质子泵抑制剂(PPIs)在外科的临床应用进展

1、CompanyLOGO常州四药常州四药 医学部医学部 药物引起的胃粘膜损伤的防治药物引起的胃粘膜损伤的防治1PPIPPI防治应激性胃粘膜损伤防治应激性胃粘膜损伤2PPIPPI用于非静脉曲张性上消化道出血用于非静脉曲张性上消化道出血3奥克针剂介绍奥克针剂介绍41药物引起的胃肠粘膜损伤药物引起的胃肠粘膜损伤4药物导致的消化系统不良反应药物导致的消化系统不良反应v 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药：如阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等：如阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等v 糖皮质激素糖皮质激素：泼尼松，氢化可的松，地塞米松等：泼尼松，氢化可的松，地塞米松等v CVS疾病用药疾病用药：利血平、胍乙啶等：利血平、胍乙

2、啶等v 抗生素抗生素：最易发生胃肠不适反应的药物为：最易发生胃肠不适反应的药物为四环素类、红霉四环素类、红霉素、氯霉素等素、氯霉素等。青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素类（如头孢拉定、头孢类（如头孢拉定、头孢哌酮）可引起哌酮）可引起过敏性胃黏膜水肿，导致上消化道出血过敏性胃黏膜水肿，导致上消化道出血v 抗肿瘤药物抗肿瘤药物v 免疫抑制剂免疫抑制剂v 其他其他：氯化钾等：氯化钾等v 以上药物均能诱发消化道溃疡或出血以上药物均能诱发消化道溃疡或出血。美国三大权威学会共识美国三大权威学会共识v 2010年美国三大权威学会年美国三大权威学会:美国心脏病学会基金会美国心脏病学会基金会/美国胃肠学美国胃肠学

3、会会/美国心脏学会美国心脏学会(ACCF/ACG/AHA)联合更新的专家共识推荐联合更新的专家共识推荐,在在权衡获益与风险基础上权衡获益与风险基础上,对患者实施个体化治疗。具体如下对患者实施个体化治疗。具体如下:高龄、同时使用华法林、类固醇或非类固醇抗炎药高龄、同时使用华法林、类固醇或非类固醇抗炎药(NSAID),或或幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染等均可引起抗血小板治疗相关的等均可引起抗血小板治疗相关的胃肠道出血风胃肠道出血风险增高险增高;对于伴上消化道出血危险因素的人群对于伴上消化道出血危险因素的人群,接受接受PPI治疗治疗,降降低风险低风险,非常重要非常重要,获益超过风险。获益超过风险。 A

4、BRAHAM N S, HLATKY M A, ANTMAN E M,et al. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: A focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document onreducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID useJ

5、. JACC,2010,56:2051-2066.2应激性黏膜病变应激性黏膜病变(SRMD)(SRMD)uSRMDSRMD：机体在严重应激状态下发生的急性消：机体在严重应激状态下发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变。化道糜烂、溃疡等病变。 uSRMDSRMD：应激导致的黏膜损伤（：应激导致的黏膜损伤（浅表浅表黏膜破坏）黏膜破坏）发展到应激性溃疡发展到应激性溃疡- -SUSU（集中的（集中的深层黏膜破坏深层黏膜破坏）的的连续过程连续过程。uSRMD SRMD 最后可导致消化道出血、穿孔，并使原最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化，其病死率较高，其预防效果直有病变恶化，其病死率较高，其预防效果

6、直接影响着原发病的预后。接影响着原发病的预后。中国实用外科杂志 2009年 11 月第 29 卷第 11 期应激性溃疡危险因素预防循证指南, 黄艳兰,中国煤炭工业医学杂志2009 年11 月第12 卷第11 期SRMD在重症患者的发病率在重症患者的发病率Critical Care Nurse 2006;26(1):18-29. N Eng J Med 1974;291:925-929 Ann Intern Med 1985;103:173-177. Gastrointest Endos 1987;33:151JAMA 1996;275:380-314. N Eng J Med 1994;330

7、:377-381Ann Intern Med 1994;121:568-575. Am J Med 1984;76:623-SRMD在外科术后的发病率在外科术后的发病率v 外科手术后，内镜检查发现上消化道黏膜损害是非常常见外科手术后，内镜检查发现上消化道黏膜损害是非常常见的现象。的现象。v 在危重病人或某些手术后，内镜发现上消化道黏膜损伤高在危重病人或某些手术后，内镜发现上消化道黏膜损伤高达达100%100%。Arch Surg 1971;102(4):266-73, Surg Oncol 2003;12(1):9-19Surg Gynecol Obstet. 1990 Nov;171(5):

8、366-72危急重症病人、创伤及部分手术患者危急重症病人、创伤及部分手术患者应激性黏膜病变应激性黏膜病变并发上消化道出血并发上消化道出血的的 发生率高发生率高疾病及手术类型疾病及手术类型 作者作者应激性黏膜病变并发应激性黏膜病变并发上消化道出血发生率上消化道出血发生率内科重症内科重症Schuster6%严重败血症严重败血症Cook5-10%剖胸手术剖胸手术Kumon11.1%创伤创伤Lucas20%重症胰腺炎重症胰腺炎郑树国郑树国11.6%严重应激严重应激Spencer26%1. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee.

9、Gut, 2002,51 SRMDppl 4:1-6.2. Barkun A, et al. Ann Intern Med, 2003, 139:847-857.3. Lucas CE,et al.Arch SRMDrg，1971,102:2004. 郑树国, 等.中华普通外科杂志. 2001;16: 47SRMD临床特点临床特点v 病情愈重，发病率越高病情愈重，发病率越高v 一旦发病，死亡率很高一旦发病，死亡率很高v 发病时间集中在发病时间集中在3-5天内天内v 无明显前驱症状无明显前驱症状v 主要临床表现：上腹痛、返酸、上消化道主要临床表现：上腹痛、返酸、上消化道出血（严重时可致休克）出血

10、（严重时可致休克）中华医学杂志编辑委员会. 应激性溃疡防治建议. 中华医学杂志 2002;82:1000-1001应激性黏膜病变重在预防应激性黏膜病变重在预防胃酸是发生应激性黏膜病变胃酸是发生应激性黏膜病变(SRMD)的关键因素之一的关键因素之一因为应激时因为应激时:胃酸分泌相对增加v胃酸逆流增加v粘膜处理酸能力减弱清除或抑制胃酸分泌可以预防应激性黏膜病变清除或抑制胃酸分泌可以预防应激性黏膜病变中华医学杂志编辑委员会. 应激性溃疡防治建议. 中华医学杂志 2002;82:1000-1001理论基础：止血过程为高度理论基础：止血过程为高度pH敏感敏感pHpH胃蛋白胃蛋白酶原活酶原活性降低性降低胃

11、蛋白胃蛋白酶活性酶活性降低降低抑制纤抑制纤维蛋白维蛋白血栓溶血栓溶解解 止血止血血小板聚集率血小板聚集率增加增加1，使胃蛋白酶失活，使胃蛋白酶失活2，增强血小板聚集功能，增强血小板聚集功能使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓pHpHpH与胃蛋白酶活性与胃蛋白酶活性 pH 1-4pH 1-4之间之间 有两个最适有两个最适pHpH， 可溶解纤维蛋白血栓可溶解纤维蛋白血栓 pH=4pH=4时时 活性明显降低活性明显降低 pH6pH6时时 活性完全丧失活性完全丧失020406080100胃蛋白酶最大活性胃蛋白酶最大活性% %1234胃液胃液 pHpHPPIPPI防治

12、防治SUSU和和SUBSUB( (应激性溃疡出血应激性溃疡出血) )v 曾超等6 2007 年系统评价结论报道,预防性使用H2 RA 均能降低ICU 患者SUB 的发生率和病死率,安全性好,但不能降低临床大出血的发生率。v PPI 抑酸作用最强,预防SUB的效果优于H2 RA 和硫糖铝。v 在美国,急诊科医生首选PPI预防SU 7 。v 药物治疗SUB 时应首选PPI8 , PPI 具备最佳的综合经济效益比9 。 6 曾超曾超,王一平王一平. H2 受体拮抗剂预防应激性溃疡出血的系统评价受体拮抗剂预防应激性溃疡出血的系统评价J . 中国循证医学杂志中国循证医学杂志,2007 ,7 (9) :6

13、58 - 668 7 李兆申李兆申. 重视应激性溃疡的规范化防治重视应激性溃疡的规范化防治J . 世界华人消化杂志世界华人消化杂志,2005 ,13 (22) 2637 - 2639 8 Barkun A ,Bardou M ,Marshall J K. Consensus recommendation for mansging patiens wit h nonvariceal upper gast rointes2tinal bleedingJ . Ann Intern Med ,2003 ,139 :843 - 857 9 J ung R ,Maclaren R. Proton - pu

14、mp ingibition for Stress ulcer prophylaxis in critically ill patient s J . Ann Pharmacot her ,2002 ,36(12) :1929现有现有SRMDSRMD国外指南国外指南American Society of Health-System Pharmacists (ASHPASHP) Guidelines on Stress Ulcer ProphylaxisAm J Health-Syst Pharm 1999;56:347-79ASHPASHP (updates), Stress Ulcer Pro

15、phylaxis in the Postoperative PeriodAm J Health-Syst Pharm 2004;61(6):588-96.ASHPASHP (updates), Stress Ulcer Prophylaxis in Hospitalized Patients Not in Intensive Care UnitsAm J Health-Syst Pharm 2007;64(13):1396-14002002 应激性溃疡防治建议应激性溃疡防治建议-中国中国vSU预防预防：应激性溃疡指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，

16、最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。 因而预防因而预防SU是抢救重症病人的一个不可忽视的环节是抢救重症病人的一个不可忽视的环节vSU治疗治疗：一旦发现呕血或黑便等消化道出血症状，提示已发生，此时除继续治疗原发病外， 还必须立即采取各种止血措施及治疗应激性溃疡还必须立即采取各种止血措施及治疗应激性溃疡中华医学杂志编辑委员会中华医学杂志编辑委员会, 中华医学杂志中华医学杂志 2002;82(14):1000-10012002年中国应激性溃疡防治建议明确指出年中国应激性溃疡防治建议明确指出: 早期预防性应用早期预防性应用PPI类药物以维持胃内类药物以维持胃内pH4.0和和保护胃粘膜在保护胃

17、粘膜在SRMD预防中至关重要预防中至关重要 对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生后静脉滴注质子泵抑制剂，如奥克后静脉滴注质子泵抑制剂，如奥克(40mg,q12h) 中华医学杂志编辑委员会. 应激性溃疡防治建议. 中华医学杂志 2002;82:1000-1001n高龄（年龄高龄（年龄6565岁）岁）n严重创伤严重创伤n1 1年内有溃疡病史年内有溃疡病史n严重全身感染严重全身感染n并发并发MODSMODS，机械通气，机械通气3 3天天发生发生SU的高危人群的高危人群n重度黄疸重度黄疸n合并凝血机制障碍合并凝血机制障碍n脏器移植术后脏器移植术后n长期使用免

18、疫抑制剂长期使用免疫抑制剂和胃肠道外营养和胃肠道外营养n合并休克合并休克中华医学杂志，中华医学杂志，2002，82（14）:1000-1001应激性溃疡预防策略应激性溃疡预防策略应激性溃疡预防策略被临床证实能有效降低应激性溃疡预防策略被临床证实能有效降低SU发生率发生率改善微循环改善微循环 ICU监护治疗监护治疗病因治疗病因治疗SUP药物预防药物预防贾林贾林, 中华急诊医学杂志中华急诊医学杂志 2002;11(5):358-359v中国普通外科应激性黏膜中国普通外科应激性黏膜 病变防治专家建议病变防治专家建议中国实用外科杂志中国实用外科杂志 2009年年 11 月第月第 29 卷第卷第 11

19、期期中国普外科应激性黏膜病变防治意见中国普外科应激性黏膜病变防治意见编写委员会编写委员会总编审总编审 赵玉沛赵玉沛 北京协和医院院长v 审定委员会成员姜洪池，李 宁，刘永锋，秦新裕，陈规划，窦科峰，杨广顺，全志伟v 编写委员会主任委员 张忠涛v 编写委员会成员蔡秀军, 杨连粤, 任廸安, 彭承宏, 张太平, 孙 备, 何裕隆,孙益红, 廖 泉, 刘连新, 梁廷波, 所 剑, 程南生, 管吐东, 胡 亚v 特邀编审 田利国, 杨子明2009 中国普通外科应激性黏膜病变防治专家建议中国普通外科应激性黏膜病变防治专家建议中国实用外科杂志中国实用外科杂志 2009年年 11 月第月第 29 卷第卷第

20、11 期期vSRMD预防的指征（1）年龄65岁（2）呼吸衰竭，机械通气48h（3）凝血障碍（ INR1.5，或血小板计数 50 109/L）（4）持续低血压 30min收缩压 40mmHg（5）应用抗凝药物；（6）应用大剂量皮质醇；（7）长期应用免疫抑制药物和胃肠外营养；（8）贫血和低蛋白血症；（9）合并凝血功能障碍；（10）既往有胃肠道出血史；SRMD预防的指征预防的指征（11）急性肾功能不全；（12）急性肝功能衰竭；（13）严重脓毒血症和脓毒症休克；（14）病人心、肝、肺、肾等重要脏器功能不良或者合并较严重基础疾病（15）手术时间长（手术时间4h），失血量大，或围手术期发生低血压或休克；（

21、16）严重创伤，如严重腹部损伤或者胸腹联合伤（17）胃肠外科复杂的大型手术，大段肠切除（18）急性弥漫性腹膜炎、绞窄性肠梗阻，肠瘘以及术后并发严重腹腔感染或水电解质酸碱失衡（19）肝硬化、门静脉高压、食管胃底静脉曲张者行外科手术（20）各种类型的肝切除术SRMD预防的指征预防的指征（21）肝脏移植手术；（22）术前曾行肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗；（23）梗阻性黄疸；（24）各种类型的肝门胆管癌手术；（25）医源性胆管损伤，梗阻性黄疸行高位胆管整形和胆肠吻合术（26）反复多次胆道手术后再次手术；（27）急性重症胆管炎；（28）重症急性胰腺炎；（29）胰腺外伤；（30）各种类型的胰腺外科手术常

22、用预防常用预防SRMD的药物的药物临床最常用的抑酸药物是质子泵阻滞剂临床最常用的抑酸药物是质子泵阻滞剂(PPI)(PPI) 对严重创伤、高危人群的预防对严重创伤、高危人群的预防 应在疾病发生后静脉注射或滴注应在疾病发生后静脉注射或滴注PPIPPI，如，如奥美拉唑奥美拉唑 （40 mg40 mg，2 2次次/d/d）, ,使胃内使胃内pHpH迅速上升至迅速上升至4 4以上。以上。 对择期重大手术的病人对择期重大手术的病人 可在可在围手术期围手术期应用抑酸药应用抑酸药其它药物其它药物 组胺受体阻滞剂，抗酸药组胺受体阻滞剂，抗酸药( (氢氧化铝、铝碳酸镁等氢氧化铝、铝碳酸镁等),),粘膜粘膜保护剂（

23、硫糖铝、前列腺素保护剂（硫糖铝、前列腺素E E等）。等）。SRMD出血的治疗措施出血的治疗措施v继续治疗原发病继续治疗原发病v控制出血，并积极治疗应激性黏膜病变控制出血，并积极治疗应激性黏膜病变v立即输血补液，维持病人血流动力学稳定立即输血补液，维持病人血流动力学稳定v迅速提高胃内迅速提高胃内pHpH，使之，使之66，创造胃内止血必要的条件，创造胃内止血必要的条件 促进血小板聚集促进血小板聚集 防止血栓溶解防止血栓溶解v推荐的用药是推荐的用药是PPIPPI针剂针剂，不推荐使用组胺受体阻滞剂，不推荐使用组胺受体阻滞剂严重严重SRMD出血的治疗出血的治疗经上述治疗后仍不能控制病情者经上述治疗后仍不

24、能控制病情者 若病情许可，应立即作内镜检查，并可施行若病情许可，应立即作内镜检查，并可施行内镜下止血治疗内镜下止血治疗仍不能有效控制出血者仍不能有效控制出血者 可考虑介入或手术治疗可考虑介入或手术治疗在出血停止后在出血停止后, ,建议继续应用抑酸药物建议继续应用抑酸药物 急性期采用急性期采用静脉用药静脉用药 待病情稳定后待病情稳定后转为口服用药，直至病变愈合转为口服用药，直至病变愈合 临床推荐使用临床推荐使用PPIPPI类药物类药物，疗程为，疗程为3 3至至4 4周周奥克针是应激性胃粘膜损伤最有效的预防手段奥克针是应激性胃粘膜损伤最有效的预防手段部分恢复血小板聚集功能，使凝血反应得以进行使胃蛋

25、白酶失活，稳定已形成的血栓持续阻止胃酸分泌，巩固内镜治疗疗效 奥克针可使胃内奥克针可使胃内pH持续维持在持续维持在4.0以上，从而有效以上，从而有效抑制胃酸，预防治疗上消化道出血。抑制胃酸，预防治疗上消化道出血。3PPIPPI用于非静脉曲张性上消化道出血用于非静脉曲张性上消化道出血升高胃内升高胃内pH并维持并维持6是非静脉曲张性上是非静脉曲张性上消化道出血止血的关键所在消化道出血止血的关键所在李兆申.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治. 中华内科杂志. 2005；44Green FW, et al.Gastroenterology.1978;74:38-432005年中国急性（非静脉

26、曲张性）上消化年中国急性（非静脉曲张性）上消化道出血诊治指南中抑酸药物推荐道出血诊治指南中抑酸药物推荐:诊断明确后对于重症患者推荐使用大剂量诊断明确后对于重症患者推荐使用大剂量PPI治疗奥美拉唑（如奥克）首剂负荷剂量静脉推治疗奥美拉唑（如奥克）首剂负荷剂量静脉推注后，以注后，以8mg/h输注持续输注持续72小时小时国内外国内外UGB治疗指南均明确指出治疗指南均明确指出:升高胃内升高胃内pH并维持并维持6是止血的关键是止血的关键中华内科杂志2005.Jan.Vol 44.No1李兆申, 等.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治. 中华内科杂志. 2005；44对抑酸剂的要求对抑酸剂的要求

27、快速升高快速升高pH6.0，并能持续维持，并能持续维持推荐应用推荐应用PPI，而，而H2RA不能可靠和恒定升高不能可靠和恒定升高pH6.0多项多中心研究证实：静脉注射或大量口服多项多中心研究证实：静脉注射或大量口服PPI可收到较好的临床效果可收到较好的临床效果 降低再出血率降低再出血率 降低输血量降低输血量 降低住院天数降低住院天数 降低死亡率降低死亡率李兆申, 等.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治. 中华内科杂志. 2005；44不同抑酸剂对胃内酸度控制比较不同抑酸剂对胃内酸度控制比较Chinese Journal of Digestive Diseases 2001;2;13-

28、16%pH“非静脉曲张性上消化非静脉曲张性上消化道出血道出血(NVUGIB) (NVUGIB) 亚太亚太共识意见共识意见” ” 解读解读v内镜前使用内镜前使用PPIPPI可以可以降低溃疡分级降低溃疡分级和和减少内镜治疗率减少内镜治疗率 。v建议内镜检查前建议内镜检查前所有患者使用所有患者使用高剂量高剂量PPIPPI；有助于早；有助于早期的病情稳定。期的病情稳定。v内镜治疗后大剂量PPI治疗有可能减少或避免再次内镜治疗的需要。而且可以降低再出血发生率、再次内镜检查率、手术率、输血率和死亡率。Company Logo静脉使用静脉使用PPI后续用大剂量口服后续用大剂量口服亚洲研究结论：亚洲研究结论：

29、 奥美拉唑奥美拉唑 40 mg BidBid X X5 天天, ,再出血率由再出血率由21%降至降至 7% 奥美拉唑奥美拉唑 2020 mg Qid XQid X5 天天, ,再出血率下降再出血率下降50%50% Javid G. Am J Med 2001Kaviani MJ .Aliment Pharmacol Ther 2006ICON-UGIBICON-UGIB ：标准口服剂量：标准口服剂量* *的的4 4倍倍 * * 标准口服剂量：标准口服剂量：20-40mg20-40mg，qd-bidqd-Company Logo奥克冻干针剂奥克冻干针剂40mg40mg冻冻干粉干粉针针一支一支专专

30、用溶媒用溶媒奥美拉唑钠水合物新型化学结构奥美拉唑钠水合物新型化学结构（奥美拉唑钠（奥美拉唑钠-结晶水），结晶水），有独有独创性，已被国际上确定为最佳的适用临床的奥美拉唑盐结构。创性，已被国际上确定为最佳的适用临床的奥美拉唑盐结构。应用两项自主发明专利生产，应用两项自主发明专利生产，稳定性好，纯度高。稳定性好，纯度高。被收入欧洲药典被收入欧洲药典泮托拉唑钠泮托拉唑钠奥克奥克埃索美拉唑埃索美拉唑钠钠兰索兰索拉唑拉唑消化性溃疡出血。消化性溃疡出血。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下损伤和应激状态下溃疡大出血溃疡大出血的发生；的发生；全身麻醉或大手全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。合并吸入性肺炎。消化性溃疡出血、消化性溃疡出血、吻合口溃疡吻合口溃疡出血；出血； 应激状态时并发的急性胃粘膜应激状态时并发的急性胃粘膜损害、非甾体抗炎药引起的急性损害、非甾体抗炎药引起的急性胃粘膜损伤胃粘膜损伤；预防重症疾病（如脑