原发性胆汁性肝硬化指南解读

1、LOGO1原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） 指南与进展2014.11.262概述概述v一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病v一种原因不明的主要由一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症胆管破坏性炎症v一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变v自身免疫有关自身免疫有关v小叶间破坏呈不可逆进行性进展小叶间破坏呈不可逆进行性进展v80%-90%为女性为女性v84%伴有肝外自身免疫性综合征伴有肝外自身免疫性综合征3发现史

2、发现史v 1826年，年，Rayer发表了第一篇有关发表了第一篇有关黄瘤黄瘤发生在中年妇女身上发生在中年妇女身上的文章。的文章。v 1851年，年，Addison和和Gall观察到了皮肤的观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏结节性黄瘤和肝脏病理病理的相关性。的相关性。v Virchon是第一位描述这些是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相的相关性。关性。v 在在1876年，年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因胆汁郁积是瘙痒的原因。4病

3、因学病因学PBC 发病原因不清楚，有以下因素：发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素、遗传因素2、环境因素、环境因素3、免疫学的因素、免疫学的因素4、细菌学的因素、细菌学的因素5、淋巴细胞改变、淋巴细胞改变6、白三烯作为致病因素、白三烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体、肝细胞膜抗体5遗传因素遗传因素v 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因v 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员v 遗传易感性，通过免疫调节基因致病遗传易感性，通过免疫调节基因致病v PBC及其它自身免疫性疾病女性患者及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加染色单

4、体增加v 导致特定的导致特定的X连锁基因单倍体不足连锁基因单倍体不足v PBC患者胆管细胞表达患者胆管细胞表达雌激素受体雌激素受体v 雌激素受体基因多态性与雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系病存在联系v 雌激素信号可维持胆管细胞正常形态雌激素信号可维持胆管细胞正常形态6环境因素环境因素v 环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应身连续性免疫反应v PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）v 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）v

5、硫辛酸硫辛酸及同类化合物（及同类化合物（6-溴己酸）溴己酸） 可以和抗线粒体抗体发生交叉反应可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生可以在实验动物中诱导产生AMAv 微生物微生物 细菌含有细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（丙酮酸脱氢酶复合物（PDC） 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应v PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒人类反转录病毒7免疫因素免疫因素v AMA靶抗原是靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员酮酸脱氢酶复合物成员PDCv PBC患者患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤细胞自身免疫应答可能会导致胆管损

6、伤v CD4、CD8自身反应性自身反应性T细胞靶抗原为细胞靶抗原为PDC-E2v 胆管损伤程度与与胆管损伤程度与与T细胞对自身细胞对自身PDC攻击程度一致攻击程度一致v CD4 T细胞亚群分泌细胞亚群分泌IL-178v抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMA）v线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达）表达v高度特异高度特异v见于见于90%-95%患者（患者（ vs 1%）9原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏小胆管的破坏10流行病学流行病学v女性女性65/100 000，男性，男性12/100 000v有家庭聚集性有家庭

7、聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高病人亲属的线粒体抗体检出率升高v环境因素环境因素 v90%的的PBC患者为女性患者为女性v年龄多为年龄多为4060岁，也有小至岁，也有小至20岁或大至岁或大至80岁岁11自然史自然史v一般人群一般人群AMA阳性率阳性率0.5%v从从AMA阳性到持续肝功能异常阳性到持续肝功能异常6年年（1-19年）年）vAMA阳性发展为阳性发展为PBC 不到不到10%v无症状患者无症状患者10年生存率年生存率 50%-70%v无症状患者平均生存期无症状患者平均生存期 16年年v有症状患者平均生存期有症状患者平均生存期 5-8年年v组织学分期进展组织学分期进展1期期 1.5年

8、年v54%的无症状的无症状PBC患者死于其它疾病患者死于其它疾病12v英国英国770例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭 15%v欧洲欧洲236例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭25%v256例例PBC患者（患者（28%肝硬化），随访肝硬化），随访5.6年，年， 食管静脉曲张食管静脉曲张 31%， 食管静脉曲张患者食管静脉曲张患者3年生存率年生存率59%， 第第1次出血后次出血后3年生存率年生存率46%。 13诊断诊断符合下列标准中的两项符合下列标准中的两项v胆汁淤积的生化学证据：胆汁淤积的生化学证据：ALPALP升高；升高； （ALPALP2ULN，或，或GT 5ULN）；）；vA

9、MAAMA阳性；阳性；v肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。坏的组织学证据。14生化检测生化检测vALP肝内胆管缺失、炎症严重度；肝内胆管缺失、炎症严重度；vALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；vIgG升高升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；v胆红素胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度v自发性消退的黄疸自发性消退的黄疸可除外可除外PBCvALT、AST升高升高4倍倍可能存在其它疾病可能存在其它疾病15Immunological abnorm

10、ality Autoantibody Positive ratevAMA/AMA-M2 96%vRF 70%vSMA 66%vThyroid specific antibody 41%vANA 23%vanti-DNA Ab 22%vIgM 80%16Histology组织学上分四期：组织学上分四期：v期期 ，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤），鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）v期，期，小胆管增生小胆管增生v期，期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）疤痕（间隔纤维化和桥接形成）v期，期，肝硬化肝硬化 唯一有诊断意义的病变是唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损间隔或小叶间胆管受损 这种分期

11、具有局限性，因为肝脏的这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。不同速度进展，各期可重叠。17v每期大约历经每期大约历经2年年v肝活检并非诊断肝活检并非诊断PBC所必需所必需vPBC活检取样误差很常见活检取样误差很常见v年龄超过年龄超过70岁或有其它严重并发症，岁或有其它严重并发症，PBC不改变不改变预期寿命，不需要肝活检预期寿命，不需要肝活检18组化：组化：PBC病人的病人的Mallory （马洛里马洛里）小体）小体 （ 820）19病理组化：病理组化：PBC病人的胆汁淤积病人的胆汁淤积 （ 1600）20临床表现临床

12、表现v疲乏疲乏v瘙痒瘙痒v干燥干燥综合征综合征( (Sjogren syndromeSjogren syndrome，SSSS) ) v门脉高压门脉高压v骨质疏松骨质疏松v高脂血症高脂血症v维生素缺乏维生素缺乏21胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现v 胆汁成分淤积表现胆汁成分淤积表现u碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高u谷氨酰转肽酶升高谷氨酰转肽酶升高u高胆红素血症高胆红素血症u高结合胆红素血症高结合胆红素血症u高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成u血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高uCA-199升高升高v 肝外表现肝外表现u瘙痒瘙痒u疲倦疲倦u脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收

13、不良所致脂肪泻u脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良u胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良u骨质疏松骨质疏松22PBC: Clinical manifestationv Fatigue（乏力）（乏力） 70v Pruritus （瘙痒）（瘙痒） 69v Jaundice（黄疸）（黄疸） 30v Pigmentation （色素沉着）（色素沉着） 55v Hepatomegaly（肝肿大）（肝肿大） 50v Splenomegaly（脾肿大）（脾肿大） 30v Xanthoma（黄瘤）（黄瘤） 20v Asymptomatic（无症状（无症状 ） 3023PBC5期期Schaffner和和Poppe

14、r划分划分PBC为为5个期个期1、前驱期、前驱期2、少症状期、少症状期3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期4、黄疸期、黄疸期5、后期、后期241、前驱期、前驱期v无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ）v轻度肝肿大轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大），不伴脾肿大v若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断做出早期诊断 25 2、少症状期、少症状期v频繁加重的频繁加重的瘙痒瘙痒 v轻度心理改变去看精神科轻度心理改变去看精神科v乏力，可能发生关节痛乏力，可能发生关节痛v肝肿大（肝肿大（50%），多

15、无脾大，食管静脉曲张出血），多无脾大，食管静脉曲张出血少见少见26 3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期v瘙痒瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢瘙痕遍布背部、四肢v乏力减轻乏力减轻v睑黄瘤和黄瘤不常观察到睑黄瘤和黄瘤不常观察到v可导致肢体感觉异常可导致肢体感觉异常 v可见肝掌，蜘蛛痣可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。，偶见手指杵状变。27分别出现什么分别出现什么现象现象 4、黄疸期、黄疸期v瘙痒、黄疸瘙痒、黄疸v血清胆红素通常超过血清胆红素通常超过5mg/dLv脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E 、K）v少数病人出现血铜少数病人出现血铜 尿铜排出尿铜排出 28 5、后期、后期v肝硬

16、化完整征象肝硬化完整征象 v黄疸可伴随黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝以及肝掌增多掌增多 v腹水，食管胃底静脉曲张出血腹水，食管胃底静脉曲张出血 v脓毒症或肝昏迷最终引致死亡脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 v肝细胞癌发生肝细胞癌发生 （33%的男性和的男性和5%的女性病人）的女性病人）29 30PBC: Differential diagnosis PBCv female +v pruritus+v ALT/ASLv AKP/rGTv AMA-M2v ERCPv Sjogren AIHyoung /middle age femlepruritus+ALT/A

17、STAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC31特殊情况特殊情况AMA阴性阴性PBCv与与AMA阳性阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。本一致。v抗核抗体（抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMA）阳性。）阳性。v诊断需肝脏活检证实。诊断需肝脏活检证实。vMRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。胆道梗阻。v瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）、硬皮病）多

18、见；多见；IgM水平低水平低v对对UDCA生化反应无区别生化反应无区别32PBC-AIH重叠综合征重叠综合征vAMA阳性阳性PBC+AIHv先有先有PBC，后出现，后出现AIH，多见，多见v先有先有AIH后有后有PBC，少见，少见v确诊为确诊为PBC者，应考虑是否存在者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠重叠33诊断：诊断：v1.国际自身免疫性肝炎组（国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或）评分或v2.ALT5ULN； IgG2ULN和或和或ASMA阳性；阳性； 肝活检：中重度汇管区周围炎。（肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3 ）34vPBC/AIH重叠较重叠较PBC预后差预后差v289例

19、例PBC长期随访，长期随访，4.3%出现出现AIHv1400例例PBC随访，随访，5例出现例出现AIHv对对UDCA治疗反应与单独治疗反应与单独PBC无区别。无区别。35AMA阳性的阳性的AIHv 166例例AIH，5例例AMA阳性，组织学无胆管变化，阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为长期随访，未发展为PBC。36治疗治疗v症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）v预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症）高胆固醇血症）v疾病改善治疗疾病改善治疗37治疗目标治疗目标v症状改善症状改善( relievin

20、g symptoms)v生化指标改善生化指标改善(improving biochemical tests)v组织学改善组织学改善( halting histological progression)v生存改善生存改善( improving survival)v肝移植的需求减少肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT)38vUDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批准用于批准用于PBC 治疗的唯一药物。治疗的唯一药物。39v1981年，年，Leuschner首次发现首次发现UDCA能改能改善肝脏指标，但其确善肝脏指

21、标，但其确切机制尚不清楚。切机制尚不清楚。40v亲水性胆汁酸亲水性胆汁酸v降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害害v减少胆汁酸在回场末端吸收减少胆汁酸在回场末端吸收v上调小管转运蛋白上调小管转运蛋白Mrp241vPromote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2vAnti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsvImmune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hep

22、atocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMC corticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53.Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.42Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53.43v组织学分

23、期早反应好组织学分期早反应好v13-15mg/kg优于优于5-7mg/kg、23-25mg/kgvUDCA不确定时间的持续应用不确定时间的持续应用v肝肾病时不需调整剂量肝肾病时不需调整剂量v消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰UDCA吸收吸收44v6-9个月个月 90% 肝功能改善肝功能改善 2年后年后 20%恢复恢复 5年后年后 35%恢复恢复v改善改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学、静脉曲张风险、组织学v不改善不改善 疲乏疲乏/乏力乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征、瘙痒、骨病、自身免疫特征v其它药物其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于合用不能进一步改善肝脏疾病

24、，不优于单独单独UDCA治疗。治疗。45 16个个RCT荟萃分析荟萃分析vUDCA治疗治疗2年年生存率无改变生存率无改变v治疗治疗4年年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间或更长时间可延缓进展到肝移植的时间v未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程46UDCA improves survial of PBC patientsPoupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.47PBC- 10 years UDCAPoupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.48UDC

25、A应答欠佳患者的治疗应答欠佳患者的治疗v UDCA治疗无应答：治疗无应答： 在在UDCA治疗的情况下治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。仍进展为肝硬化和门静脉高压。原因：原因：v UDCA剂量不足剂量不足v 不服从治疗不服从治疗v 合并合并AIH的重叠综合征的重叠综合征v 同时存在动脉同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病门静脉篓等其他肝病v 甲状腺疾病甲状腺疾病v 口炎性腹泻。口炎性腹泻。49应答欠佳者应答欠佳者应答较好者应答较好者提示意义提示意义 主要主诉主要主诉皮肤、巩膜黄染皮肤、巩膜黄染体检肝功能异体检肝功能异常常疾病进展期疾病进展期 TBIL、AKP、 GGT 组织学组织学-期期

26、多多少少 转氨酶转氨酶明显升高明显升高重叠重叠AIH 高球蛋白血症高球蛋白血症 IgG升高升高UDCAUDCA应答欠佳患者的特点应答欠佳患者的特点50v对对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（生化学应答欠佳的无肝硬化（13期）患期）患者，可考虑者，可考虑UDCA联合布地奈德联合布地奈德6-9mg/d治疗。治疗。v联合苯扎贝特联合苯扎贝特v联合非诺贝特联合非诺贝特v联合舒林酸联合舒林酸v联合秋水仙碱联合秋水仙碱v联合甲氨蝶呤联合甲氨蝶呤51PBC-AIH重叠综合征重叠综合征vUDCA+糖皮质激素糖皮质激素v单独单独UDCA治疗治疗3个月，若未出现理想的生化学应个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖

27、皮质激素。答，加用糖皮质激素。v强的松，初始剂量强的松，初始剂量0.5mg/（kgd），ALT水平出水平出现下降开始逐渐减量，总疗程现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。个月以上。52对症治疗对症治疗v有有瘙痒瘙痒的的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂；患者初始应采用胆酸多价螯合剂；v胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物： a.利福平利福平150-300mg，bid； b.阿片拮抗剂，纳曲酮阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd； c.舍曲林，舍曲林，75-100mg，qd。v抗组胺药物不能用于治疗抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无效，诱发的瘙痒，无效，且可

28、加重乏力。且可加重乏力。 53胆汁淤积瘙痒常用药物胆汁淤积瘙痒常用药物Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234药物治疗原理剂量不良反应消胆胺消胆胺（考来烯胺）（考来烯胺）增加粪便排泄瘙痒增加粪便排泄瘙痒原原餐后服用餐后服用4g，口服，每天不超过，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良腹胀、便秘、吸收不良UDCA保护肝细胞和胆管，保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服日，口服大便次数多大便次数多S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转增加肝细胞胆汁转运运1.0-2.0g/日，静脉注射日，静脉注射安全性好安全性好利福

29、平利福平未明未明如血清胆红素如血清胆红素3mg/dl，口服，口服150mg，bid；如；如血清胆红素血清胆红素3mg/dl，口服，口服150mg，tid。肝毒性、溶血肝毒性、溶血阿片拮抗剂阿片拮抗剂降低阿片类物质降低阿片类物质纳洛酮纳洛酮 0.4mg静脉内滴注，静脉内滴注，0.2g/kg/min；纳曲酮纳曲酮50mg/日，口服，日，口服，12.5mg起起阿片戒断样反应；阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应罕见肝毒性反应舍曲林（舍曲林（5-羟色胺再羟色胺再摄取抑制剂）摄取抑制剂）未明未明75-100mg/日，口服日，口服失眠失眠54眼睛干燥眼睛干燥v人工泪液人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素羟丙

30、基甲基纤维素、羧甲基纤维素） ；v人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（M受受体激动剂）；体激动剂）；v环孢霉素环孢霉素A眼膏。眼膏。55口干燥和咽下困难口干燥和咽下困难v漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；v唾液替代物（唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸质酸）；）；v毛果芸香碱或西维美林。毛果芸香碱或西维美林。56骨质减少和骨质疏松症骨质减少和骨质疏松症v基线及每基线及每2-3年骨密度检测；年骨密度检测；v进展期每年检测维生素进展期每年检测维生素D；v每日供应钙每日供应钙1000-1500mg，维生素，维生素D 1000IU； （无肾结石病史者）（无肾结石病史者）v无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷