胆管癌相关分子及其标记物研究进展

1、胆管癌相关分子及其标记物胆管癌相关分子及其标记物肿瘤科肿瘤科 黄晓燕黄晓燕Company Logo Contents胆管细胞癌1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4Company Logo Company Logo l下段胆管癌(胆总管第二、三、四段)：自十二指肠上缘至十二指肠乳头，占10-20l中段胆管癌(胆总管第一段)：自胆囊管开口处至十二指肠上缘，占10-25l肝门部胆管癌(上段胆管癌)：又称Klatskin瘤，自左右肝管至胆囊管开口处，占50-75Company Logo Company Logo v尸检资料

2、显示胆管癌的发病率约为尸检资料显示胆管癌的发病率约为0.01%0.2%v美国胆管癌的年发病率约为十万分之一二美国胆管癌的年发病率约为十万分之一二v肝门部胆管癌占其中的肝门部胆管癌占其中的40%60%v胆管癌的发病率逐年升高胆管癌的发病率逐年升高 (1)真实发病率上升真实发病率上升 (2)诊断水平提高诊断水平提高v男性多于女性男性多于女性 3:2Company Logo v肝胆管结石肝胆管结石( hepatolithus, hepatolithiasis ) ：1/3的胆管癌合并胆管结石，胆管结石的胆管癌合并胆管结石，胆管结石5-10%发生胆管发生胆管癌癌v原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(

3、primary sclerosing cholangitis) v先天性胆管囊性扩张症先天性胆管囊性扩张症(congenital choledochal cysts dilatation ) 2.8%28%发生癌变发生癌变v肝吸虫肝吸虫(华支睾吸虫，华支睾吸虫，Chinese liver fluke)感染感染v乙型肝炎、丙型肝炎乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染病毒感染v致癌剂致癌剂：钍、亚硝酸胺、异烟肼等：钍、亚硝酸胺、异烟肼等Company Logo v胆肠吻合术后胆肠吻合术后(biliary-enteric anastomosis )：包：包括经十二指肠括约肌成形术括经十二指肠括约肌成形术(tr

4、ansduodenal sphincteroplasty)、EST、胆总管十二脂肠吻合、胆总管十二脂肠吻合术术(choledochoduodenostomy) 和肝总管空肠吻和肝总管空肠吻合术合术(hepaticojejunostomy)，后者发生率略低，后者发生率略低 v其他其他：结、直肠切除术后，慢性伤寒：结、直肠切除术后，慢性伤寒( typhoid)带带菌者，溃疡性结肠炎菌者，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)Company Logo v局部浸润：局部浸润：l淋巴转移：l腹腔种植：围管浸润肝组织，特别是肝门部胆管癌，深度可达5cm门静脉紧靠于胆管后方，并被肝十二指肠韧带

5、、Glisson鞘包裹，最易受侵曾有肝门部胆管癌种植于卵巢的报道，亦称为krukenburg瘤向上浸润肝门部LN并进入肝内，向下经肝十二指肠韧带LN、肝总动脉旁LN转移至腹腔动脉旁LN，进一步转移至腹主动脉旁LN；转移至胰前、胰头后LN进而侵及胰头Company Logo v胆管癌的典型症状胆管癌的典型症状 1.黄疸 进行性、无痛性黄疸是胆管癌最重要、最突出的症状，常伴有全身搔痒、小便颜色加深，严重时出现白陶土样便，50%患者出现皮肤瘙痒和体重减轻。 3.其他36%合并感染时出现典型的胆管炎表现2.胆道感染食欲不振、恶心呕吐、乏力、消瘦、体重减轻、胆道出血Company Logo v胆管癌的典

6、型体征胆管癌的典型体征 1.胆囊肿大2.肝肿大中下段胆管癌查体可触及肿大的胆囊，若不伴胆道感染Murphys征阴性。肝门部胆管癌胆囊缩小不可触及。肋缘下可触及肝脏，黄疸时间较长可出现腹水或双下肢浮肿。 Company Logo v1 蛋白类标记物蛋白类标记物Company Logo v胆管癌栓中胆管癌栓中锚蛋白重复域锚蛋白重复域11（ANKRD11）表达水平均较原发灶显著下降。最新的研表达水平均较原发灶显著下降。最新的研究表明究表明ANKRD11与抑癌基因与抑癌基因P53为共激活为共激活因子，这些基因表达水平的改变提示癌栓因子，这些基因表达水平的改变提示癌栓肿瘤细胞有可能通过抑制自身凋亡来适应

7、肿瘤细胞有可能通过抑制自身凋亡来适应胆管内的碱性环境并维持增值。胆管内的碱性环境并维持增值。Company Logo v与肿瘤转移关系密切的与肿瘤转移关系密切的细胞外基质蛋白细胞外基质蛋白2（ECM2）在胆管癌样本中的表达水平明显）在胆管癌样本中的表达水平明显低于原发灶样本。一般认为，恶性肿瘤的低于原发灶样本。一般认为，恶性肿瘤的侵蚀转移是一个动态连续的过程。而胞外侵蚀转移是一个动态连续的过程。而胞外基质蛋白是肿瘤转移的重要组织屏障，与基质蛋白是肿瘤转移的重要组织屏障，与之相关基因的表达水平降低会直接导致肿之相关基因的表达水平降低会直接导致肿瘤细胞转移能力的增强。瘤细胞转移能力的增强。Comp

8、any Logo v胆管癌样本中胆管癌样本中BAX基因基因的表达水平显著低的表达水平显著低于原发灶，蛋白凋亡家族成员于原发灶，蛋白凋亡家族成员BCL2蛋白相蛋白相关关X蛋白（蛋白（BAX），它与），它与BAK一起被认为一起被认为是启动细胞凋亡的必需信号。是启动细胞凋亡的必需信号。Company Logo v2 癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因Company Logo vRas 癌基因癌基因: Ras 癌基因编码癌基因编码21 000 蛋白蛋白质，质， 与与 G 蛋白有关，蛋白有关， 并且具有并且具有 GTP 酶的酶的活性。活性。Ras 基因产物可受自发性或化学性基因产物可受自发性或化学性致癌的

9、单点突变而激活，致癌的单点突变而激活， 导致产生表型的导致产生表型的恶性表现。恶性表现。 v Kras 基因点突变在胆管癌形成过程中起基因点突变在胆管癌形成过程中起重要作用。重要作用。 Company Logo vCmyc 癌基因癌基因编码的产物为编码的产物为 P62核内蛋核内蛋白，白， 可导致细胞无限分裂，可导致细胞无限分裂， 使细胞向恶性使细胞向恶性转化。在胆管癌组织中转化。在胆管癌组织中 P62 的阳性表达率的阳性表达率较高。较高。Cmyc 的表达与胆管癌细胞分化的表达与胆管癌细胞分化程度、程度、 组织学分级和有无肿瘤转移等生物组织学分级和有无肿瘤转移等生物学特性相关。学特性相关。 Co

10、mpany Logo p53 抑癌基因抑癌基因是迄今为止人类肿瘤研究中研是迄今为止人类肿瘤研究中研究最为广泛的基因。野生型究最为广泛的基因。野生型 p53 基因为抗基因为抗癌基因，癌基因， 而突变型而突变型p53 基因在机体内发挥基因在机体内发挥着癌基因的作用。着癌基因的作用。 Kang 等用等用 PCR 法检测法检测到肝内胆管癌组织中到肝内胆管癌组织中 p53 基因的突变率为基因的突变率为 30%， 用免疫生化法检测到肝内胆管癌组用免疫生化法检测到肝内胆管癌组织中织中 p53 基因过度表达为基因过度表达为 25%。p53 基因基因在肝内胆管癌的发生、在肝内胆管癌的发生、 发展和生长方式等发展

11、和生长方式等方面起到重要作用。方面起到重要作用。Company Logo vp27 基因基因为重要的抑癌基因，为重要的抑癌基因， 其表达水平其表达水平降低导致其对复合物活性的抑制效应，降低导致其对复合物活性的抑制效应， 使使 CDK 的活化效应递增，的活化效应递增， 驱动细胞周期的运驱动细胞周期的运行，行， 从而使细胞增殖与分裂过快、从而使细胞增殖与分裂过快、 过多乃过多乃至肿瘤形成。胆管癌中至肿瘤形成。胆管癌中 p27 的表达是反映的表达是反映肝门部胆管癌生物学行为，肝门部胆管癌生物学行为， 在肝内胆管癌在肝内胆管癌的发生、的发生、 发展和生长方式等方面起到重要发展和生长方式等方面起到重要作

12、用。作用。Company Logo v与分泌相关的与分泌相关的基因白血病抑制因子（基因白血病抑制因子（LIF）的表达在胆管癌样本中的表达水平则较对的表达在胆管癌样本中的表达水平则较对照组发生显著升高。照组发生显著升高。LIF是一种抑制细胞分是一种抑制细胞分化的细胞因子，可以由许多细胞分泌，它化的细胞因子，可以由许多细胞分泌，它的表达能使细胞处于一个相对去分化的状的表达能使细胞处于一个相对去分化的状态。而这类去分化的肿瘤细胞对于肿瘤的态。而这类去分化的肿瘤细胞对于肿瘤的增值和转移又是必须的。增值和转移又是必须的。Company Logo vp16 抑癌基因抑癌基因在胆管细胞性肝癌中的表达与病理在

13、胆管细胞性肝癌中的表达与病理学分级明显相关学分级明显相关, 呈现出随着胆管细胞性肝癌恶呈现出随着胆管细胞性肝癌恶性程度的增高性程度的增高 、 分化程度的降低分化程度的降低 ,p16 抑癌基因抑癌基因表达明显下降的趋势表达明显下降的趋势( P 0. 05) ,提示提示p16 抑癌基抑癌基因的缺失与胆管细胞性肝癌的分化不良有关因的缺失与胆管细胞性肝癌的分化不良有关, 可可作为判定癌细胞恶性程度的标志作为判定癌细胞恶性程度的标志 。vp16 抑癌基因阳性病人的抑癌基因阳性病人的 5 年生存率明显高于年生存率明显高于p16抑癌基因阴性者抑癌基因阴性者 , 提示提示 p16 抑癌基因的表达抑癌基因的表达可能与胆管细胞性肝癌病人的可能与胆管细胞性肝癌病人的 5 年存活率相关年存活率相关 ,并可以作为判定预后的指标之一并可以作为判定预后的指标之