药理学离子通道概论及钙通道阻滞药

1、温州医学院药理学教研室温州医学院药理学教研室 胡国新胡国新解热镇痛抗炎药：解热镇痛抗炎药：作用，机制作用，机制乙酰水杨酸：乙酰水杨酸：PKPK；作用应用；不良反应作用应用；不良反应对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚扑热息痛扑热息痛消炎痛：消炎痛：强不良反应多重；强不良反应多重；布洛芬布洛芬；双氯芬酸双氯芬酸吡罗昔康和美洛昔康吡罗昔康和美洛昔康；保泰松及羟基保泰松；保泰松及羟基保泰松塞来昔布塞来昔布；罗非昔布罗非昔布；尼美舒利尼美舒利秋水仙碱；丙磺舒；别嘌呤秋水仙碱；丙磺舒；别嘌呤1955 Hodgkin和keens提出 “ 通道 ” 的概念1949 Cole和Marmont设计电压钳技术H-H模型196

2、3年诺贝尔医学/生理学奖1976 Neher和Sakmann建立膜片钳技术-1991年诺贝尔生物学奖膜片钳技术与基因克隆技术等的结合探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样品池单细胞单细胞离子通道离子通道 孔道孔道 ( (pore) pore) 特性特性门控门控 ( (gating)gating)特性特性特征特征 电压依赖性电压依赖性 激活速度激活速度lmslms, ,失活失活10ms10ms根据对根据对阻断剂阻断剂河豚河豚L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、激活电压高、电导较大 , 是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径 T型 (

3、transient type) 心脏传导组织 , 激活电压低、且迅速失活、对调节心脏的自律性有一定的作用 N型 (neuronal type 存在于中枢神经系统的神经元和突触部位,与神经递质的释放及神经终端去极化过程有关P型 (pukinje type 最初发现于小脑的浦氏细胞中,分布于大脑Q型 存在于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元R型 存在于神经细胞功能功能在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动 作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋性细胞作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位维持其负的膜电位 , , 为膜外为膜外 CaCa2+2+ 进入细胞进

4、入细胞内提供驱动力内提供驱动力CaCa2 2、NaNa、ClCl通道等通道的开放频率下降通道等通道的开放频率下降吡那地尔吡那地尔 米诺地尔米诺地尔尼可地尔尼可地尔 心肌 平滑肌 腺体 递质 基因 选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类：苯烷胺类：维拉维拉帕米帕米, ,加洛加洛帕米帕米, ,噻噻帕米帕米双氢吡啶类：双氢吡啶类：硝苯硝苯地平地平, ,氨氯氨氯地平地平, ,尼莫尼莫地平地平 地尔硫卓类：地尔硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类：氟桂利嗪类：氟桂利嗪氟桂利嗪普尼拉明类：普尼拉明类：普尼拉明普尼拉明 其它类：其它类：哌克昔林哌克昔林I I 类选

5、择性作用于类选择性作用于L L型钙通道的药物型钙通道的药物, ,根据其化学结构特点根据其化学结构特点, ,又分为又分为4 4亚类亚类: : IaIa类类 二氢二氢吡啶吡啶类类 IbIb类类 地尔硫地尔硫卓卓类类 IcIc类类 苯烷胺类苯烷胺类 IdId类类 粉防己碱粉防己碱 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物： ( (l)l)作用于作用于 T T型钙通道型钙通道: : 米贝地尔米贝地尔 、苯妥英苯妥英钠钠 (2) (2)作用于作用于 N N型钙通道型钙通道: : 海蜗牛毒素（海蜗牛毒素（conotoxinconotoxin） (3) (3)作用

6、于作用于 P P型钙通道型钙通道: : 某些蜘蛛毒素。某些蜘蛛毒素。类非选择性钙通道调节药类非选择性钙通道调节药： 主要有双苯主要有双苯烷胺烷胺及普尼拉明及普尼拉明、苄苄普地尔普地尔 、卡罗维林卡罗维林 和氟桂利和氟桂利嗪嗪等。等。I I 第一代钙通道阻滞药第一代钙通道阻滞药: : 自自维拉帕米、硝苯地平、地尔硫维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓卓问世以来问世以来, ,立即立即成为一线的心血管药物成为一线的心血管药物, ,其疗效稳定其疗效稳定, ,不良反应少不良反应少，但同但同时也存在稳定性差的缺点时也存在稳定性差的缺点, ,硝苯地平尤为突出。硝苯地平尤为突出。第二代钙通道阻滞药第二代钙通道阻滞药:

7、 : 该类药物具有该类药物具有高度的血管选择性高度的血管选择性、性质稳定、疗效、性质稳定、疗效确切等特点。代表药物有确切等特点。代表药物有非洛地平非洛地平、尼莫地平、尼群地尼莫地平、尼群地平、尼卡地平平、尼卡地平等。等。 第三代钙通道阻滞药第三代钙通道阻滞药: : 该类药物除了具有该类药物除了具有高度的血管选择性外高度的血管选择性外, ,兼具半衰兼具半衰期长、作用持久的特点。代表药物有期长、作用持久的特点。代表药物有普尼地平普尼地平、氨氯地氨氯地平及平及苄苄普地尔等。普地尔等。 维拉帕米维拉帕米 与激活态与激活态的通道结合，降低的通道结合，降低开放频率，具有频开放频率，具有频率依赖性。率依赖性

8、。硝苯地平硝苯地平 与失活态与失活态结合，延长失活恢结合，延长失活恢复时间，使用依赖复时间，使用依赖性小，但电压依赖性小，但电压依赖性大。性大。激活门激活门失活门失活门2 对心脏作用对心脏作用 1 1）负性肌力作用：负性肌力作用：钙通道阻滞剂使心肌兴奋钙通道阻滞剂使心肌兴奋- -收缩脱收缩脱偶联偶联, ,明显降低心肌收缩性明显降低心肌收缩性, ,但但Nifedipine Nifedipine 反射性兴反射性兴奋交感神经，可部分抵消其奋交感神经，可部分抵消其负性肌力负性肌力作用作用 2 2）负性频率：负性频率：降低窦房结、房室结等慢反应细胞的降低窦房结、房室结等慢反应细胞的自律性自律性 3 3）

9、负性传导：负性传导：降低窦房结、房室结的降低窦房结、房室结的0 0相相VmaxVmax、APDAPD及传导及传导 4 4）抑制心肌细胞内钙离子超负荷，抑制细胞凋亡及抑制心肌细胞内钙离子超负荷，抑制细胞凋亡及坏死，起到心肌保护作用：坏死，起到心肌保护作用：如心肌缺血如心肌缺血2对平滑肌的作用对平滑肌的作用 1 1）血管平滑肌血管平滑肌：明显舒张血管明显舒张血管, ,主要舒张动脉主要舒张动脉, ,以以冠状血管较为敏感冠状血管较为敏感，增加冠脉流量及侧支循环量增加冠脉流量及侧支循环量, ,治治疗心绞痛有效疗心绞痛有效，也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周

10、围血管痉挛性疾病用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。 2 2）其他平滑肌其他平滑肌: : 对对支气管平滑肌支气管平滑肌的松弛作用较为的松弛作用较为明显明显 , , 较大剂量也能较大剂量也能松弛胃肠道松弛胃肠道、输尿管输尿管及及子宫子宫平平滑肌滑肌 NifedipineDiltiazemV erapam il冠冠 脉脉 张张 力力 冠冠 脉脉 流流 量量+ + + + +扩扩 张张 外外 周周 血血 管管+ + + +心心 率率0， + +收收 缩缩 力力0， +0， 0， 房房 室室 结结 传传 导导0房房 室室 结结ERP02抗动脉粥样硬化作用 （1 1）减少内钙）减少内钙（2 2）抑制平滑

11、肌增生）抑制平滑肌增生（3 3）抑制脂质过氧化）抑制脂质过氧化（4 4）降低胆固醇水平）降低胆固醇水平2对红细胞和血小板的影响 （1 1）增加红细胞的）增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度，变形能力，降低血液粘滞度，膜稳定作用（膜稳定作用（2 2）抑制血小）抑制血小板聚集板聚集2对肾功能的保护作用首关消除明显，生物利用度低其中以首关消除明显，生物利用度低其中以氨氯氨氯地平地平生物利用度最高生物利用度最高维拉帕米维拉帕米为肝为肝P P450 450 的的强抑制剂强抑制剂，与许多药物间存在着相互作用与许多药物间存在着相互作用2高血压 可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，高血压合并冠心病者用

12、硝苯地平，伴脑血管病用尼莫地平；伴心律失常用维拉帕米。应合用2心绞痛2稳定型心绞痛：三代均可用。2不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓可用，硝苯地平不宜单用，宜与普萘洛尔合用。2变异型心绞痛：硝苯地平是治疗的首选药。2心律失常 治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。硝苯地平具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常2脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛2其他 肥厚性心肌病、慢性心功能不全、外周血管痉挛、支气管哮喘、偏头痛，常用硝苯地平、尼莫地平。较少，可引起房室传导阻滞及低血压、皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病 硝苯地平控释剂硝苯地平控释剂(control-release (