病学研究，2008,南京医科大学：南京.5 .欧文胜等，TROP2基因mRNA在胃癌组织中的表达及其意义.医学临床研究，2009. 9(26):第1690-1692页.6 .卢军等，Trop2在舌鳞癌中的表达及其意义.交通医学，2011(05).7 . Cubas, R., et al., Trop2 expression contributes to tumor p

23、athogenesis by activating the ERK MAPK pathway. Molecular Cancer, 2010. 253(9).8 . Haubold, F.L.B.S., et al., Tissue factor procoagulant activity of plasma microparticles in patients with cancer-associated disseminated intravascular coagulation. Ann Hematol, 2008. 87: p. 451-457.9 .母小新，TGF-B信号通路参与肝癌

24、发生发展的机制研究，2013,南京医科大学.10 . Qin, Z.L., et al., RNA-seq Reveals Novel Transcriptome of Genes andTheir Isoforms in Human Pulmonary MicrovascularEndothelial Cells Treated with Thrombin. PLOS one, 2012. 2(7).11 . Fan,杨.Y.与蒋.J. Xiao-bo, CXCL14与肿瘤及胰岛素抵抗的相关研究进展.医学综述,2013. 19( 13).12 . Haubold, F.L.B.S., et al., Tissue factor procoagulant activity of plasma microparticles in patients with cancer-associated disseminated intravascular coagulation. Ann Hematol, 2008. 87: p. 451-457.13 . Mikelsaar, A.V.,