病例分析——卡马西平致剥脱性皮炎1例

1、卡马西平致剥脱性皮炎*卫生部临床药师培训学员 *一、病史摘要患者*，女，*岁，主因“上腹不适，呕吐，纳差，乏力6天”于2011年3月25日入住消化内科治疗。患者年轻女性，起病急，病程短，患者于2011年3月19日院外行“刮宫”术，术后出现上腹不适，恶心，呕吐，呕吐物为胃内容物，无咖啡色液体，无呕血，纳差、乏力。既往史：患者否认高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核病史，否认药物及食物过敏史，有癫痫病史，但否认院外服药治疗。查体：体温38.7，脉搏86 次/分，呼吸20次/分，血压118/64mmHg, 发育正常，神志清楚，精神差，查体不配合，颜面肿胀、充血，全身皮肤干燥浮肿，双肺呼吸音粗，心界不大，

2、心律齐，腹软，无压痛，肠鸣正常，移浊阴性。辅查（3月25日）：（1）血常规：白细胞数：21.31 × 109 /L ，中性粒数6.93×109 /L，中性粒细胞率 0.325，淋巴细胞率0.427 ，（2）生化常规：谷草转氨酶174u/l，谷丙转氨酶155 u/l，总胆红素63.1 umol/L，直接胆红素55.4 umol/L，血糖5.2 mmol/L，肾功能正常（3）B超：肝大、脾大、腹腔淋巴结长大。入院诊断为：1、腹腔感染 2、败血症？ 3、肝功异常。治疗：“头孢哌酮/他唑巴坦ivgtt 2.0g Bid、奥硝唑 1.0g ivgtt Bid”抗感染治疗、“还原型谷胱

3、甘肽 2.0g ivgtt Qd护肝治疗，补钾、补液、等对症、支持治疗。3月26日患者出现高热，全身现红色皮疹，面部及全身肿胀加剧。其后治疗期间患者一直出现不规则高热，体温：3月25日 36.7、3月26日 40 、3月27日 39.2、 3月28日 39.0 、3月29日 39.5。于3月29日患者全身皮疹加剧，脱屑，呈鱼鳞样改变，逐考虑由药物引起的“剥脱性皮炎”。3月29日停用“头孢哌酮/他唑巴坦 2.0g ivgtt Bid、奥硝唑 1.0g ivgtt Bid”，换用“去甲万古霉素 0.4g ivgtt Q8h”抗感染治疗， “甲基强的松龙 80 mg ivgtt Qd ”，口服“酮替

4、芬片 1mg Bid 氯雷他定片 10mg Qd”抗过敏治疗，继续护肝，补钾、补液、等对症、支持治疗。辅查（3月31日）：（1）血常规：白细胞数 12.23 × 109 /L 、中性粒数3.22×109 /L、中性粒细胞率 0.263、淋巴细胞数6.16×109 /L、血小板数 40 ×109 /L；（2）生化常规：谷草转氨酶387u/l，谷丙转氨酶237 u/l，总胆红素149.7umol/L，直接胆红素138.1 umol/L，血糖26.2 mmol/L ，肾功能正常；（3）真菌培养：无真菌生长 ；（4）血细菌培养：无细菌培养。4月1日，患者仍全身肿

5、胀，脱屑减少，全身皮肤严重黄染，伴高热，口腔粘膜出现损伤出血。详细追问，患者述于2011年3月1日于院外诊断为“癫痫”,给予“卡马西平片0.1gtid”治疗， 逐考虑卡马西平所致的“剥脱性皮炎、药物性肝损害、重症肝炎”。立即停用卡马西平，改用丙戊酸钠片。继续抗过敏治疗、加强皮肤护理、营养支持等治疗，目前患者剥脱性皮炎好转。辅查（4月4日）：甲、乙、丙、丁、戊抗体检查：均为阴性，排除肝炎。辅查（4月5日）：（1）血常规：白细胞数：11.98 ×109 /L 、中性粒数1.32×109 /L、淋巴细胞数9.68×109 /L、血小板数 54 ×109 /L，

6、（2）生化常规：谷草转氨酶114u/l，谷丙转氨酶258 u/l，总胆红素373.9umol/L，直接胆红素322.0 umol/L，肾功能正常。4月6日，患者全身肿胀有所消退，但仍高热，口腔粘膜有损伤出血，嘴唇、眼角溃烂，并伴有浓性分泌物。有并发严重进行性肝损害，严重黄疸及肝坏死，水电解质紊乱。经过大剂量的糖皮质激素冲击治疗，患者过敏症状有所好转，目前主要加强皮肤护理，预防感染，继续抗过敏治疗，营养支持等治疗，及护肝，补液等对症治疗。4月10日，患者肿胀逐渐消退，皮疹转暗，体温下降，皮肤及粘膜渗出液减少，生命体征平稳，转入下级医院进一步后期治疗。二、讨论与分析： 卡马西平 carbamaze

7、pine, CBZ 又名酰胺咪嗪，为一种电压依赖性钠通道阻滞剂 ,可封闭钠离子通道 ,延长动作电位兴奋期 ,使神经元的再点燃率降低 ,抑制丘脑腹前核至额叶的神经冲动的传导,其化学结构与三环类抗抑郁药近似1 ,多作为治疗癫痫的首选药物 ,同时对治疗神经痛也有较好的疗效，临床应用广泛。其不良反应较多，较常见的不良反应是中枢神经系统的反应, 表现为视力模糊, 复试, 眼球震颤, 因刺激抗利尿激素分泌, 引起水潴留和低钠血症(或水中毒)发生率约10%15%。较少见的不良反应有变态反应, Stevens Johnso综合征或中毒性表皮坏死溶解症, 皮疹、荨麻疹、瘙痒、儿童行为障碍、严重腹泻、红斑狼疮样综

8、合征(荨麻疹、瘙痒、皮疹、发热、咽喉痛、骨或关节痛、乏力)等2。其过敏反应还能引起头晕，乏力，共济失调，恶心，呕吐，白细胞及血小板减少，再生障碍性贫血，皮疹，药热，嗜酸性粒细胞增多，周身性红斑狼疮样反应，低钠血症，中毒性肝炎。周身性淋巴结病、肝脾肿大、肺浸润及捻发音。 虽然卡马西平引起的全身性过敏反应较罕见（发病率为1/10001/10000），且无性别、年龄等差异3。但是其对人体的损伤极大,特别是重症药疹病死率较高，约25% 的中毒性表皮坏死松解症和 Stevens2Johnson综合征是由卡马西平诱导产生, 其死亡率高达 30%以上4，值得临床引起高度重视。卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥所致

9、药疹统称为抗癫痫药物超敏反应综合征（AHS），是一种特异性反应，属于迟发性全身性过敏反应，潜伏期 240天，平均为 13天，据统计90%以上的严重皮肤反应发生在服药后的前2个月，数据显示在一般人群中，服用卡马西平的前2个月重型药疹的发生风险在 1/ 1000 10 / 10005。临床上开始多表现为发热或皮疹，皮疹分布广泛 ,为全身性的皮肤黏膜受累，其后12天内皮疹逐渐增多，若未得到及时处理，损害会进一步扩大，出现黏膜及内脏损害，严重者可导致死亡。卡马西平药疹的发生机制尚不十分清楚, 目前普遍认为与个体对卡马西平的代谢异常有关。卡马西平进入体内后主要通过肝脏 CYP3A4 酶进行代谢,产生活性

10、代谢产物：10, 112环氧化卡马西平,如果某些个体内 CYP3A4 酶活性增强,将使 10, 112环氧化卡马西平产生过多造成其浓度过高,从而与体内的大分子物质结合成为免疫原,激活一系列的变态反应,出现药疹6。回顾性分析，本例患者为青年女性，起病急，病程短，在服用卡马西平1个月作用发病，出现高热、高血象，轻微皮疹，随2天内皮疹加重弥散全身，并出现出现黏膜及内脏损害。其临床表现与卡马西平所致严重药疹相符，为一例典型的卡马西平所致“剥脱性皮炎”。针对本案例的患病及诊治过程：卡马西平所致重症药疹，潜伏期长、起病急、病情重、进展迅速、累及全身多脏器，都给诊治带来巨大困难。本案例中由于患者不配合医师的

11、问诊及查体，隐瞒其“癫痫”史及服药史，加其“刮宫”术史及“上腹不适，呕吐，纳差，乏力”的初期表现，导致入院时的误诊，延误救治，是其后面病情急剧加重的重要原因。在前期的救治中，基于患者“刮宫”术史及其高热、高血象给予了抗感染治疗，在治疗过程中患者病情恶化，高热、高血象，全身皮疹加剧，脱屑，呈鱼鳞样改变，口腔粘膜有损伤出血，嘴唇、眼角溃烂，并诱发肝损害，逐转入皮肤科确诊并抗过敏治疗。本案例中患者主要临床表现为：前期上腹不适、恶心、呕吐、颜面肿胀、全身皮肤干燥浮肿，高热，白细胞增高 （21.31 × 109 /L），嗜酸性粒细胞增多，肝大、脾大、腹腔淋巴结长大，后期迅速发展为全身皮疹，脱屑

12、，呈鱼鳞样改变，口腔粘膜损伤出血，嘴唇、眼角溃烂，全身皮肤严重黄染，肝脏进行性损害、中毒性肝炎，水电解质紊乱。卡马西平所致的不良反应重在预防：用药前应详细询问过敏史，严格掌握适应症，从低剂量开始服用 , 缓慢增加剂量 ,尽量避免多药合用 ,做好用药前宜教，告诉患者出现皮疹、发热等症状时应立即停药并及时与医师联系，需要长期服药的患者应定期回医院复诊检查皮肤、粘膜情况，必要时定期检查肝肾功能，CBZ主要经肝脏代谢，其代谢产物 10, 11 -二羟基卡马西平与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出，易引起肝、肾损害。救治：CBZ所致药疹治疗的关键在于早诊断并及时停用致敏药物，同时进行综合治疗。由于CBZ所致重症药

13、疹比较罕见，潜伏期长，且前期表现多样，给病情的诊断造成很大的困难，容易造成误诊，如本例患者就以消化系统疾病症状被收治消化内科。因此要详细询问患者现病史及用药史，并应尽早请相关科室会诊。治疗措施：及时停用CBZ，及时使用皮质激素 ,建议大剂量冲击治疗（研究显示,早期足量使用皮质激素能够尽快控制病情发展 ,缩短炎症期 ,从而提高治愈率、缩短疗程7 。），葡萄糖酸钙、抗组胺药、维生素 C 等改善症状，保护内脏功能（护肝药等），保证液体量及热量供给，广谱抗生素的应用预防和治疗感染及败血症，炉甘石洗剂外用缓解症状，加强皮肤和黏膜护理，护理是后期治疗的关键，避免继发感染，避免接触其他过敏原。综上所述，剥脱

14、性皮炎是卡马西平罕见、严重的不良反应之一，其潜伏期短、进展迅速、病情重。医务工作者应引起高度重视，用药前应详细询问过敏史，严格掌握适应症，从低剂量开始服用 , 缓慢增加剂量 ,尽量避免多药合用 ,做好用药前宜教， 应认真细致的向患者交待药物的用法, 用量, 药物不良反应的危害及注意事项, 以引起患者重视, 规范用药。在临床使用过程中应仔细观察，定期检查皮肤、粘膜情况并注意监测血常规、肝功能和肾功能等。一旦发生，治疗的关键在于早诊断、早治疗。1韦玉华,梁忠伟.卡马西平致重症药疹的临床分析J. 华北煤炭医学院学报,2010,12(2):189-1902杨鹰, 鲍新平, 张玉江. 卡马西平不良反应

15、J . 中国误诊学杂志,2008, 8 (3): 746.3 PichlerW J，Yawalkar N，BritschgiM, et al.Cellular and molecularpathophysiology of cutaneous drug reactions J .Am J Clin Dermatol, 2002, 3: 229 - 238.4 Hung SI, ChungWH , Jee SH , etal. Genetic suscep tibility to car2 bamazepine2induced cutaneous adverse drug reactions J . Phar2 macogenet Genom ics, 2006, 16 (4): 297 - 306. 5 Zaccara G, Franciot