《半合成抗生素》ppt课件

1、半合成抗生素消费工艺.概述概述 半合成抗生素是在生物合成抗生素的根底半合成抗生素是在生物合成抗生素的根底上开展起来的，针对生物合成抗生素的化上开展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，经学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，经过构造改造可以添加稳定性、降低毒副作过构造改造可以添加稳定性、降低毒副作用、扩展抗菌谱、减少耐药性、改善生物用、扩展抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。利用度，提高药物治疗的效果。.一一.头孢菌素的研讨头孢菌素的研讨.1.简介 头孢菌素分子中含有头孢烯的半合成抗生素。它属于内酰胺类抗生素,是-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7

2、-ACA)的衍生物,因此它们具有类似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁衍期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、对内酰胺酶稳定、过敏反响较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛运用的重要抗生素。 .2.开展历史 1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素。 1956年Abraham等人从头孢菌素的培育液中分别出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的构造。美国礼来公司的研讨人员于1962年胜利地采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸后，人们对半合成进展了广泛的研讨。.NSHHOHNSOC O2H

3、NNNNSNNC H3NSHHOHNOOC O2HSN第一代头孢菌素.NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCN.NSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2.第二代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CONNSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2C

4、H2COOH 头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef).第三代头孢菌素NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+.第四代头孢菌素NHHONHOSCOONNNNSNH2NOCH3NNHHONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OHNHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3.3.头孢菌素类的消费工艺道路 半合成头孢菌素类与半合成青霉素的消费工艺道路类似，主要有微生物酰化

5、法、化学酰化法和以工业消费的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。.化学酰化道路 头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之亦可。17位的酰化23位的取代.酶法消费头孢菌素 最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是由头孢菌素属真菌所产生的天然头孢菌素之一。1961年证明了头孢菌素是由D-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸缩合而成。头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，可利用微生物发酵技术。.二.头孢菌素C的发酵工艺1.化学构造和理化性质2.工艺流程种子制备废品 发酵培育滤液预处置压滤枯燥浓缩结晶离子交换或

6、溶剂萃取滤渣.3.发酵工艺与控制1消费用菌种 顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌种。2发酵培育a.培育基：除C源和N源外，还需求S源。b.发酵条件控制：28、通气搅拌发酵56d。菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。.3分别工艺与控制a.预处置b.过滤c.离子交换d.溶剂萃取e.浓缩结晶.三.7-氨基头孢烷酸的消费工艺.工艺流程头孢菌素C 头孢菌素C三甲硅脂硅脂亚胺醚化物 硅脂氯化物 7-ACA 酯化醚化氯化水解三甲基氯硅烷 二甲苯胺二氯甲烷五氯化磷正丁醇水、甲醇二甲苯胺.四.头孢氨苄的消费工艺SNCHCOHNOCH3COOHNH2H2O.又称先锋 头孢力

7、新6R，7R-3-甲基-7-R-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物. 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差该品经过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而到达杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别参与增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌才干比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。 药理性质.头孢氨苄理化性质白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在固态及枯燥形状下比较稳定，遇热、强 酸、强碱和紫外线均易

8、分解； pH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上那么迅速被破坏。.头孢氨苄的合成道路和选择u微生物酶酰化法u苯甘氨酸无水酰化法u 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺 .1.1.微生物酶酰化法微生物酶酰化法 微生物酶酰化道路的消费工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纤维素载体上，将此固相装柱，通入01七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一ADCA)和05D苯甘氨酸甲酯，5h后，85的7-ADCA转化为头孢氨苄。.苯甘氨酸无水酰化道路的消费工艺根本原理是以苯甘氨酸为原料，进展二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反响得到二硅烷基化的产物；将上述两步反响

9、产物的进一步反响得到头孢氨苄。合成工艺道路如下：2.苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酸无水酰化法.3.苯甘氨酰氯与苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺缩合工艺 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合道路的消费工艺以青霉素G为原料，经过扩环重排，裂解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细引见这条工艺道路 此法主要包括下面四个反响步骤：1)酯化氧化 ; 2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐 ; 3)酰化; 4)水解 下面将分别引见以下四个步骤的有关反响。.1酯化氧化酯化氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾参与反响罐搅拌，控温10滴加三氯氧磷，反响1h，酯化液转入氧化罐，坚持0滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20下反响2 h，加水，静置、过滤枯燥得到S-氧化物 .2重排、扩环、氯化醚化、水解、重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐成盐乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、枯燥得重排物熔点l25-127，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10加人砒啶和五氯化磷，于-5反响2h，再降温到-15勺，渐渐加人甲醇醚化，-