趋化因子受体家族硕士

1、趋趋 化化 因因 子子 及及 其其 受受 体体 家家 族族 的的 研研 究究 进进 展展 在免疫系统中，各种免疫细胞均能合成和分泌小分子在免疫系统中，各种免疫细胞均能合成和分泌小分子的多肽类因子的多肽类因子, ,它们调节机体的免疫调节功能它们调节机体的免疫调节功能, ,参与免疫细参与免疫细胞的增殖胞的增殖, ,分化和行使功能分化和行使功能, ,这些因子统称为这些因子统称为细胞因子细胞因子(cytokine)(cytokine)。细胞因子除存在于免疫系统外，在机体的各。细胞因子除存在于免疫系统外，在机体的各个系统也广泛存在个系统也广泛存在, ,发挥极为重要的生理调节作用。与免疫发挥极为重要的生理

2、调节作用。与免疫有关的细胞因子主要包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核有关的细胞因子主要包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核巨噬细胞产生的单核因子、白细胞介素巨噬细胞产生的单核因子、白细胞介素( (interleukin,ILinterleukin,IL) )、干扰素干扰素( (interferon,IFNinterferon,IFN) )、集落刺激因子、集落刺激因子(colony (colony stimulating stimulating factor,CSFfactor,CSF) )、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(tumor (tumor necrosis necrosis factor,TNF

3、factor,TNF) )、 趋化因子趋化因子( (chemokinechemokine) )、转化生、转化生长因子长因子 （transforming growth factor transforming growth factor ,TGF,TGF ） 等等, ,它它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用们在免疫系统中起着非常重要的调控作用, ,在异常情况下也在异常情况下也会导致免疫病理反应。会导致免疫病理反应。趋化因子趋化因子是在多种刺激物如生长因子、干扰素、细是在多种刺激物如生长因子、干扰素、细菌产物、病毒感染等因素的刺激下，成纤维细胞、菌产物、病毒感染等因素的刺激下，成纤维细胞、巨噬细胞

4、、内皮细胞等分泌的一类小分子物质，它巨噬细胞、内皮细胞等分泌的一类小分子物质，它们大多具有促细胞分裂和趋化活性，可诱导多种免们大多具有促细胞分裂和趋化活性，可诱导多种免疫细胞到炎症部位，因此，趋化因子在机体的防御疫细胞到炎症部位，因此，趋化因子在机体的防御和炎症反应等方面起着重要的调节作用。新近研究和炎症反应等方面起着重要的调节作用。新近研究表明，趋化因子在多种肿瘤的生长、转移过程中发表明，趋化因子在多种肿瘤的生长、转移过程中发挥重要作用。挥重要作用。肿瘤细胞趋化因子表达谱差异的生物学意义肿瘤细胞趋化因子表达谱差异的生物学意义 越来越多的研究证实多数肿瘤可分泌多种异常高水平的越来越多的研究证实

5、多数肿瘤可分泌多种异常高水平的趋化因子。根据趋化因子表达谱的差异，决定了肿瘤浸润白趋化因子。根据趋化因子表达谱的差异，决定了肿瘤浸润白细胞的种类与浸润程度。某些肿瘤可利用与宿主的特异性趋细胞的种类与浸润程度。某些肿瘤可利用与宿主的特异性趋化因子受体结合机制得以筛选进而获得生长优势。化因子受体结合机制得以筛选进而获得生长优势。 并与一些并与一些表型如：表型如： 激素激素/ /生长因子不依赖性靶器官特异性（肝，肺，生长因子不依赖性靶器官特异性（肝，肺，骨，淋巴）转移机制有关，骨，淋巴）转移机制有关， 如通过排泌如通过排泌IL-8IL-8和和GCP-2GCP-2等趋化等趋化因子可募集嗜中性白细胞并上

6、调蛋白酶活性，从而降解细胞因子可募集嗜中性白细胞并上调蛋白酶活性，从而降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭转移等。外基质，促进肿瘤细胞的侵袭转移等。 肿瘤细胞自身可合成多种生物活性物质，如异位肿瘤细胞自身可合成多种生物活性物质，如异位激素、生长因子及多种趋化因子，并不受宿主调控，激素、生长因子及多种趋化因子，并不受宿主调控， 其细胞因子信号传导通路异常的机制尚不清楚其细胞因子信号传导通路异常的机制尚不清楚! !虽然证虽然证实肿瘤细胞所分泌的趋化因子在氨基酸组成和蛋白结实肿瘤细胞所分泌的趋化因子在氨基酸组成和蛋白结构上与正常细胞的产物完全相同，但可以确定是与正构上与正常细胞的产物完全相同，但可以确

7、定是与正常机体组织反应所诱导的机制不同。肿瘤细胞趋化因常机体组织反应所诱导的机制不同。肿瘤细胞趋化因子分泌的时相调控机制与相关信号通路有待进一步阐子分泌的时相调控机制与相关信号通路有待进一步阐明，肿瘤源性趋化因子转录后水平的蛋白质修饰、糖明，肿瘤源性趋化因子转录后水平的蛋白质修饰、糖基化差异有可能是导致异常生物学活性与作用途径的基化差异有可能是导致异常生物学活性与作用途径的机制。机制。趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子, ,能吸引免能吸引免疫细胞到免疫应答局部疫细胞到免疫应答局部, ,参与免疫调节和免疫病理反参与免疫调节和免疫病理反应。应。目前，发现近目前

8、，发现近5050种趋化因子，成为最大的细胞种趋化因子，成为最大的细胞因子亚家族。因子亚家族。趋化因子及其受体具有重要的生理意义和病理作用趋化因子及其受体具有重要的生理意义和病理作用, ,在炎症、肿瘤等疾病中发挥重要作用，成为新的生在炎症、肿瘤等疾病中发挥重要作用，成为新的生物治疗热点物治疗热点; ;趋化因子的理论和应用研究是目前生命趋化因子的理论和应用研究是目前生命科学研究的热点之一。科学研究的热点之一。一、趋化因子一、趋化因子（一）概念：（一）概念：趋化因子趋化因子（chemokineschemokines, , chemochemoattractantattractant cytocyto

9、kineskines ，CKCK）是一组是一组能使细胞发生趋化运动的小能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。向的定向运动。它们多为小于它们多为小于100100个氨基酸的小分子个氨基酸的小分子多肽多肽. .C5aC5a和细菌代谢和细菌代谢产物产物细胞因子细胞因子（IL-8)（二）命名（二）命名早期：根据早期：根据CKCK来源、靶细胞、结构特征来源、靶细胞、结构特征而命名。而命名。TARCTARC：Thymus and Activation Thymus and Activation Regulated R

10、egulated ChemokineChemokine 胸腺和活化调节的趋化因子胸腺和活化调节的趋化因子STCP-1 /MDC: Stimulated T Cell STCP-1 /MDC: Stimulated T Cell ChemoattractantChemoattractant Protein-1 Protein-1 （活化活化T T细胞趋化蛋白细胞趋化蛋白-1 -1 ） Macrophage-Derived Macrophage-Derived ChemokineChemokine （巨噬细胞来源的趋化因子）；巨噬细胞来源的趋化因子）； 19991999年，国际命名委员会根据年，国

11、际命名委员会根据CKCK的结构特征命名。的结构特征命名。绝大多数绝大多数CKCK有有4 4个保守的半胱氨酸（个保守的半胱氨酸（CysCys），），根据前两个根据前两个CysCys的的相对位置不同相对位置不同可主要分为可主要分为4 4个趋化因子亚家族个趋化因子亚家族: :CXCCXC（ ） 、CCCC（ ） 、C C（ ） 和和CXCX3 3C C（ ） 趋化因子。趋化因子。分别用分别用CXCLnCXCLn、CCLnCCLn、 XCLnXCLn和和CX3CLnCX3CLn代表代表CXCCXC、CCCC、 C C 和和CX3CCX3C家族的不同成员家族的不同成员 ，L L为为LigandLigan

12、d，迄今发现的迄今发现的CKCK有有CXCL1-16CXCL1-16， CCL1-28CCL1-28， XCL1 XCL1- -2 2和和CX3CL1CX3CL1。CKCK受体的命名规则与此相似，用受体的命名规则与此相似，用R R即即ReceptorReceptor代替代替L L。 目前发现的目前发现的CKCK受体有受体有CCR1-11CCR1-11，CXCR1-6CXCR1-6，XCR1XCR1和和CX3CR1CX3CR1。 CXCCXC家族成员多数基因定位于第家族成员多数基因定位于第4 4对染色体对染色体包括包括IL-8IL-8、IP-10(IFN inducible protein-10

13、)IP-10(IFN inducible protein-10)、MGSAMGSA等等. .CCCC家族成员多数基因定位于第家族成员多数基因定位于第1717对染色体对染色体包括包括MIP-1MIP-1，(macrophage(macrophage inflammatory inflammatory protein)protein)、 MCP-1(macrophage MCP-1(macrophage chemotacticchemotactic protein)protein)、 RANTES (regulated upon activationRANTES (regulated upon a

14、ctivation、 normal T expressed and secreted)normal T expressed and secreted)等。等。C C家族只有一个成员家族只有一个成员LymphotactinLymphotactin，基因定位于，基因定位于1 1号号染色体染色体CX3CCX3C家族也只有一个成员家族也只有一个成员FractalkineFractalkine ( (neurotactinneurotactin) )，基因定位于第，基因定位于第1616对染色体。对染色体。（三）趋化因子的分类（三）趋化因子的分类1 1、根据蛋白质的一级结构进行分类：、根据蛋白质的一级结构

15、进行分类： CXC CXC （ ）趋化因子；）趋化因子； CC CC （ ）趋化因子；）趋化因子； C C （ ）趋化因子；）趋化因子； CX CX3 3C C （ ）趋化因子。）趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸, ,X X为任意氨基酸为任意氨基酸（1 1）CXCCXC（）趋化因子趋化因子 在在CXCLCXCL家族趋化因子中，前两个半胱氨酸被一个非固定氨基家族趋化因子中，前两个半胱氨酸被一个非固定氨基酸隔开，酸隔开，根据该家族根据该家族CKCK第一个第一个CysCys前是否有前是否有ELRELR（glutamicglutamic acid-acid-leucine-arginineleuc

16、ine-arginine, ,谷氨酸谷氨酸- -亮氨酸亮氨酸- -精氨酸）结构，分为精氨酸）结构，分为两类：两类：ELR CXCELR CXC趋化因子趋化因子: : 包括包括CXCL8/IL-8CXCL8/IL-8、CXCL1CXCL1，2 2，3/ GRO-3/ GRO-，、CXCL5/ CXCL5/ ENA-78ENA-78、CXCL6/ GCP-2CXCL6/ GCP-2和和CXCL7/ NAP-2CXCL7/ NAP-2，绝大多数，绝大多数ELRELR趋化因趋化因子对嗜中性粒细胞有强烈的趋化活性，但不能趋化单核细胞。子对嗜中性粒细胞有强烈的趋化活性，但不能趋化单核细胞。非非ELR CX

17、CELR CXC趋化因子趋化因子: : 包括包括CXCL4/ PF4CXCL4/ PF4、CXCL10/ IP-10CXCL10/ IP-10、CXCL9/MIGCXCL9/MIG、CXCL12/ CXCL12/ SDFSDF，这些趋化因子是淋巴细胞或造血细胞的高效趋化剂，对，这些趋化因子是淋巴细胞或造血细胞的高效趋化剂，对嗜中性粒细胞没有趋化作用。嗜中性粒细胞没有趋化作用。 同源性：同源性： CXC家族家族CKCK之间之间 ：25%-90%。染色体定位：染色体定位：CXCL1-11CXCL1-11：4 4q21q21；CXCL12CXCL12：1010q11q11；CXCL13CXCL13：

18、5q315q31CXC趋化因子的名称、染色体定位及受体趋化因子的名称、染色体定位及受体（2 2） CC CC （）趋化因子）趋化因子趋化谱较宽，对单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、趋化谱较宽，对单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T T淋淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞均有趋化作用，有些巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞均有趋化作用，有些CCCC趋趋化因子对中性粒细胞也有一定的趋化作用。化因子对中性粒细胞也有一定的趋化作用。分分 类：类：4 4CysCys CC CC趋化因子趋化因子: :包括多数包括多数CC CC CKsCKs CCCCC CC C 6 6CysCys CC CC趋化因

19、子趋化因子: : CCL15/CCL15/Lkn-1Lkn-1，CCL21/SLC/6CkineCCL21/SLC/6Ckine CCCCC CC CC CC C 同源性同源性：CCCC成员之间：成员之间：25%-70%25%-70%； 定定 位：位：CCL1-16,18,23: 17q11-12;CCL1-16,18,23: 17q11-12; CCL17,22:16q13; CCL17,22:16q13; CCL19,21,25,27:9p13 CCL19,21,25,27:9p13CC趋化因子的名称、染色体定位及受体趋化因子的名称、染色体定位及受体CC趋化因子在趋化因子在1717号染色体

20、上成基因簇形式存在号染色体上成基因簇形式存在（3 3）C C（ ）趋化因子）趋化因子目前发现的目前发现的C C家族趋化因子成员有家族趋化因子成员有XCL1/lymphotactinXCL1/lymphotactin和和XCL2/lymphotactinXCL2/lymphotactin两种，它们只有趋化因子所具有的第两种，它们只有趋化因子所具有的第二个和第四个半胱氨酸，对二个和第四个半胱氨酸，对T T淋巴细胞、淋巴细胞、B B淋巴细胞和自然淋巴细胞和自然杀伤细胞有明显的趋化作用。杀伤细胞有明显的趋化作用。结结 构：构：C CC C (2 (2，4 4位位CysCys) ) 定定 位位：1 1q

21、23 q23 (4)CX(4)CX3 3C C （ ）趋化因子）趋化因子 CX3CL1/ CX3CL1/ Fractalkine/neurotactinFractalkine/neurotactin是人是人CX3CCX3C家族趋化家族趋化因子的唯一成员，属于膜结合型趋化因子。它的结构特殊，因子的唯一成员，属于膜结合型趋化因子。它的结构特殊，其其cDNAcDNA编码编码397397个氨基酸残基，包括信号肽（个氨基酸残基，包括信号肽（2424个氨基酸），个氨基酸），趋化因子功能区（趋化因子功能区（3737个氨基酸），个氨基酸），1717个粘蛋白样重复单位个粘蛋白样重复单位（241241个氨基酸），

22、穿膜区（个氨基酸），穿膜区（1919个氨基酸）和胞浆区（个氨基酸）和胞浆区（3737个个氨基酸）。膜结合型神经趋化素能趋化单核细胞和氨基酸）。膜结合型神经趋化素能趋化单核细胞和T T淋巴细淋巴细胞，但对中性粒细胞无趋化作用。神经趋化素基因与胞，但对中性粒细胞无趋化作用。神经趋化素基因与CCL17/ CCL17/ TARCTARC和和CCL22/STCP-1CCL22/STCP-1连锁，位于连锁，位于1616号染色体。号染色体。结结 构：构：CXXXCCXXXCC CC C. 定定 位：位：1616q13q13。 2 2、根据来源和功能分类：、根据来源和功能分类： 几乎所有的细胞在一定条件下，均

23、可产生趋化因子，根据产几乎所有的细胞在一定条件下，均可产生趋化因子，根据产生模式不同分为生模式不同分为：（1 1）组成性）组成性/ /淋巴组织淋巴组织/ /自稳性趋化因子：自稳性趋化因子：CXCL12CXCL12、CCL25CCL25等等 定定 义：义：胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的CKCK。 靶细胞：靶细胞：初始初始T T细胞、胸腺细胞、记忆细胞。细胞、胸腺细胞、记忆细胞。 功功 能：能：在淋巴细胞的发育、成熟、归巢和再循环过在淋巴细胞的发育、成熟、归巢和再循环过 程中发挥重要作用。程中发挥重要作用。 皮肤、小肠、粘膜组织中也表达此类皮肤、小肠、粘膜组织

24、中也表达此类CKsCKs，与组织特与组织特 异性淋巴细胞归巢有关。异性淋巴细胞归巢有关。 （2 2）诱导性表达趋化因子）诱导性表达趋化因子/ /炎性趋化因子炎性趋化因子：CXCL7CXCL7、CXCL10CXCL10等等 定定 义：义：在在LPSLPS、IL-1IL-1、TNF-TNF- 等刺激下产生的等刺激下产生的CKCK 。 靶细胞：靶细胞：效应细胞。效应细胞。 功能：功能：防御功能；反应过度时，有破坏作用。防御功能；反应过度时，有破坏作用。趋化因子的表达模式趋化因子的表达模式ConstitutiveInducibleBCA-1Normal traffickSDF-1HCC-1TECKSL

25、CELCNeoplasiaDC-CK1MDCLARCInfection Inflammation ImmunityNAP-2IP-10 IL-8RANTESMCPsEotaxinsMIP-1,LTFLKGCP-2GROsTARC炎性趋化因子和自稳性趋化因子成员、受体及靶细胞炎性趋化因子和自稳性趋化因子成员、受体及靶细胞（3）其它具有趋化活性的细胞因子）其它具有趋化活性的细胞因子IGF-1,FGF,HGFIGF-1,FGF,HGF等细胞因子具有趋化活性，但它们的等细胞因子具有趋化活性，但它们的主要作用不是趋化作用，不列为主要作用不是趋化作用，不列为CKsCKs。 1 1、来自同一个祖先基因、来自

26、同一个祖先基因 ,CKsCKs分子量小，在分子量小，在8-128-12KDKD之间之间；2 2、蛋白质一级结构上具有同源性，不同成员在氨基酸水平上有、蛋白质一级结构上具有同源性，不同成员在氨基酸水平上有21219090的同源性，的同源性， CXCCXC与与CC CC 成员之间：成员之间：20%-30%20%-30%；同一亚族不；同一亚族不同成员间同源性为同成员间同源性为25259090。 （四）趋化因子的共同结构特点（四）趋化因子的共同结构特点3 3、多数、多数CKsCKs含有含有4 4个保守的个保守的CysCys的保守基序的保守基序(motif)(motif)，组成特征，组成特征性的两个二硫

27、键性的两个二硫键 ；第一个；第一个CysCys前的前的N N端肽段较短，约端肽段较短，约4 41212氨基氨基酸，第酸，第4 4个个CysCys后后C C端肽段较长，为端肽段较长，为18182424氨基酸。氨基酸。4 4、CKsCKs有有2 2个个 螺旋，螺旋，3 3个个 折叠；折叠；CXCLCXCL12/12/SDF-1SDF-1的空间构型图（的空间构型图（NMRNMR）5 5、不同、不同CKsCKs具有相似的空间结构。具有相似的空间结构。6、其相应的受体属于其相应的受体属于G G蛋白偶联受体，蛋白偶联受体， 这类受体有这类受体有7 7个跨膜区个跨膜区(seven predicated (s

28、even predicated transmembranetransmembrane domains, STR) domains, STR)，在胞浆，在胞浆内与三个亚单位所组成的内与三个亚单位所组成的G-G-蛋白蛋白( (heterotrimericheterotrimeric G protein) G protein)相偶联。相偶联。 趋化因子的结构、定位及组成趋化因子的结构、定位及组成二、趋化因子受体二、趋化因子受体趋化因子受体属于趋化因子受体属于7 7次跨膜的次跨膜的G G蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族（GPCRsGPCRs，G G-protein coupled receptor

29、s-protein coupled receptors）1 1、7 7次跨膜，次跨膜，C C端位于胞内，有端位于胞内，有Ser/Ser/ThrThr位点，参与信号转导位点，参与信号转导(一一) 趋化因子受体的特点趋化因子受体的特点2 2、不同、不同CKRCKR之间具有同源性；之间具有同源性；3 3、胞内区与、胞内区与G G蛋白偶联，蛋白偶联，G G蛋白由蛋白由组成；组成；4 4、 亚单位具有亚单位具有GTPGTP结合位点和结合位点和GTPGTP酶活性；酶活性；5 5、CKRCKR未与未与CKCK结合时，结合时，呈聚合状态，呈聚合状态， 与与GDPGDP结合；结合；与与CKCK结合后，结合后，

30、与与GTPGTP结合，结合，游离，活化下游效应游离，活化下游效应物物. .6 6、与、与CKRCKR偶联的偶联的G G蛋白有多种，蛋白有多种，与趋化运动有关的与趋化运动有关的 G G蛋白蛋白 亚单位多为亚单位多为PTXPTX敏感的敏感的G G I I。（二）、趋化因子受体的分类（二）、趋化因子受体的分类1 1、根据结合、根据结合配体配体的不同，分为的不同，分为CXCRCXCR， CCR CCR， XCR, XCR, CXCX3 3CRCR。 2 2、根据、根据特异性特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合性受体（杂合性受体（DARCDARC，DuffyDu

31、ffy血型抗原，红细胞趋化因血型抗原，红细胞趋化因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。子受体）、孤儿受体、病毒受体等。（三）、趋化因子受体的表达（三）、趋化因子受体的表达1 1、CKRCKR有其相对特异的表达谱：有其相对特异的表达谱： 趋化因子受体有其相对特异的表达谱，如趋化因子受体有其相对特异的表达谱，如CXCR4CXCR4主要表达于单主要表达于单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，CCR3CCR3主要表达于嗜酸性粒细胞，主要表达于嗜酸性粒细胞，DARCDARC只表达于红细胞表面。有些病毒也能编码趋化因子受体，只表达于红细胞表面。有些病毒也能编码趋化因子受体，CMVCMV

32、病毒病毒US28US28开放读码框架编码的趋化因子受体（开放读码框架编码的趋化因子受体（CMV CKRCMV CKR）能与）能与MCP-1/ CCL2MCP-1/ CCL2等多种等多种CCCC趋化因子结合，提示它们可能参与病毒逃趋化因子结合，提示它们可能参与病毒逃避宿主免疫监督过程。此外，绝大多数趋化因子富含碱性氨基酸，避宿主免疫监督过程。此外，绝大多数趋化因子富含碱性氨基酸，可与细胞表面糖蛋白的硫酸肝素结合，非特异性地结合到细胞表可与细胞表面糖蛋白的硫酸肝素结合，非特异性地结合到细胞表面。面。 趋化因子受体、配体及靶细胞趋化因子受体、配体及靶细胞2 2、CKRCKR的表达具有时、空特异性：的

33、表达具有时、空特异性：（1 1）在）在ThTh（T helper cell；Th）细胞的不同阶段，表达不同的细胞的不同阶段，表达不同的CKRCKR： NaNave Th:CCR7, CXCR4;ve Th:CCR7, CXCR4; Th0: CCR7, CCR5, CXCR3 Th0: CCR7, CCR5, CXCR3 Th1: CCR5, CXCR3; Th2:CCR3,4,8, CXCR4 Th1: CCR5, CXCR3; Th2:CCR3,4,8, CXCR4（2 2）CKRCKR在在DCDC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式迁移和功能成熟中具有不同的表达模式: : 非成熟非成熟DC

34、DC：CCR1CCR1，CCR2CCR2，CCR5CCR5， CXCR4CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原易于向炎症部位聚集，摄取抗原 负载抗原的成熟负载抗原的成熟DCDC：CCR4CCR4，CCR7CCR7，CXCR4CXCR4， 便于向淋巴组织迁移便于向淋巴组织迁移TLRTLR（Toll- like receptors, TLR）调控调控DCDC细胞细胞CKRCKR的表达的表达 ( (四四) )CKRCKR的信号传导途径的信号传导途径IL-8+IL-8RGDPGTP. TPKPLC2,3 PI-3K IP3 + DAG Ca2+ PKCPKBMAPKCKR的信号传导途径的信号传导途

35、径三、趋化因子的基本功能三、趋化因子的基本功能趋化因子与受体结合后，数秒钟内即可观察到细胞形态的改变。趋化因子与受体结合后，数秒钟内即可观察到细胞形态的改变。细胞骨架结构发生改变，伸出许多伪足，便于细胞游走。趋化细胞骨架结构发生改变，伸出许多伪足，便于细胞游走。趋化因子的作用导致整合素表达上调，细胞活化，白细胞在进入组因子的作用导致整合素表达上调，细胞活化，白细胞在进入组织前粘附到血管内皮细胞。其他的快速变化还包括胞内钙离子织前粘附到血管内皮细胞。其他的快速变化还包括胞内钙离子水平升高，超氧化物和生物活性脂的产生，胞浆颗粒的释放水平升高，超氧化物和生物活性脂的产生，胞浆颗粒的释放。如嗜中性粒细

36、胞和单核细胞，释放蛋白酶如嗜中性粒细胞和单核细胞，释放蛋白酶；嗜碱性粒细胞释放嗜碱性粒细胞释放组织胺；嗜酸性粒细胞释放细胞毒性蛋白等组织胺；嗜酸性粒细胞释放细胞毒性蛋白等。中性粒细胞在机。中性粒细胞在机体发挥着重要的防御功能，包括体发挥着重要的防御功能，包括IL-8/ CXCL8IL-8/ CXCL8、ENA-78/ CXCL5ENA-78/ CXCL5在内的多数在内的多数CXCCXC家族趋化因子不但能趋化中性粒细胞，而且能活家族趋化因子不但能趋化中性粒细胞，而且能活化中性粒细胞，单核吞噬细胞在多细胞生物体内发挥防御功能，化中性粒细胞，单核吞噬细胞在多细胞生物体内发挥防御功能，CCCC家族趋化

37、因子所有成员和家族趋化因子所有成员和CX3CCX3C趋化因子均能趋化单核吞噬细趋化因子均能趋化单核吞噬细胞，其广泛的作用谱能保证机体在防御病毒细菌等病原生物感胞，其广泛的作用谱能保证机体在防御病毒细菌等病原生物感染及清除组织损伤产物时，有足够的单核吞噬细胞集中到反应染及清除组织损伤产物时，有足够的单核吞噬细胞集中到反应部位，维持机体的稳定。部位，维持机体的稳定。 1.对粒细胞和单核吞噬细胞的作用对粒细胞和单核吞噬细胞的作用（一）趋化作用；（一）趋化作用；（二）上调整合素的表达（二）上调整合素的表达, , 活化白细胞；活化白细胞；（三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放（三）促进细胞脱颗粒和生物活

38、性物质释放: : CCL2/MCP-1 CCL2/MCP-1：嗜碱性粒细胞释放组织胺；：嗜碱性粒细胞释放组织胺； CXCL8/IL-8 CXCL8/IL-8：嗜中性粒细胞产生活性物：嗜中性粒细胞产生活性物质，呼吸爆发质，呼吸爆发, ,增强细胞粘附和杀伤病原体的能力等增强细胞粘附和杀伤病原体的能力等（四）调节血管生成：（四）调节血管生成： ELRCXC ELRCXC 、CCL2CCL2促进血管生成；促进血管生成；CXCL10 CXCL10 、CCL21/SLCCCL21/SLC抑制血管生成。抑制血管生成。趋化因子引起的细胞形态改变趋化因子引起的细胞形态改变趋化因子在白细胞迁移中的作用趋化因子在白

39、细胞迁移中的作用（五）生长因子活性，促进细胞增殖（五）生长因子活性，促进细胞增殖四、趋化因子在免疫细胞四、趋化因子在免疫细胞发育、定位及免疫应答中的作用发育、定位及免疫应答中的作用（一）（一）CKs促进免疫细胞发育、成熟：促进免疫细胞发育、成熟：1 1、 CXCL12/SDF-1CXCL12/SDF-1和和CXCR4CXCR4促进促进B B细胞分化发育成熟细胞分化发育成熟 胚胎期，胚胎期，B B淋巴细胞在肝脏中发育，出生后迁移到骨髓。淋巴细胞在肝脏中发育，出生后迁移到骨髓。CXCCXC趋化因子趋化因子SDF-1/ CXCL12SDF-1/ CXCL12在胎肝和骨髓中高表达，其受体在胎肝和骨髓中

40、高表达，其受体CXCR4CXCR4在造血祖细胞及在造血祖细胞及B B淋巴淋巴细胞前体细胞中高表达。细胞前体细胞中高表达。CXCR4CXCR4或或SDF-1SDF-1基因敲除小鼠的基因敲除小鼠的B B淋巴细胞发育严重淋巴细胞发育严重受损，骨髓的髓系造血功能几乎完全缺陷，并有心脏发育异常。给受损，骨髓的髓系造血功能几乎完全缺陷，并有心脏发育异常。给CXCR4CXCR4基基因敲除小鼠输入正常功能和数量的因敲除小鼠输入正常功能和数量的B B淋巴细胞前体细胞，不能弥补由淋巴细胞前体细胞，不能弥补由CXCR4CXCR4基因缺陷所造成的异常，因此，基因缺陷所造成的异常，因此，SDF-1/ CXCL12SDF

41、-1/ CXCL12和和CXCR4CXCR4在在B B淋巴细胞发育中淋巴细胞发育中作用是不可替代的。作用是不可替代的。 B B淋巴细胞在骨髓内发育成熟后，未接受外来抗原的刺激，为天然淋巴细胞在骨髓内发育成熟后，未接受外来抗原的刺激，为天然B B淋巴淋巴细胞细胞(na(nave B sells)ve B sells)。天然。天然B B淋巴细胞高表达淋巴细胞高表达CXCR4CXCR4和和CCR7CCR7，在，在SDF-1/ SDF-1/ CXCL12CXCL12、SLC/ CCL21SLC/ CCL21、ELC/ CCL19ELC/ CCL19及其他分子作用下，穿过高内皮静脉，及其他分子作用下，穿

42、过高内皮静脉，定位于淋巴结的滤泡状定位于淋巴结的滤泡状B B淋巴细胞区。淋巴细胞区。CXCL12/SDF-1CXCL12/SDF-1和和CXCR4CXCR4促进促进B B细胞分化发育成熟细胞分化发育成熟HPCHPC表达表达CXCR4CXCR4，骨髓基质细胞产生骨髓基质细胞产生CXCL12/SDF-1CXCL12/SDF-1；CXCL12/SDF-1CXCL12/SDF-1趋化趋化HPCHPC与基质细胞相互作用，与基质细胞相互作用， 促进促进HPCHPC向向B B细胞发细胞发育，表达育，表达sIgsIg；成熟成熟B B细胞对细胞对CXCL12/SDF-1CXCL12/SDF-1反应性反应性 ，离

43、开骨髓，进入血循环，离开骨髓，进入血循环2 2、CCL25/TECKCCL25/TECK和和CCR9CCR9、 CXCL12/SDF-1 CXCL12/SDF-1和和CXCR4 CCL22/MDC CXCR4 CCL22/MDC 、 和和CCR4CCR4等促进等促进T T细胞发育成熟细胞发育成熟 可能因为可能因为TECK/ CCL25TECK/ CCL25在早期胸腺的发育中起更为重要的作在早期胸腺的发育中起更为重要的作用。在从用。在从CD4+CD8+CD4+CD8+双阳性双阳性T T淋巴细胞向淋巴细胞向CD4+ / CD8+CD4+ / CD8+单阳性单阳性T T淋淋巴细胞的分化过程中，巴细胞

44、的分化过程中，MDC/ CCL22MDC/ CCL22、SLC/ CCL21SLC/ CCL21、ELC/ CCL19ELC/ CCL19发挥重要作用。这些趋化因子能趋化单阳性发挥重要作用。这些趋化因子能趋化单阳性T T淋巴细胞，而对淋巴细胞，而对双阳双阳T T淋巴细胞不发生反应。淋巴细胞不发生反应。 淋巴细胞在胸腺内经过阳性选择和阴性选择后，发育成熟。淋巴细胞在胸腺内经过阳性选择和阴性选择后，发育成熟。天然天然T T淋巴细胞高表达淋巴细胞高表达CXCR4CXCR4和和CCR7CCR7，在，在SDF-1/ CXCL12 SLC/ SDF-1/ CXCL12 SLC/ CCL21CCL21、EL

45、C/ CCL19ELC/ CCL19和其他分子的作用下，穿过高内皮静脉，和其他分子的作用下，穿过高内皮静脉，定位于淋巴结的定位于淋巴结的T T淋巴细胞区，与树突状细胞相互作用，产生淋巴细胞区，与树突状细胞相互作用，产生免疫应答，天然免疫应答，天然T T淋巴细胞活化。淋巴细胞活化。 CCL25/TECKCCL25/TECK和和CCR9CCR9、 CXCL12/SDF-1 CXCL12/SDF-1和和CXCR4CXCR4、CCL22/MDCCCL22/MDC和和CCR4CCR4等促进等促进T T细胞发育成熟细胞发育成熟3 3、CCL3CCL3，4/MIP-14/MIP-1 、 和和CCR1CCR1

46、，CCR2CCR2，CCR5CCR5等促进非成熟等促进非成熟DC DC 向炎症部位聚集，摄取抗原，发生功能成熟。向炎症部位聚集，摄取抗原，发生功能成熟。 树突状细胞分泌的树突状细胞分泌的IL-12IL-12通过通过CD40CD40促使活化促使活化T T淋巴细胞向淋巴细胞向Th1Th1细胞极化，天然细胞极化，天然T T淋巴细胞分泌的淋巴细胞分泌的IL-4IL-4在树突细胞分泌的在树突细胞分泌的IL-6IL-6的作用下促使活化的作用下促使活化T T淋巴细胞向淋巴细胞向Th2Th2细胞极化。有些组织产细胞极化。有些组织产生高水平的生高水平的TGF-TGF- ，抑制活化，抑制活化T T淋巴细胞向淋巴细

47、胞向Th2Th2细胞极化，使活细胞极化，使活化的化的T T淋巴细胞维持在半天然状态（淋巴细胞维持在半天然状态（a semi-naa semi-nave state, ve state, TsnTsn）。）。 极化的极化的T T淋巴细胞表达不同的趋化因子受体，淋巴细胞表达不同的趋化因子受体，Th1Th1细胞高表细胞高表达达CXCR3CXCR3、CCR1CCR1、CCR2CCR2和和CCR5CCR5；Th2Th2细胞高表达细胞高表达CCR3CCR3、CCR4CCR4和和CCR2CCR2，他们分别在不同的免疫应答过程中发挥作用。，他们分别在不同的免疫应答过程中发挥作用。CCL3CCL3，4/MIP-

48、14/MIP-1 、 和和CCR1CCR1，CCR2CCR2，CCR5CCR5等促进等促进DCDC成熟成熟 CCL22/MDC CCL22/MDC和和CCR4CCR4促进促进DPDP与与TECTECTec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma作用，作用，发生阴性选择或成熟为单阳性细胞进入外周发生阴性选择或成熟为单阳性细胞进入外周胸腺中表达的胸腺中表达的CKCK和和CKRCKR( (二）二） CCL21/SLCCCL21/SLC，CCL19/ELCCCL19/ELC和和CCR7CCR7、CXCL13/BCA-1/BLCCXCL

49、13/BCA-1/BLC和和CXCR5 CXCR5 协助协助T T、B B、DCDC细胞在周围免疫器官中正确定位并相互作用细胞在周围免疫器官中正确定位并相互作用 在机体抵御外来异物入侵的过程中，需要天然免疫应答和适在机体抵御外来异物入侵的过程中，需要天然免疫应答和适应性免疫应答共同合作。趋化因子对于免疫细胞向感染部位的聚应性免疫应答共同合作。趋化因子对于免疫细胞向感染部位的聚集是必不可少的。天然免疫刺激巨噬细胞和树突状细胞，导致多集是必不可少的。天然免疫刺激巨噬细胞和树突状细胞，导致多种趋化因子的产生，调控树突状细胞表面趋化因子受体的表达。种趋化因子的产生，调控树突状细胞表面趋化因子受体的表达

50、。 这些趋化因子和趋化因子受体表达水平的改变，彼此相互协这些趋化因子和趋化因子受体表达水平的改变，彼此相互协调，使得负载抗原的树突状细胞从局部组织进入淋巴组织，活化调，使得负载抗原的树突状细胞从局部组织进入淋巴组织，活化天然天然T T淋巴细胞和淋巴细胞和B B淋巴细胞，启动适应性免疫应答。淋巴细胞，启动适应性免疫应答。TLRs(TLRs(Toll-like receptors)活化后，活化后， 后续产生的趋化因子引导活化的后续产生的趋化因子引导活化的T T淋巴细淋巴细胞回到外来抗原进入、启动天然免疫应答的组织中。胞回到外来抗原进入、启动天然免疫应答的组织中。 T T： CCR7; CCR7;

51、DCDC：CCR7;CCR7;B B： CCR7CCR7 、CXCR5;CXCR5;TFHTFH：CXCR5CXCR5T T区区HEVHEV：SLCSLC、ELC;ELC;B B滤泡区滤泡区HEVHEV：BCA;BCA;T T与与DCDC在在T T区作用，分区作用，分化效应细胞化效应细胞; ;TFHTFH与与B B在在B B区作用，协区作用，协助助AbAb产生和类别转换产生和类别转换（三）促进效应（三）促进效应T T细胞回到炎症和感染部位细胞回到炎症和感染部位 在再次免疫应答中，抗原特异性应答产生的趋化因子使天在再次免疫应答中，抗原特异性应答产生的趋化因子使天然免疫细胞进入炎症部位，通过天然免

52、疫效应细胞进一步促进适然免疫细胞进入炎症部位，通过天然免疫效应细胞进一步促进适应性免疫应答。应性免疫应答。1 1、TFHTFH：CXCR5CXCR5，进入滤泡区，辅助进入滤泡区，辅助B B细胞产生抗体细胞产生抗体 的类别转换；的类别转换；2 2、Th1: CCR5, CXCR3Th1: CCR5, CXCR3，进入病毒感染等炎症部位；进入病毒感染等炎症部位；3 3、Th2:CCR3,4,8, CXCR4Th2:CCR3,4,8, CXCR4，进入过敏反应部位。进入过敏反应部位。（四）（四）CKs促进天然免疫细胞和促进天然免疫细胞和活化的适应性免疫细胞相互作用活化的适应性免疫细胞相互作用1 1、CKsCKs使使Th2Th2活化与组织活化与组织EsoEso聚集相联系；聚集相联系；2 2、CTLCTL活化，产生活化，产生CKsCKs，MoMo、NKNK、GranulocyteGranulocyte聚聚 集，扩大杀伤效应。集，扩大杀伤效应。趋化因子与过敏反应中嗜酸细胞聚集趋化因子与过敏反应中嗜酸细胞聚集Th2Th2细胞分细胞分泌的泌的IL-4IL-4、IL-13IL-13与与IL-1IL-1、TNFTNF协同作用，协同作用，促进促进 Eotaxins-Eotaxins-1,2,31,2,3、MCP-4MCP-4产生，产生，趋化趋化EosEos、BasBas。CTLC