第五补体系统

1、宁夏医科大学宁夏医科大学概 述宁夏医科大学宁夏医科大学问题：问题：血清中的抗体是否还具有直接溶菌的作用呢？血清中的抗体是否还具有直接溶菌的作用呢？如果不是抗体在起作用，那么血清中还一定存在如果不是抗体在起作用，那么血清中还一定存在一种具有生学活性的物质？是什么？是如何一种具有生学活性的物质？是什么？是如何其作用的呢？其作用的呢？宁夏医科大学宁夏医科大学补体的发现者补体的发现者: :Jules BordetJules Bordet (1870-1961), (1870-1961),于于19191919年获得诺贝尔奖年获得诺贝尔奖第五章第五章 补体系统补体系统(Complement system)

2、王浩王浩宁夏医科大学病原与医学免疫学系宁夏医科大学病原与医学免疫学系宁夏医科大学宁夏医科大学Complement system宁夏医科大学宁夏医科大学定义定义 包括包括30余种组分，其广泛存在于血清、组织余种组分，其广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一种具有精密调控机制的蛋液和细胞膜表面，是一种具有精密调控机制的蛋白质反应系统。白质反应系统。称为补体系统称为补体系统（complement，C）。）。第一节第一节 补体概述补体概述科学问题：什么是补体？科学问题：什么是补体？宁夏医科大学宁夏医科大学对热不稳定：56处理30min，使其失活；生理情况下，以酶原形式存在，无活性；酶原裂解为一个大片

3、段和一个小片段，最终导致补体激活；大片段参与补体的功能：溶菌、调理、调节免疫等。小片段介导炎症反应；补体激活通过一系列丝氨酸蛋白酶的级联放大效应，呈正反馈效应；补体均为糖蛋白，多数为球蛋白。补体系统特点：补体系统特点：宁夏医科大学宁夏医科大学 （一）补体系统的组成：（一）补体系统的组成：1.1.补体固有成份：补体固有成份： 2.2.补体受体补体受体( (CR) )：complement receptor complement receptor 3.3.补体调节蛋白：补体调节蛋白：Complement regulatory proteinComplement regulatory protein

4、C1C9,B、D、P因子，因子，MBL，MASPCR1、CR2、CR3、CR4、CR5及及C3aR、C4aR，C5aR等等C1INH、C4BP、H、I、S蛋白和血清羧蛋白和血清羧肽酶肽酶,MCP, DAF, HRP 宁夏医科大学宁夏医科大学（二）补体的命名：（二）补体的命名：1.1.参与补体参与补体经典激活途径的固有成分经典激活途径的固有成分，按发现的先后命名：，按发现的先后命名：C1C1（q r sq r s）、）、C2C9C2C92.2.补体系统的补体系统的其他成分以英文大写字母其他成分以英文大写字母表示：如表示：如B B、D D因子、因子、H H因子、因子、MBLMBL等。等。3.3.调

5、节成分以功能调节成分以功能命名：命名：C1C1抑制物；抑制物；C4C4结合蛋白。结合蛋白。4.4.活化裂解片段活化裂解片段加小写字母：如加小写字母：如C3aC3a、C3bC3b等。等。5.5.具有具有酶活性酶活性的成分的成分加横线加横线；如；如C3bBbC3bBb。6.6.灭活灭活的补体片段，在其符号前加的补体片段，在其符号前加i i：如：如iC3biC3b。宁夏医科大学宁夏医科大学（三）补体的生物合成：（三）补体的生物合成：约约90%90%血浆补体成分由肝脏合成；血浆补体成分由肝脏合成；C1C1由肠上皮和单核由肠上皮和单核/ /巨噬细胞产生；巨噬细胞产生；D D因子由脂肪组织产生；因子由脂肪

6、组织产生；在感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，在感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。血清补体水平升高。 宁夏医科大学宁夏医科大学第二节第二节 补体的激活补体的激活 激活过程依据起始顺序的不同，可分为激活过程依据起始顺序的不同，可分为三条途径三条途径：经典途径经典途径(classical pathway)MBL 途径途径（mannan-binding lectin pathway ）旁路途径旁路途径（alternative pathway) 共同的末端通路共同的末端通路 （terminal pathway） 膜攻击复合物膜攻击复合物（membran

7、e attack complex, MAC）宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学 指主要由指主要由C1q与激活物结合后，顺序活化与激活物结合后，顺序活化C1r、C1s、C2、C4、C3，形成，形成C3转化酶转化酶(C4b2a)与与C5转化酶转化酶(C4b2a3b)的级联酶促的级联酶促反应过程。反应过程。（一）经典激活途径（一）经典激活途径 (classical pathway)宁夏医科大学宁夏医科大学Fab段Fc段暴露的C1q结合位点IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象象 变变 化化C1q 结合位点被屏障结合抗原之前结合抗原之后 CH1 CH2Ig

8、M CH3区，区，IgG CH2区区宁夏医科大学宁夏医科大学C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗抗 原原抗体抗体 抗抗 原原 补体活补体活 化的经典化的经典 途径途径C1C1由由 一个一个C1qC1q、两个、两个C1r C1r 和两个和两个C1sC1s分子的共同组分子的共同组成。一个成。一个C1qC1q分子如果同分子如果同时与两个以上的时与两个以上的FcFc段结合段结合将造成其构象的变化，继将造成其构象的变化，继之使之使C1rC1r和和C1sC1s活化，启动活化，启动补体活化的经典途径。补体活化的经典途径。宁夏医科大学宁夏医科大学C1q分子的分子的C端球形结构是与端球形结构是与I

9、g上的补体上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的构型改变，成为具有活性的C1r并诱并诱导导C1s的活化，成为具有酯酶活性的的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在在 Mg+存在下可启动补体活化的经典途径。存在下可启动补体活化的经典途径。 宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学( (一一) ) classical pathway ：1.1.激活物：激活物：抗原抗原- -抗体复合物（抗体复合物（immune complex, IC）2.2.参与成分：参与成分：C1-C9（其中：（其中：C1 C2 C3

10、）3.3.激活条件：激活条件：* IgG1、G2、G3、IgM才能活化才能活化C1 ；* IgG分子需两个或两个以上分子需两个或两个以上, IgM单体分子（五聚体）；单体分子（五聚体）；* 游离的或可溶性抗体不能激活补体。游离的或可溶性抗体不能激活补体。宁夏医科大学宁夏医科大学4.活化过程活化过程： 1)1)识别阶段识别阶段：C1（ C1q ）(图图)与抗原抗体复合物中与抗原抗体复合物中IgIg的补体结合位点相的补体结合位点相结合至结合至C1酯酶酯酶形成。形成。 2)2)活化阶段活化阶段： C1酯酶酯酶作用于后续成分作用于后续成分, ,至形成至形成C3C3转化酶（转化酶（C4b2a）和和C5C

11、5转转化酶化酶（C4b2a3b）。 3)3)膜攻击阶段膜攻击阶段：附着于胞膜的附着于胞膜的C5b678C5b678复合物与复合物与12-1512-15个个C9C9分子联结成分子联结成C5b-9C5b-9，即即形成攻膜复合体（形成攻膜复合体（membrane attack complex, MAC）。( (一一) )补体活化的经典途径：补体活化的经典途径：MACMAC的效应机制：的效应机制：MACMAC在胞膜上打孔（内径在胞膜上打孔（内径11nm11nm）胞内渗透压下降胞内渗透压下降细胞溶解细胞溶解宁夏医科大学宁夏医科大学 指由微生物或外源异物直接激活指由微生物或外源异物直接激活C3，由，由B因

12、因子、子、D因子和因子和P因子（备解素）参与，形成因子（备解素）参与，形成旁路途径旁路途径C3转化酶转化酶(C3bBb)与与C5转化酶转化酶(C3bBb3b)的级联酶促反应过程。的级联酶促反应过程。（二）旁路激活途径（二）旁路激活途径 (alternative pathway)宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学1.1.激活物：激活物：LPSLPS、酵母多糖、凝聚的、酵母多糖、凝聚的IgAIgA和和IgGIgG4 4。5.5.在感染早期为机体提供有效的防御机制。在感染早期为机体提供有效的防御机制。3.3.产生产生C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶转化酶4

13、 4.C1,C4.C1,C4和和C2C2不参与，不参与，B B因子、因子、D D因子、因子、P P因子参与因子参与6.6.旁路途径的（激活与调节）特点：旁路途径的（激活与调节）特点：* *旁路途径可以识别自己和非己；旁路途径可以识别自己和非己；* *旁路途径是补体系统重要的放大机制。旁路途径是补体系统重要的放大机制。( (二二) ) 旁路激活途径：旁路激活途径：2 2. .含有一个含有一个C3C3活化的正反馈调节环路活化的正反馈调节环路。7.7.激活过程：激活过程：宁夏医科大学宁夏医科大学 指由指由MBL直接识别多种病原微生物表面的直接识别多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化

14、氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成与，形成与经典途径相同的经典途径相同的C3转化酶与转化酶与C5转化酶的级转化酶的级联酶促反应过程。联酶促反应过程。（三）（三）MBL激活途径激活途径 (Mannose-Binding Lectin pathway)宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学 指由指由C5转化酶将转化酶将C5裂解为裂解为C5a、C5b；C5b与与C6、C7结合后与附近的细胞膜非特异性结结合后与附近的细胞膜非特异性结合；进而与合；进而与C8以及以及n个个C9形成形成C5b6789n复合复合物，即攻膜复合物（物

15、，即攻膜复合物（membrane attack complex, MAC)，插入的，插入的MAC导致细胞膜被导致细胞膜被破坏，导致细胞裂解。这种作用称为：破坏，导致细胞裂解。这种作用称为：补体依补体依赖的细胞毒作用（赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity, CDC）。）。（四）共同终末途径（四）共同终末途径 (Common terminal pathway)宁夏医科大学宁夏医科大学（四）补体激活的共同终末途径膜结合膜结合膜攻击复合物膜攻击复合物MACMAC宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学宁夏医科大学(四四) 三条途径的特点与比较：三条途径的特点与

16、比较： 激活物激活物 参与成分参与成分 C3、C5转化酶转化酶 所需离子所需离子 生物学作用生物学作用宁夏医科大学宁夏医科大学三种补体激活途径的比较三种补体激活途径的比较经典途径经典途径 替代途径替代途径 MBL途径途径激活物质激活物质 IC 脂多糖、酵母多糖等脂多糖、酵母多糖等 MBL与病原体结合与病原体结合参与成分参与成分 C1C9 C3、C5C9、B、D、P C2C9 所需离子所需离子 Ca 2 +、Mg 2 + Mg 2 + Ca 2 +C3转化酶转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 功能功能 特异性体液免疫特异性体

17、液免疫 非特异性体液免疫非特异性体液免疫 非特异性体液免疫非特异性体液免疫 免疫应答阶段免疫应答阶段 感染早期发挥作用感染早期发挥作用 感染早期发挥作用感染早期发挥作用 宁夏医科大学宁夏医科大学 第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体消耗，导致机体感染能力的生理学作用。补体激活失控，则大量补体消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径

18、的调节补体活化途径的调节主要包括：主要包括：（一）控制补体活化的启动；（一）控制补体活化的启动； （二）补体活性片段发生自发性衰变；（二）补体活性片段发生自发性衰变；（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应中酶活性和反应中酶活性和MACMAC组装等关键步骤发挥调节作用。组装等关键步骤发挥调节作用。宁夏医科大学宁夏医科大学 （一）调控经典途径（一）调控经典途径C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶转化酶1.C1 1.C1 抑制物（抑制物（C1 inhibitor, C1INH)C1 inhibitor, C1IN

19、H)2.2.补体受体补体受体1 1（CR1CR1）-(CD35)-(CD35)3.3.C4C4结合蛋白结合蛋白（C4 binding protein,C4bpC4 binding protein,C4bp）4.4.衰变加速因子（衰变加速因子（decay accelerating factor,DAFdecay accelerating factor,DAF） -(CD55)-(CD55)5.5.膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（membrane cofactor protein,MCPmembrane cofactor protein,MCP） -(CD46)-(CD46)6.6.I I因子因子（二）调

20、控旁路途径（二）调控旁路途径C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶转化酶（三）针对（三）针对MACMAC的调节的调节1.1.CD592.2.C8结合蛋白（结合蛋白（C8bp）3.3.S蛋白（蛋白（SP）4.4.群集素群集素宁夏医科大学宁夏医科大学 第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义（一）补体的生物功能（一）补体的生物功能2.2.调理作用调理作用 C3bC3b、C4bC4b与颗粒性抗原结合，可与颗粒性抗原结合，可促进吞噬细胞的吞噬促进吞噬细胞的吞噬作用。作用。最终使机体的抗感染能力增强。最终使机体的抗感染能力增强。1.1.溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作

21、用 通过在靶细胞表面形成通过在靶细胞表面形成MACMAC，导致靶细胞溶解。，导致靶细胞溶解。补体补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。宁夏医科大学宁夏医科大学C3b/CR1C3b/CR1促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用 宁夏医科大学宁夏医科大学 3.3.免疫黏附免疫黏附 5种补体受体，其中种补体受体，其中CR1专一性识别专一性识别C3b和和C4b，主要表达于巨噬细胞和多形核白细胞。主要表达于巨噬细胞

22、和多形核白细胞。宁夏医科大学宁夏医科大学 4.4.炎症介质作用炎症介质作用宁夏医科大学宁夏医科大学 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用（二）补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义1.1.机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制 在抗感染防御机制中，在抗感染防御机制中，补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁。 病原微生物侵入机体后，在特异性抗体前数天内，机体有赖于固有病原微生物侵入机体后，在特异性抗体前数天内，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。补体旁路途径和免疫机制发挥抗感染效应。补体旁路途径和MBLMBL途径通过识别微生物表途径通过

23、识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理面或其糖链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，可通过经典途径触发可通过经典途径触发C3C3活化，与旁路途径中活化，与旁路途径中C3C3正反馈环路协同作用，形正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。成更为有效的抗感染防御机制。宁夏医科大学宁夏医科大学 补体介导的调理作用可补体介导的调理作用可促进抗原提呈细胞摄取和提呈抗原促进抗原提呈细胞摄取和提呈抗原，启，启动适应性免疫应

24、答；动适应性免疫应答； 与抗原结合的与抗原结合的C3dC3d可介导可介导BCRBCR与与CR2/CD19/CD81CR2/CD19/CD81复合物交联，复合物交联，促促进进B B细胞活化；细胞活化； 补体调节蛋白补体调节蛋白CD55CD55、CD46CD46和和CD59CD59能能介导细胞活化信号介导细胞活化信号，参与参与T T细细胞活化；胞活化； 滤泡树突状细胞（滤泡树突状细胞（FDCFDC）表面的）表面的CR1CR1和和CR2CR2可将免疫复合物固定于可将免疫复合物固定于生发中心，从而生发中心，从而诱导和维持记忆性诱导和维持记忆性B B细胞细胞； 感染灶的过敏毒素可招募炎症细胞，感染灶的过

25、敏毒素可招募炎症细胞，促进抗原的清除促进抗原的清除； 补体可抑制高分子量免疫复合物形成，并促进已沉淀的复合物补体可抑制高分子量免疫复合物形成，并促进已沉淀的复合物溶解，从而在免疫复合物处理中发挥重要作用；等等。溶解，从而在免疫复合物处理中发挥重要作用；等等。 2.2.参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答宁夏医科大学宁夏医科大学 补体系统补体系统与体内与体内凝血系统凝血系统、纤溶系统纤溶系统和和激肽系统激肽系统存在密切关系：存在密切关系： 四个系统的活化均依赖多种成分级联的蛋白酶裂解作用，且均借四个系统的活化均依赖多种成分级联的蛋白酶裂解作用，且均借助丝氨酸蛋白酶结构域发挥效应；助丝氨酸蛋白酶结

26、构域发挥效应； 一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应，如一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应，如C1INHC1INH不仅调节不仅调节C1rC1r和和C1s C1s ，也可抑制激肽释放酶、血浆纤溶酶、凝血因子，也可抑制激肽释放酶、血浆纤溶酶、凝血因子和和。 某些疾病状态下（如弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征等），某些疾病状态下（如弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征等），四个系统的伴行活化具有重要生理病理意义。四个系统的伴行活化具有重要生理病理意义。 3.3.补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用宁夏医科大学宁夏医科大学 第五节第五节 补体与

27、疾病的关系补体与疾病的关系（一）遗传性补体缺损相关的疾病（一）遗传性补体缺损相关的疾病 在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了C2缺陷缺陷和和C1INH缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，反复感染和自身免疫病，这也从这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。 下表列举了一些补体缺陷的临床表现。下表列举了一些补体缺陷的临

28、床表现。 宁夏医科大学宁夏医科大学 C1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿宁夏医科大学宁夏医科大学补体缺陷的临床表现补体缺陷的临床表现临床表现临床表现主要相关的缺陷补体成分主要相关的缺陷补体成分次要相关的缺陷补体成分次要相关的缺陷补体成分遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿C1INH严重顽固性皮肤损害严重顽固性皮肤损害C1q反复发作性细菌感染反复发作性细菌感染C3，I因子因子C1r，C1q免疫复合物性血管炎（包括免疫复合物性血管炎（包括肾炎）肾炎）C1q，C1r，C4，C2C3，C5反复发作性革兰氏阳性球菌反复发作性革兰氏阳性球菌感染感染C5，C6，C7，C8系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮CR1宁夏医科大学宁夏医科大学第第5节节 补体与疾病的关系