USP 39 (1660) 玻璃内表面耐受性评估

1、<1660> 玻璃容器内表面耐受性评估目的通用信息章节中提供了关于可能影响玻璃容器内表面耐受力的因素的信息。提供了推荐的方法来评估一种药物引起玻璃颗粒的形成和内表面剥离的可能性。提供了筛选方法来检测玻璃颗粒和剥离，可以用来对每批所生产的玻璃耐受性或不同玻璃生产商之间玻璃耐受性进行对比。范围本章中讨论的是通过模具制作的瓶子和西林瓶，以及用管制玻璃制作的安瓿、笔式注射器玻璃套筒（或称卡氏瓶）、西林瓶和预灌封注射器玻璃针管。用于药用包装的玻璃根据<660>容器-玻璃中所定义的，玻璃的耐水解性，被分为I型硼硅玻璃，II型经处理过的钠钙硅玻璃，或者III型钠钙硅玻璃。I型玻璃容器

2、适合用于大多数注射用药物和非注射用药物。II型玻璃容器适合用于大多数酸性和中性的注射用药物和非注射用药物的水溶液产品，并且如果稳定性数据显示足够的稳定性，则可用于碱性的注射用药物。III型玻璃容器通常不被用于注射用产品或注射用的粉制产品，除非适当的稳定性检验数据显示III型玻璃的稳定性是可接受的。本章主要关注I型玻璃，因为该型玻璃在制药行业和生物制药行业内广泛被用于注射用药物的，同样本指导原则也适用于注射用药物的II型和III型玻璃。本章内容适用于以下范围：l 模制和管制玻璃容器制造商l 制药企业和生物制药企业l 合同生产和灌装企业玻璃剥落可能被描述为在药品溶液中出现大小范围为<50m至

3、200m的、薄型有弹性的玻璃碎片（或薄片）。这是一种严重的质量问题，可能会导致产品召回。出现玻璃薄片是一个滞后的指标，显示了药品与玻璃内表面之间有强烈的反应。尽管剥落是最明显的目测指标，但它代表了复杂的玻璃腐蚀反应的最终阶段，并且被发现时，防止发生变化的措施已经无法实施。让检测显得更加复杂的是，在运输过程中的摇晃或瓶子与瓶子之间的接触而产生的机械能量，会强行将内表面上的薄片剥落，因此可以被检测到。剥落的检验由多个步骤组成，溶液的目检、瓶子内表面的检查和挑战试液的分析，来评估瓶子内表面剥离剥落的倾向性。这些检查和挑战试液的使用都应当由制药厂商来进行，而非玻璃制造商。玻璃类型玻璃在其纯净状态下由二

4、氧化硅组成，熔点为1700°以上。但是，在商业用途上是很少使用的，因为如此高温的条件下的生产成本太高。如果加入网状组织抑制剂，如钠、钾或二氧化硼，将熔点降低，将化学耐用性降低，反之，加入网状组织稳定剂，例如钙和氧化铝，则可提高玻璃的耐用性。着色玻璃（例如，琥珀色玻璃）是通过金属氧化物的转换而生产的，如氧化铁等。所有加入纯二氧化硅的添加剂，包括硅本身，可以被视为玻璃容器潜在的析出物。玻璃的组成部分不以化学计量的化合物存在，而是以一个范围的组分所表示。因此，这就使得在一中玻璃类型中存在差异，玻璃类型在玻璃生产商中也存在轻微的差异。钠钙硅玻璃由二氧化硅（60-75 wt%）、钠和氧化钾（1

5、2-18 wt%），以及更少量的钙、镁和氧化铝（5-12 wt%）组成。这种玻璃有相对较高的膨胀系数（COE），为80-90×10-2每度，且易受热冲击而断裂。硼硅玻璃由二氧化硅（65-80 wt%）、氧化硼（7-13 wt%）和更少量的钠、钾及氧化铝组成。硼的存在通过降低膨胀系数而增加了对于热冲击的耐受，并通过增加玻璃网状组织的接合性而增强了对于水解的耐受。I型玻璃可以以多种形态供应：管制玻璃可以做到低膨胀系数，也就是32-33膨胀玻璃以及较低膨胀系数（范围，48-56膨胀），例如51膨胀玻璃，它们各自的膨胀系数分别为每度32.5×10-7和每度51.0×10-

6、7。模制玻璃在60-63膨胀范围内的膨胀系数更高。模制玻璃容器和管制玻璃容器的形成模制玻璃容器和管制玻璃容器的形成需要几个步骤。用于包装的容器质量依赖于每一步骤的条件和质量控制。这两种容器都源自一个玻璃熔炉内，不同的熔炉专用于硼硅玻璃或钠钙硅玻璃。熔炉内衬边的耐火砖随着时间而老化，必须进行更换。老化的砖块可能会造成外观缺陷，例如被融于模制玻璃容器或管制玻璃中的结石（在玻璃内形成）。模制玻璃西林瓶和瓶子采用一步成型的工艺，熔融的玻璃流被切割成圆球状物体，然后进入一个模具，或使用空气或使用模具对容器进行塑形。管制玻璃容器的生产采用二步成型工艺。用熔融的玻璃流生产出特定直径的玻璃管，冷却后被切割为标

7、准长度。这些玻管之后被转化成各种玻璃容器（安瓿、卡式瓶、注射器管或西林瓶），由玻璃生产商转化或有其他转化厂进行。玻璃管从技术上很难制作出可以装有100ml或更大容量的瓶子的玻管直径，所以大容量容器都是模制的。采用瓦斯火焰来软化管制玻璃形成瓶颈，熔化玻璃形成安瓿或西林瓶的底座，并将容器从玻璃管分离。在卡式瓶和预灌装的注射器的情况下，玻璃管被切割为一定长度，并将两端软化形成注射器的喷嘴和法兰，以及卡式瓶的瓶颈和后部。加热率、最大玻璃温度，以及生产速度是关键参数，可以在每台制瓶机上进行调整。在成型后，管制和模制容器都要经过一个退火炉（退火窑），在其中将容器加热至各种玻璃造型的变形温度（Tg）之上的2

8、0度至30度（硼硅玻璃的Tg大约为570摄氏度），然后逐渐冷却以去除容器内因生产工艺而产生的应力。这一步骤也是关键工艺，因为不经退火的容器会造成化学耐用性和物理耐用性的降低。管制西林瓶和安瓿瓶的成型工艺对玻璃的表面组分会产生影响。在形成瓶颈，特别是基底的时候，容器内表面的温度可能会超过某些玻璃组分的汽化点，例如碱性的硼酸盐。在某种时间-温度条件下，玻璃可能会在成型过程中成为各种相位分离，在容器内表面形成不均匀的化合物。从表面化学耐用性角度来看，这两种情况对于存放化学属性强的溶液来说，都是不期望发生的。可以通过采用酸对玻璃浸蚀来获取证据，在此之后，会在容器近底部出现一个不透明的环，代表了内表面化

9、学环境的不良变化。同样的现象也可以在容器肩部看到，但是在多数情况下，这块区域不会长时间的接触到液体。模制玻璃容器和管制玻璃容器的加工时常来说，玻璃安瓿、西林瓶和瓶子的内表面会进行额外的处理。举例来说，对玻璃加热会增加容器内表面的氧化钠，但是用水清洗无法去除这些氧化钠，因为氧化钠的溶解度有限。当玻璃接触到一种水溶液时，钠离子会从玻璃表面向溶液中扩散，形成氢氧离子，这样就会导致在未缓冲溶液的pH上升。一种常用的处理方法是使用硫酸铵，其可将内表面上的氧化钠转化为浓度为大约10-100nm的、高溶解度的硫酸钠，可以用水清洗。尽管从表面去除钠离子的确会减少pH漂移的倾向，但这样处理确实去除了结构性元素，

10、并留下了薄薄的内表面富硅层。这个过程最初是用来提高III型钠钙硅玻璃的表面抗水解性至II型玻璃的水平，目的是为了模拟I型玻璃的水解耐受性。这个过程同样也适用于I型玻璃。总之，影响用I型玻璃生产的容器的玻璃表面耐受性的关键因素主要是生产条件，例如成型温度，曝热时间和退火条件。用于之后步骤的温度都要低于成型和退火的温度（见表1），不要对于玻璃的化学耐受性增加额外的、来自于相位分离或挥发所带来的风险。表1. I型管制玻璃容器成型和加工过程中的温度关键操作常见温度（）熔炉玻管分割和基底形成工作范围软化退火去热原范围终端灭菌玻璃容器的采购制药厂商在选择药品的玻璃容器时拥有一系列的选择。这些包括玻璃的类型

11、（I，II还是III），生产方法（模制或管制），表面处理，以及容器的尺寸及瓶颈质量。制药厂商对于他们的要求要提供充分的信息，这一点很重要，例如药品的配制、生产和灌装过程，这样玻璃供应商就能进行充分的判断，推荐采用哪种容器。制药厂商应当考虑他们所采购的容器的上游来源，应当对玻璃生产工艺和玻璃组成部分具有充分的了解。这对于为了一个特有的药品而认证一家特定的玻璃生产商及其玻璃容器类型是很关键的。在这方面，以下知识是有用的：l 玻璃成型l I型管制玻璃膨胀系数（32-33或者48-56膨胀）l 玻璃转化厂是否有自己的玻璃储备还是从第三方采购玻璃储备l 玻璃容器的生产场地。如果一个产品的玻璃容器由多家场

12、地生产，在不同场地生产的玻璃容器的信息需要进行对比。l 玻璃生产商或转化厂是否对玻璃表面通过化学处理，例如硫酸铵，而进行修改。玻璃容器的生产者和使用者应当合作确保玻璃质量是受监控的，并在玻璃供应关系整个过程中是保持质量的。玻璃质量应当在产品有效期储藏期间所发现的问题而进行监控和推测。玻璃生产商和玻璃用户的质量管理体系应当包含以下：l 由玻璃使用者对玻璃供应商（也就是玻璃生产商和/或转化厂）进行质量审计l 建立双方认可的玻璃容器的可接受质量质量水平l 监控并对玻璃批次的质量进行趋势分析，包括但不必要的局限于，监控采用<660>表面玻璃检验所获得的值。l 对玻璃质量和玻璃容器制造商的玻

13、璃生产工艺性能进行监控和趋势分析，包括在生产工艺中测量形位公差和发现外观缺陷的方法的有效性。l 确保不同玻璃生产工厂之间的差异不会严重影响到采购自不同工厂的特定一种玻璃容器的质量。l 有体系去监控和确认玻璃生产工艺变更，并能将此类变更告知客户。玻璃表面化学性在确认了生产商的质量和玻璃容器的一致性之后，他们可以用复杂的玻璃表面水溶液化学来决定可以增加玻璃稳定性的药品配方和处理步骤。玻璃表面和水相（水或水蒸气）之间的第一种反应就涉及到水相中的氢离子（或水合氢离子H3O+）与玻璃中的碱性离子的离子交换（方程式1）。这种离子交换出现在酸性或中性溶液中很短的反应时间内。在碱性溶液中，反应出现于玻璃/水交

14、界，并且溶解二氧化硅的网状组织。二氧化硅的继续反应会将硅酸释放进入溶液，因此将pH降低（方程式2）。这些反应导致玻璃表面的水化作用，并形成一层不含碱的富硅层。H+ + Na+SiO-（玻璃）= SiOH + Na+ 1H2O + Na+SiO-（玻璃）= SiOH + Na+ + OH- 2在渗沥液中因为水的存在而加大了Si-O键的水解而形成硅层（方程式3）。H2O + Si-O-Si = 2SiOH所形成的表面凝胶的物理性质与玻璃不同。凝胶层的重复水合与脱水会导致该层的破裂，并最终产生微粒。这个过程会因凝胶层厚度增加而愈演愈烈。这个现象在玻璃曝露于室内湿气（就是“老化”）的情况下显而易见。在

15、pH值更高的情况下，玻璃降解的机制从释放碱元素变更为溶解硅酸盐的网状组织，如同方程式4和5所示。SiO2 + 2H2O = H4SiO4 4H4SiO4 + OH- = H3SiO4- + H2O 5反应（方程式5）增加了硅酸在溶液中的溶解度，推进反应继续进行。在某个时间点，溶解度限度被超越，通过沉淀形成了微粒。如果溶液未经缓冲，则将发生溶液pH降低。这些反应和情形仅适用于玻璃与水之间的反应；如果药品配方存在的话，则会将情况变得更加复杂。影响内表面耐用性的因素有不少因素对玻璃容器内表面的化学耐受性存在潜在的负面影响。这些因素包括玻璃组分、容器成型的条件、之后的加工和处理，以及容器内的药品（表2

16、）。不仅化学性质强力的药品原料会腐蚀内表面，而且辅料，例如缓冲剂、螯合剂和有机酸以及高pH，都会有腐蚀作用。例如，枸橼酸纳的中性溶液对玻璃的腐蚀基本上相似于碱溶液对于玻璃的腐蚀。有机酸类，例如葡萄糖酸和丙二酸，对于玻璃的腐蚀就是通过离子交换反应，玻璃表面上的金属离子被酸中的氢离子所置换。并非所有所列的因素都对于内表面耐受性具有相同程度的负面影响，可能导致脱片的是一个因素或多个因素的组合。由于变量的范围，用户应当检查一个药品的所有相关变量，并评估脱片、形成可见、不可见玻璃微粒的风险程度。在有些情形下，风险因素的累积可能意味着对某一特定药品应当选择特定的玻璃容器，然后应当进行前瞻性的筛选研究，来建

17、立更为严格的玻璃质量要求，或指出某个产品不适应使用某种玻璃容器。表2. 影响玻璃内表面耐受性的因素容器制造商容器的加工和存放药品：配方、生产和储存l 玻璃组分l 模制还是管制的容器l 管制容器生产工艺：- 转化速度- 转化温度l 成型后的处理：- 硫酸铵- 清洗- 去热原l 存放条件：- 高湿l 原料药l 配方：- 乙酸、枸橼酸、磷酸缓冲剂- 有机酸钠盐，例如，葡萄酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐- 高离子含量，例如，>0.1M的碱性盐- 复杂的添加剂，例如，EDTA- 高pH，例如，>8.0l 终端灭菌l 包装后的存放条件（冷藏或控制室温）l 效期内表面耐受性评估由制药厂商接收

18、的每一批的I型、II型或III型玻璃容器必须符合<660>表面玻璃检验。这项检验提供了内表面化学耐受性的指示，但是看起来并未提供明确的、形成玻璃微粒或出现脱片的直接关联。碱性值代表了容器所有内表面的总和，尽管仅表示了模制容器，但是管制玻璃西林瓶可能会有不同的表面化学耐受性，关键看方位（例如，踝部之上还是瓶壁）。采用硫酸铵进行处理的容器具有较低的表面碱性值，但是这种处理本身就可能降低了内表面的化学耐受性，依赖于灌装入西林瓶的药品不同而异。最重要的影响表面耐受性的变量就是药品本身，并且因为药品用水作为萃取媒介，表面玻璃检验并未考虑到这点。因此，表面玻璃检验只代表了表面化学耐受性质量控制

19、的第一步，在正式的稳定性考察开始之前，还需要使用其他筛选方法来证明对于一个产品制剂的西林瓶适用性。前瞻性筛选方法筛选方法用于评估来自不同供应商（模制或管制）、不同玻璃组分（例如，32-33或者48-56膨胀的管制玻璃）和不同成型后处理的玻璃容器。筛选可能在药品研发过程中，确立各个供应商批与批之间的差异，以及产品批与批之间形成玻璃微粒或脱片的倾向性差异。筛选方法可以使用多种不同的技术来检查三个主要参数：目检和内表面层的化学概况，析出进入溶液的元素的数量和身份，以及在溶液中的可见微粒和不可见微粒数量。综合考虑，这些因素都通过前瞻性检验玻璃颗粒和脱片的形成、反映耐受性降低的工艺可以进行评估。前瞻性检

20、验应当考虑导致脱片的先兆，而非仅考虑玻璃薄片，并且应当能够快速提供对于表面耐受性的预测指标。这就使得检验不仅对供应商选择来说是有用的，也是对单一批次评估是有用的。对于3项关键参数评估的常用检验技术在表3。表3. 筛选研究的分析技术项目检验参数仪器玻璃内表面l 表面点蚀程度l 化学组分，作为点蚀深度的函数l DIC显微术a或EMbl SIMSc溶液中的渗出元素l 电导率/pHl SiO2含量l 电导率仪/pH计l IC-MSd和ICP-OESe薄片，可见和不可见玻璃微粒l 发现薄片和可见微粒l 薄片或微粒的数量和大小l 薄片或微粒的形态和组分l 目检l 微粒大小测量仪l SEM-EDXfa. 微

21、分干涉差显微镜b. 电子显微镜c. 二次离子质谱仪d. 电感耦合等离子体发射光谱e. 等离子体发射光谱仪f. 扫描式电子显微镜-X射线能量色散光谱仪激进的筛选条件在为药品溶液选择合适的玻璃容器过程中，分析人员应当考虑两种途径。第一种是采用一系列高温曝露的激进条件，这样可以确立容器的化学耐受性而不用考虑化合物的因素。这种方法对为最需要化学耐受性玻璃容器的产品是最有用的。这种检验可以帮助确立是否发生玻璃质量改变，或者评估容器生产商作出的工艺变更。表4提供了3个案例，可以用来进行评估。其他模型系统可以由终端使用人自行开发。表4 用于加速脱片的配方和条件配方0.9% KClpH 8.03%枸橼酸纳pH 8.020mM甘氨酸pH 10.0条件1211小时1或次80， 24小时50，24小时药品筛选策略指标包括在西林瓶踝处出现的点蚀状、破碎的内表面，而非平滑的内表明，以及待验溶液的变化，特别是增加SiO2的含量，溶液中的不可见微粒数量，和pH的变化。如果玻璃筛选的目的是为了确定所给到的玻璃容器对于某一特定产品的适用性，那么在表4中提议的检验是不充分