新产品调研之泮托拉唑

1、新产品调研之泮托拉唑一、概况泮托拉唑钠是在奥美拉唑的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物， 泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克(Pantoloc?)，至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准 上市”是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与

2、其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末.市场主要是注射用泮托拉唑钠粉针，肠溶片和肠溶胶囊.。1、制剂情况美国FDA【商品名】Pan toloc【通用名】泮托拉唑钠【申请号】20-987【活性成份】Pan toprazole Sodium【批准日期】2000-2-2【公司】WYETH AYERST LABS【化学类型】NME【制剂规格】40mg【给药方式】注射2、原料药情况【原料药名称】Pan toprazole Sodium【中文名称】泮托拉唑钠【CAS登记号】138786-67-1?【结构

3、式】【化学名称】5-二氟甲氧基-2-（3 , 4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基卜1H-苯并咪 唑钠一水合物。【分子式】Ci6Hi4F2N3NaO4S H2O【分子量】423.383、制剂处方资料【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。辅料为：甘露醇、依地酸二钠。3.1适应证和用途适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化 道出血。3.2药理毒理药理作用：泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两 个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激 状态下的胃酸分泌均受抑制。本品与 H+-K+ATP酶的结合可导致

4、其抗胃酸分泌作用 持续24小时以上。毒理研究遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏DNA共价结合试验结果难以判断。Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验（UDS）、AS52/GPT哺乳动物细胞正向基因突变试验、 小鼠淋巴瘤L5178Y细胞胸腺嘧啶激酶 突变试验及体内大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予泮托拉唑 500mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐 口服剂量的98倍），雌性大鼠经口给予泮托拉唑450mg/kg/d（按体表面积折算为临 床推荐口服剂量的88

5、倍）时，生育力及生殖行为未见明显异常。大鼠静脉给予泮托拉唑20mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 4倍）， 家兔静脉给予泮托拉唑15mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 6倍）， 对生育力和胎仔均未见明显损害。泮托拉唑及其代谢产物可以从家兔乳汁中分泌。致癌性：SD大鼠连续?24?个月经口给予泮托拉唑0.5-200mg/kg/d，胃底出现剂量 依赖性的肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。当剂量为50和200mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 10和40倍）时，前胃出现良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌。泮托拉唑还导致极少数大鼠出现胃肠道

6、肿瘤， 包括50mg/kg/d剂量时偶尔出现十二指肠腺癌，以及200mg/kg/d剂量时胃底出现良性息肉和腺癌。泮托拉唑给药剂量 0.5 -200mg/kg/d时，大鼠剂量依赖性地出现肝细 胞腺瘤和肝癌，200mg/kg/d剂量还可使大鼠甲状腺囊泡细胞瘤和囊泡细胞癌的发生 率增加。SD大鼠6个月和12个月的毒性研究中也偶见肝细胞腺瘤和肝癌。Fischer344 大鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-50mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服 剂量的1-10倍），胃底剂量依赖性出现肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分 泌细胞瘤。但该试验的剂量选择不足以支持对泮托拉唑潜在致癌性的充分评价。B

7、6C3F1小鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-150mg/kg/d （按体表面积折算为临床 推荐口服剂量的0.5-15倍），同样出现胃底肠嗜铬样细胞增生；雌鼠在 150mg/kg/d 剂量时，肝细胞腺瘤和肝癌的发生率升高。上述啮齿类动物的致癌性研究结果提示本品具有一定的致癌性，但此结果与临床 的相关性尚不清楚。3.3药代动力学本品具有较高的生物利用度，静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1.2。约80%静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可 延缓清除。T1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。3.4剂量和给药方法静脉滴注。一次4080mg，每日12次，临用前

8、将10ml 0.9%氯化钠注射液注入冻干粉小瓶 内，将溶解后的药液加入 0.9%氯化钠注射液100250ml中稀释后供静脉滴注。静脉滴注，要求 1560分钟内滴完。本品溶解和稀释后必须在 4小时内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释。3.5剂型和规格40mg （按 C16H15F2N3O4S 计算）3.6禁忌证1、对本品过敏者禁用；2、妊娠期与哺乳期妇女禁用3.7警告和注意事项1、本品抑制胃酸分泌的作用强，时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它抗酸剂或抑酸剂。为防止抑酸过度，在一般消化性溃疡等病时，不建议大剂量长期应用（卓-艾综合征例外）。2、肾功能受损者不须调整剂量；肝功能受损者需要酌情

9、减量。3、治疗溃疡时应排除胃癌后才能使用本品，以免延误诊断和治疗。3.8不良反应偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、肌肉疼痛等症状。大剂量使用时可出现 心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。3.9药物相互作用本品与肝脏细胞色素 P450酶的亲和力较低，并有n期代谢的途径，因而与通过细胞色素 P450 酶系代谢的其他药物相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少。二、产品国内外注册情况1、国际注册泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司 (BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市， 商品 名：潘妥洛克(Pantoloc?),至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市”美国FD

10、A于2000年2月2日批准上市 用于治疗食道反流等2、国内注册泮托拉唑在国内由辽宁沈阳东宇药业于1999年最早上市，商品名为泰美尼克。由华威医药开发并与江苏正大天晴药业股份有限公司共同申报临床的3.11类新药 左旋泮托拉唑钠及注射用左旋泮托拉唑钠”日前已全国第1家取得SFDA颁发的药物临床 试验批文。1、销售数据埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。20042007年，连续4年在全球处方药市场保持着160亿180亿美元的市场规模。泮托拉唑钠在 2005年全球畅销药物销售中名列第 14位，2006年全球销售额达 36.21亿 美元

11、.?2005年，样本医院泮托拉唑用药金额为 1.5亿元；2012年，用药金额达到最高 8.9亿元， 比上一年增长12.4%。近7年增长近5.7倍，其复合增长率为 28.1%，呈现出良好的增长性。四、知识产权状况1、专利情况：1.1国外专利专利名称专利到期日化合物专利产品专利1.2国内专利情况专利号专利名称申请人申请日CN01819379.X泮托拉唑冻干制剂和奥坦纳医药公司泮托拉唑注射剂海南卫康制药（潜山）有限公司；海南卫康制药（潜山）有限公司；海南锦瑞制药股份有限公司海南中化联合制药工业股份有限公司；含有泮托拉唑作为活性成分的剂型一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法泮托拉唑钠冻干粉针剂一种泮托

12、拉唑钠肠溶片及其制备方法泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针注射用泮托拉唑钠组 合物一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法泮托拉唑钠冻干粉针 剂及其制备方法奥坦纳医药公司南京正宽医药科技有限公司；成都天台山制药有限公司石家庄市华新药业有限责任公司；湖北济生医药有限公司杭州赛利药物研究所有限 公司；海南普利制药股份有 限公司；浙江普利药业有限 公司上海腾瑞制药有限公司扬子江药业集团有限公司杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司

13、泮托拉唑盐晶型及其制备方法一种泮托拉唑化合物、制备方法及其药物制1剂一种左旋泮托拉唑盐水合物肠溶片及其制备方法一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法一种以泮托拉唑钠为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物用于制备泮托拉唑(pa ntoprazole)的方法高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法注射用左旋泮托拉唑"1钠组合物及其制备方法一种泮托拉唑光学对映体的精制方法一种泮托拉唑钠的制备方法泮托拉唑钠的 晶体及其制备方法改进的Sharpless不对杭州中美华东制药有限公司浙江磐谷药源有限公司沈阳双鼎制药有限公司广东华南药业

14、集团有限公司辽宁诺维诺制药股份有限公司；北京利乐生制药科技有限公司湖北济生医药有限公司艾塔那法玛公司广东华南药业集团有限公司山东罗欣药业股份有限公司；陕西合成药业有限公司扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司；寿光富康制药有限公司湖南赛隆药业有限公司J称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法一种（S）-泮托拉唑钠二|广东华南药业集团有限公水合物及其制备方法司；专利情况分析：1、在中国有制剂和组合物专利。2、进口情况：制剂国内有进口。3、行政保护：其粉针剂于1998年12月30日在我国获得行政保护。五、合成方法常规液相合成。六、同类药物优势比较消化性溃疡是一种常见的消化系统慢性病，该病具有诊治容易、

15、易反复发作的特点。当前，治疗消化性溃疡的药物种类越来越多，主要有质子泵抑制剂、抗酸药、胃黏膜保护剂、H2受体阻断剂及中成药。其中，质子泵抑制剂是目前临床上抑酸作用最强、疗效最好的一类药物同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。八、产品调研总结（申报、市场、专利风险）1. 第3代PPI代表药物消化系统用药的销售额位居各种药品类别的前三位，其中治疗消化性溃疡的药品比例最大，而在消化性溃疡治疗药品的销售总额中，PPI的市场份额又已高达 54%以上。PPI抑制剂在消化性疾病指南中胃食管反流病 （GERD）和H.pylori感染根除等多个疾病治疗方案中均有推荐， 已经成为临床一线使用的治疗消化性溃疡的药品，显示出强大的竞争优势，市场前景值得期待。2. 更好的选择