脊肌萎缩症SMA的治疗

1、脊肌萎缩症脊肌萎缩症SMA的治疗的治疗发病率：发病率：目前,SMA在全球新生儿发病率约1/6000-1/10000全人群致病基因携带率约为1/40-1/60中国人群的携带率约为1/424，估计中国每年新发患者数850总患者人数25000左右SMASMA概述概述疾病概述疾病概述脊髓性肌萎缩症SMA (Spinal Muscular Atrophy)是一种罕见严重的致残致死性神经肌肉疾病,特点为运动神经元变性导致患者进行性的肌肉无力、萎缩;不影响认知及智力SMASMA致病机制致病机制SMA是一种常染色体隐性疾病，主要与位于5号染色体上的两个高度同源的基因SMN1和SMN2相关二者序列同源性99%，

2、仅存在5个碱基差异，其中在第7外显子上的c.840的碱基差异（SMN1为C、SMN2为T）导致90%的SMN2 mRNA外显子7被选择性剪接，仅有10%的SMN2表达全长有功能SMN蛋白，SMN1可表达稳定完整功能的SMN蛋白，所以SMN1决定疾病的发生，SMN2只是影响疾病的严重程度及发病时间；约95%的SMA患者存在着SMN1基因第7外显子的纯合缺失，且大部分是外显子7、8同时缺失，只有少部分仅缺失外显子7疾病分型疾病分型p 根据SMA 患者的运动能力，主要分为不可独坐者（I型）、可独坐者（II型）和可独走者（III型）。p SMA是一种全身疾病，除了引起肌无力，还会影响儿童的呼吸功能、消

3、化功能、骨骼健康和营养状态SMASMA分型分型SMASMA治疗治疗Wirth B.Spinal Muscular Atrophy：In the Challenge Lies a SolutionJ.Trends in Neurosciences，2021，44（4）.目前，目前，SMASMA治疗指南涉及多学科方法，主要是改善多个系统和组织类型的功能但没能针对导致疾病的治疗指南涉及多学科方法，主要是改善多个系统和组织类型的功能但没能针对导致疾病的蛋白质缺乏（根本原因）的改善蛋白质缺乏（根本原因）的改善SMASMA治疗治疗围绕如何让SMN蛋白水平升高而展开的SMA治疗药物的研究近几年来取得了很大的

4、进展目前经FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）上市批准的药物已有三种： Zolgensma Nusinersen（诺西那生钠） Nusinersen（司利扑兰）治疗机理：治疗机理：Zolgensma的原理是将人类SMN1基因的完整功能拷贝直接导入目标运动神经元细胞，以提高功能性SMN蛋白的水平Nusinersen和Risdiplam则是通过纠正SMN2基因的7号外显子的剪接缺陷来形成正常功能的SMN蛋白以达到治疗的效果NusinersenNusinersen（诺西那生钠）（诺西那生钠）Nusinersen （Spinraza）由美国渤健公司

5、推出，在2016 年12 月通过FDA审批，是FDA批准上市的第一个治疗SMA 的药物，2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市。虽曾因“70万元一针”在我国引发热议，但在近日得到了纳入医保的好消息，并于2022年1月1日起正式开始执行Nusinersen可用于治疗婴儿、儿童和成人等各阶段SMA患者它是一种反义寡核苷酸（ASOs，antisense oligonucleotides）药物，可以抑制hnRNPs（heterogeneousnuclear ribonucleoprotein，异质核核糖核蛋白颗粒）与SMN2基因7号外显子下游剪接沉默器的结合，使SMN2基因7号外显子表达从而

6、增加SMN蛋白表达。该药不能穿过血脑屏障，给药方式为鞘内注射。NusinersenNusinersen（诺西那生钠）（诺西那生钠） Gebauer F，Schwarzl T，J Valcrcel，et al. RNA-binding proteins in human genetic diseaseJ. Nature Reviews Genetics，2020（Aug）：1-14RisdiplamRisdiplam（司利扑兰）（司利扑兰）Risdiplam（Evrysdi）由罗氏、PTC治疗公司和SMA基金会联合开发，于2020年8月获得FDA批准2021年6月，司利扑兰获得中国国家药监局批准

7、上市，是第一种经批准的治疗SMA的口服药物。risdiplamrisdiplam化学结构化学结构RisdiplamRisdiplam（司利扑兰）（司利扑兰）p Risdiplam用于治疗2个月以上SMA患者。p 是一种高效的SMN2小分子剪接修饰剂，可以广泛分布到中枢神经系统和外周组织，纠正SMN2基因7号外显子的剪接缺陷从而增加SMN蛋白表达。p 临床试验表明，所有SMA类型均有显著改善（FIREFISH试验，NCT02913482；SUNFISH试验，NCT02908685；JEWELFISH试验，NCT04256265）ZolgensmaZolgensmap Zolgensma （Ona

8、semnogene adeparvovec-xioi）由AveXis，Inc.开发，2018年诺华公司收购AveXis，Inc.，2019年5月该药获FDA批准，给药方式为静脉一次注射。ZolgensmaZolgensmap Zolgensma （Onasemnogene adeparvovec-xioi）用于治疗2月以下SMA患者p 它基于AVV9基因疗法，可以将人类SMN1基因的完整功能拷贝导入中枢神经系统中的运动神经元细胞中。腺相关病毒（AAV，Adeno-associated virus）载体具有低致病性、对宿主免疫原性弱、长期稳定表达、广泛的细胞和组织特异性强等优点。p 而AAV9血清型更易过血脑屏障，可以经静脉注射后运输至中枢神经系统，感染约60%的运动神经元。p 除了SMA之外，腺相关病毒作为载体还作用在遗传性视网膜疾病、帕金森、溶酶体贮积症等疾病的治疗上Ratni H，Ebeling M，Baird J，et al. Discovery of Risdiplam，a selective survival of motor neuron-2 （SMN-2） gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atroph