GCP检查中专业检查的流程与技巧讲义

1、GCP检查中检查中专业检查的流程与专业检查的流程与技巧技巧王全楚1王王 全全 楚楚 博士博士科主任、主任医师科主任、主任医师国家药监局国家药监局GCPGCP检查员检查员济南军区感染病专业主任委员济南军区感染病专业主任委员河南省感染病学会副主任委员河南省感染病学会副主任委员河南省热带医学和寄生虫病副主委河南省热带医学和寄生虫病副主委河南医院管理协会传染病分会副主委河南医院管理协会传染病分会副主委济南军区感染病诊疗中心主任济南军区感染病诊疗中心主任新乡医学院教授、硕士生导师新乡医学院教授、硕士生导师获军队和省科技进步奖获军队和省科技进步奖6 6项。项。主编专著主编专著8 8部。发表论文部。发表论文

2、240240篇。篇。讲者介绍讲者介绍2药品现场检查的十三要、戒v1 要谋定而后动，戒仓促出征要谋定而后动，戒仓促出征v2 要亲力亲办，要亲力亲办， 戒拿来主义戒拿来主义v3 要多看多问，要多看多问， 戒随意指导戒随意指导v4 要抢占先机，要抢占先机， 戒错失良机戒错失良机v5 要捕捉异常，要捕捉异常， 戒熟视无睹戒熟视无睹v6 要打破常规，要打破常规， 戒循规蹈矩戒循规蹈矩v7 要敏查勤记，要敏查勤记， 戒雍容懒散戒雍容懒散v8 要抽丝驳茧，要抽丝驳茧， 戒浅尝辄止戒浅尝辄止v9 要及时梳理，要及时梳理， 戒留有缺憾戒留有缺憾-国家FDA药品认证管理中心刘渊副主任3药品现场检查的十三要、戒v1

3、0 要善于交流，戒强词夺理要善于交流，戒强词夺理v11 要精准报告，戒八股文章要精准报告，戒八股文章v12 要科学检查，戒机械教条要科学检查，戒机械教条v13 要智慧负责，戒圆滑躲避要智慧负责，戒圆滑躲避4主要内容主要内容一、新申请专业现场检查的基本流程一、新申请专业现场检查的基本流程二、复核专业现场检查中的常见问题二、复核专业现场检查中的常见问题三、检查员需要重点把握的几个问题三、检查员需要重点把握的几个问题5启动会组织管理（检查与考核）辅助科室检查各专业检查各专业医疗设施设备制度和SOP评定并撰写现场检查报告结束会议抽查考核听汇报67新申请认证专业情况一览表专专 业业 地位地位 特色特色

4、人员人员 PI 床位床位 门诊量门诊量 年收治年收治 GCP培训培训 专业专业SOP呼吸呼吸消化消化血液血液普外普外骨科骨科麻醉麻醉妇科妇科儿科儿科急诊急诊82 2、 提问题提问题：GCP知识现场考核GCP及有关药物临床试验的其他及有关药物临床试验的其他法规和规范性文件法规和规范性文件药物临床试验技术知识药物临床试验技术知识本机构，或本专业制定的管理制度、本机构，或本专业制定的管理制度、技术设计规范和标准操作规程技术设计规范和标准操作规程仪器设备的操作使用仪器设备的操作使用9专业科室临床试验研究团队的组成科主任科主任主要研究者主要研究者研究者研究者CRC科室秘书科室秘书（兼二级质量管理员）（兼

5、二级质量管理员）一级质量一级质量管理员管理员受试者受试者1011（2） 科室秘书的资质要求v经过经过GCP培训培训v具备一定药物临床试验工作经验具备一定药物临床试验工作经验v熟悉药物临床试验法规和流程熟悉药物临床试验法规和流程v了解本专业不同药物试验的特殊要求了解本专业不同药物试验的特殊要求v能指导一级质量管理人员工作能指导一级质量管理人员工作v具有较强的计算机文字处理能力，及一定的档具有较强的计算机文字处理能力，及一定的档案管理知识案管理知识12科室秘书的职责-平时v提起并参加科室药物试验管理制度和提起并参加科室药物试验管理制度和SOP文件的制定、增文件的制定、增补、修订。补、修订。v定期组

6、织科室研究人员进行定期组织科室研究人员进行GCP、SOP等相关知识学习。等相关知识学习。v管理试验相关文件。管理试验相关文件。v协调科室相关人员接受视察、稽查、监察。协调科室相关人员接受视察、稽查、监察。v协助管理、分配试验用仪器设备。协助管理、分配试验用仪器设备。13科室秘书的职责-具体试验v参与试验方案、参与试验方案、SOP制定修改。制定修改。v进行试验成本的预算，协助科主任与申进行试验成本的预算，协助科主任与申办者洽谈试验协议。办者洽谈试验协议。v协助申办者组织科室启动会。协助申办者组织科室启动会。v对科室临床试验的质量进行督察。对科室临床试验的质量进行督察。14151617（3） 研究

7、护士（CRC）vCRC, clinical research coordinator，临床研究协调员，临床研究协调员，又称研究护士又称研究护士study nursev 在西方国家，在西方国家，CRC作为一项专门的职业有作为一项专门的职业有30多年的历史。多年的历史。v欧美欧美CRC的专业背景以护士出身居多，约占的专业背景以护士出身居多，约占60，其次，其次是药剂师是药剂师15 20；其他还有检验技师、以及有医学、；其他还有检验技师、以及有医学、生物学专业背景的生物学专业背景的CRC，甚至还有秘书等其他专业出身的，甚至还有秘书等其他专业出身的CRC。v除不能直接对受试者进行诊断与治疗以外，除不能

8、直接对受试者进行诊断与治疗以外，CRC的工作范的工作范围涉及到临床试验的其他各个方面。围涉及到临床试验的其他各个方面。18CRC资质要求v有一定的医药与试验研究的基础知识。有一定的医药与试验研究的基础知识。v在独立承担在独立承担CRC工作前，应培训工作前，应培训GCP、医学伦理学、药学、专科知识。医学伦理学、药学、专科知识。v责任心强。责任心强。v工作时间、工作场所相对固定。工作时间、工作场所相对固定。v有一定的计算机操作知识。有一定的计算机操作知识。19CRC工作职责v向受试者解释试验目的、试验内容，获取知情同意，帮向受试者解释试验目的、试验内容，获取知情同意，帮助研究者进行入组。助研究者进

9、行入组。v通过经常的电话随访等手段，及时发现不良事件并追踪通过经常的电话随访等手段，及时发现不良事件并追踪预后。预后。v按照方案规定的随访时间窗协调受试者与研究者的日程，按照方案规定的随访时间窗协调受试者与研究者的日程，安排随访时间。安排随访时间。v实施某些物理检查：如测体温、量血压、心电图检查等。实施某些物理检查：如测体温、量血压、心电图检查等。v进行临床标本的采集，把要送往中心实验室的标本进行进行临床标本的采集，把要送往中心实验室的标本进行离心等预处理，并确保标本运送前按规定保存。离心等预处理，并确保标本运送前按规定保存。v试验药与试验中所用药物的管理：试验药与试验中所用药物的管理： 服药

10、指导、剩余药服药指导、剩余药物的确认、回收，服药依从性的计算等。物的确认、回收，服药依从性的计算等。 合并用药的合并用药的记录、管理。记录、管理。20CRC工作职责v临床检查结果管理：发现异常结果，及临床检查结果管理：发现异常结果，及时报告研究者。时报告研究者。vCRF填写填写(与临床判断无关的，从原始资与临床判断无关的，从原始资料的转录料的转录)，电子数据上传。，电子数据上传。v归档试验文件。归档试验文件。2122制度、制度、SOPSOP、证书、论文、研究资料证书、论文、研究资料等等 重症监护病房、心电监护仪、呼吸机、抢救车等重症监护病房、心电监护仪、呼吸机、抢救车等 检查急救药品，确保无过

11、期或批号不清的药，有急救药检查急救药品，确保无过期或批号不清的药，有急救药 品目录交班本（详细登记药品的效期、批号）品目录交班本（详细登记药品的效期、批号） 专人管理、专柜带锁、专门记录（若有冰箱也应带锁）专人管理、专柜带锁、专门记录（若有冰箱也应带锁） 有温、湿度计、药物发放登记本有温、湿度计、药物发放登记本23 （生化室、常规室、细菌室生化室、常规室、细菌室）提供近三年卫）提供近三年卫生部室间质量检测报告及室内质检报告。生部室间质量检测报告及室内质检报告。 提供各项检查的提供各项检查的SOPSOP。应应保证各专业药物临床研究的实验室保证各专业药物临床研究的实验室检查结果的可溯源性。检查结果

12、的可溯源性。 应保证药物临床研究病历可溯源。应保证药物临床研究病历可溯源。2425文挡资料 管理制度管理制度 药物临床试验各项管理制度药物临床试验各项管理制度 药物临床试验质量保证体系药物临床试验质量保证体系 标准操作规程标准操作规程 本专业药物临床试验方案设计本专业药物临床试验方案设计规范 本专业药物临床试验急救预案本专业药物临床试验急救预案 本专业仪器管理和使用的本专业仪器管理和使用的SOP 其他有关其他有关SOP26研究人员的培训证明、资质证明（学历、研究人员的培训证明、资质证明（学历、行医资格、技术职称等）行医资格、技术职称等）专业负责人的履历、在核心期刊上发表专业负责人的履历、在核心

13、期刊上发表的药物研究的论文、参加过药物临床试的药物研究的论文、参加过药物临床试验的证明验的证明专业内部开展的培训证明专业内部开展的培训证明为开展药物临床试验而拟定的试验药物为开展药物临床试验而拟定的试验药物接收、发放、回收、及剩余药物退回的接收、发放、回收、及剩余药物退回的记录本（表）记录本（表）27复核专业的文档资料制订有上述新申请专业的管理制度、标制订有上述新申请专业的管理制度、标准操作规程和研究人员的各项证明准操作规程和研究人员的各项证明药物临床试验工作情况：药物临床试验工作情况： 试验方案、知情同意书、质量保证的试验方案、知情同意书、质量保证的实施、试验记录、数据统计与统计分析、实施、

14、试验记录、数据统计与统计分析、试验用药品的管理、不良事件、多中心试验用药品的管理、不良事件、多中心试验试验28正在进行或已完成的临床研究项目资料正在进行或已完成的临床研究项目资料 原批准、新申报专业均必须保证数据可溯源新申报专业尽量提供已参研的项目资料病历记录的及时性和完整性病历记录的及时性和完整性29二、复核专业现场检查的常见问题二、复核专业现场检查的常见问题301.临床试验实施前临床试验实施前 v试验机构和专业的资质和研究条件试验机构和专业的资质和研究条件生物等效性试验的床位配备不足（生物等效性试验的床位配备不足（1824例）例）临床检测项目外包机构不具备必要条件临床检测项目外包机构不具备

15、必要条件*v研究者的资质研究者的资质不具备资质的人员承担研究者职责不具备资质的人员承担研究者职责PI 缺乏足够时间和精力，形式签名缺乏足够时间和精力，形式签名v伦理委员会批件伦理委员会批件过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查方案的修订未及时报送伦理审查或备案方案的修订未及时报送伦理审查或备案vSFDA备案及抄送试验机构当地药监部门备案及抄送试验机构当地药监部门*31v试验方案和可操作性试验方案和可操作性方案定稿后未见印发的正式版本方案定稿后未见印发的正式版本方案正式版本无研究者和申办者等各方签字方案正式版本无研究者和申办者等各方签字方案设计缺乏可

16、操作性导致违背方案方案设计缺乏可操作性导致违背方案v试验用药的生产条件和检验报告书试验用药的生产条件和检验报告书GMP证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号v相关相关SOP、对研究者的培训、对研究者的培训缺乏实施方案必要的缺乏实施方案必要的SOP；培训人员、内容及记；培训人员、内容及记录录v可被研究者接受的合格的监查员可被研究者接受的合格的监查员对监查员缺乏资质的确认和档案记录对监查员缺乏资质的确认和档案记录322.试验中：试验中：关于伦理和受试者保护关于伦理和受试者保护在获得伦理委员会批件前就入组病人在获得伦理委员会批件前就入组病人筛选早于知情同意书的签

17、署筛选早于知情同意书的签署知情同意书签名伪造知情同意书签名伪造知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏涂改）缺漏涂改）未告知研究者的联系方式和可能的不良反应未告知研究者的联系方式和可能的不良反应未提供知情同意书副本给受试者未提供知情同意书副本给受试者知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意33v关于伦理和受试者保护关于伦理和受试者保护知情同意书内容不当、不全或难以理解知情同意书内容不当、不全或难以理解知情同意的场所不合适知情同意的场所不合适知情同意的过程不当（未向受试者详细解释必知情同意的过程不当（未向受试

18、者详细解释必要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等）偿等等） SAE和和AE的处置不当、报告不及时的处置不当、报告不及时试验结束后未继续跟踪及处置必要的试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和和AE343.研究人员研究人员研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致致研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室参加研究人员对试验方案和参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟的相关内容

19、不熟悉悉缺少与该试验方案和缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录等相关的培训记录研究者简历未及时更新研究者简历未及时更新353.试验方案的符合性试验方案的符合性未能按规定保持盲态未能按规定保持盲态违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等）违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等）受试者不符合入排标准，仍予入组受试者不符合入排标准，仍予入组方案规定的检查项目和时间点缺漏方案规定的检查项目和时间点缺漏未遵循规定的访视时间窗未遵循规定的访视时间窗疗效、疗效、AE等判断失当等判断失当发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药未记录合并用药

20、、未禁用规定药物未记录合并用药、未禁用规定药物对违反方案的受试者未按规定退出或剔除对违反方案的受试者未按规定退出或剔除出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明364 试验原始数据与CRF不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组）不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组）原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期全、无用药处方及起止日期原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。受试者日记卡不全或丢失。受试者日记卡不全或丢失。原始病历、原始病历

21、、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合和日记卡的时间、发药记录等不吻合缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）37检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等）图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等）指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程过程是否异常值及有无临床意义判断明显错误是否异常值及有无临床意义判断明显错误AE及合并用药在及合

22、并用药在CRF中漏报中漏报CRF数据录入与原始报告不一致数据录入与原始报告不一致电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？）更？）计算机系统的用户名和密码共享计算机系统的用户名和密码共享电子电子CRF未保留最终确认的纸质打印版未保留最终确认的纸质打印版试验资料和电子数据未按规定归档保存试验资料和电子数据未按规定归档保存385 试验药品管理的常见问题试验药品管理的常见问题药品的包装难以维持盲态且无相应措施药品的包装难以维持盲态且无相应措施药物药物接收记录信息不全、接收记录信息不全、批号不吻合批号不吻合药品分发、回收药品分发、回收、销毁、销毁记录记录不

23、准确、不准确、不完整不完整、不及时不及时研究中心遗失药品研究中心遗失药品、药品分发错误药品分发错误受试者未向研究中心归还未用受试者未向研究中心归还未用完完的药品或用的药品或用过过的外包装的外包装研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数进行计数及及核对核对，数量不平衡，数量不平衡药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制过期药物仍用于临床试验过期药物仍用于临床试验396 分析实验室检测的常见问题分析实验室检测的常见问题生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆样本的采集

24、、前处理、转运和接收、储存缺乏必要样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的的SOP、记录不完整（内部、外包）、记录不完整（内部、外包）样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源仪器使用记录与项目实施过程不吻合仪器使用记录与项目实施过程不吻合对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用制度、超过有效期使用检测方法的建立和方法验证的记录不完整检测方法的建立和方法验证的记录不完整重复测定及数据处理原则的重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理缺乏或合理407 质量控制和质量保证体系薄弱v机构缺

25、乏足够的资源开展质量监督检查机构缺乏足够的资源开展质量监督检查办公条件办公条件人员（保证时间和精力，专职化）人员（保证时间和精力，专职化）v专业内部的质量控制专业内部的质量控制计算机系统和数据管理缺乏制度计算机系统和数据管理缺乏制度专业质控缺乏落实专业质控缺乏落实v相关记录相关记录自查、监查报告和反馈的书面记录不全自查、监查报告和反馈的书面记录不全无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录未对研究中偏离方案的情况进行总结未对研究中偏离方案的情况进行总结v管理制度和管理制度和SOP缺乏及时更新和改进缺乏及时更新和改进418、需要关注的其他常见问题、需要关注的其他常见

26、问题v试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整v研究病历、患者日记、研究病历、患者日记、CRF的设计不当的设计不当以以CRF代替研究病历，致使原始记录不完整代替研究病历，致使原始记录不完整CRF未设计填报必要的数据未设计填报必要的数据患者日记的可操作性差，数据失真，与研究者记录不患者日记的可操作性差，数据失真，与研究者记录不吻合吻合v缺乏必要的原病史的门诊病历复印件缺乏必要的原病史的门诊病历复印件429. 药品注册研制现场核查的要求：药品注册研制现场核查的要求：v 针对试验项目（项目核查）针对试验项目（项目核查）试验条件（根据试验方案要求）试验条件（根据

27、试验方案要求）试验记录（原始记录、试验记录（原始记录、CRFCRF与总结报告）与总结报告）数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录）数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录）逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员）逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员）全貌和细节并重全貌和细节并重 真实、准确、完整真实、准确、完整4310 国际多中心试验中出现的一些新问题v电子化和网络的广泛应用电子化和网络的广泛应用电子电子CRF资料网络传输资料网络传输电子日记电子日记v设立中心实验室进行标本检测的试验日益增多设立中心实验室进行标本检测的试验日益增多标本留取标本留取标本处理保存标本处理保存标本的规范运送标本的规范

28、运送v一些国际多中心试验临床试验过程复杂一些国际多中心试验临床试验过程复杂要求高要求高观察内容多观察内容多时间跨度大时间跨度大44三、检查员需要重点把握的几个问题1.1.专业检查的四个重点：职责、质控、专业检查的四个重点：职责、质控、SAESAE、SOPSOP2.2.评判标准的把握与文件撰写评判标准的把握与文件撰写3.3.检查员的团队意识与分工协作检查员的团队意识与分工协作45v职责不明、分身乏术职责不明、分身乏术v研究人员工作分工研究人员工作分工 细化细化PI、研究者、研究者、QA、药物、药物管理员管理员科室秘书、科室秘书、CRC+1.1.专业检查重点之一：各级人员职责专业检查重点之一：各级

29、人员职责46v不明晰、不具体不明晰、不具体v不够细化、缺乏可操作性不够细化、缺乏可操作性+1.1.专业检查重点之二：质量控制体系专业检查重点之二：质量控制体系47v知情不报知情不报v大事化小大事化小v概念模糊概念模糊v随访不够随访不够+1.1.专业检查重点之三：专业检查重点之三：SAESAE上报和处理上报和处理48v复制转抄、没有特色复制转抄、没有特色v项目不全、不成体系项目不全、不成体系v内容不熟、无可操作性内容不熟、无可操作性+1.1.专业检查重点之四：专业检查重点之四：SOPSOP492.评判标准的把握与文件撰写讨论汇总讨论汇总填写评分表填写评分表书写检查意见书写检查意见书写现场检查报告

30、书写现场检查报告50 讨论汇总时，评判标准的把握求真务实求真务实，以，以GCP及及SFDA发布的正式文件发布的正式文件为依据，进行判断为依据，进行判断重在检查，不下结论重在检查，不下结论多问少讲多问少讲，不要轻易对被检查单位妄加指责，不要轻易对被检查单位妄加指责，或不负责任的建议或不负责任的建议重视证据重视证据，对检查结果，得出的结论应以事，对检查结果，得出的结论应以事实为依据实为依据51书写检查意见检查过程中发现的问题检查过程中发现的问题对被检查单位的评价对被检查单位的评价52撰写现场检查报告集体讨论，意见集中后撰写现场检查报告集体讨论，意见集中后撰写现场检查报告由检查组组长执笔并在结束会上宣读现场检查由检查组组长执笔并在结束会上宣读现场检查报告报告内容要全面，问题要具体，以事实为依据内容要全面，问题要具体，以事实为依据重点突出，分清主次，叙述重