稳定性数据评价三

1、稳定性数据评价三 文档来自络是本人收藏整理的如有遗漏差错还请大家指正！稳定性数据评价1. 介绍1.1 指南的目的该指南的目的是为了提如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的"新原料药和制剂稳定性试验"原则（以后提到即作为总指导原则）而产生的稳定性数据的介绍来建议再试验期或货架期该指南描述了何时及如何使用有限外推法来建议关于原料药的再试验期或超出来自长期储存条件的数据的观测范围的原料药货架期1.2 背景总指导原则提的关于稳定性数据的评价和统计分析的指南是性质上简要和范围上有限制尽管总指导原则指出回归分析是可接收的方法来分析关于再试验期或货架期评价的定量稳定性

2、数据并建议用0.25显著性水平操作合并批的统计测试它很少包括细节另外总指导原则不包括当复合因素包含在全面或合-设计调查的情况当到该方针的第4步总指导原则的评价部分将会重复因此删去1.3 指南的范围该指南总指导原则的附件目的是当基于定量和定性测试性质的稳定性数据评价而建议再试验期或货架期和贮存条件时提预期值的清晰解释该指南概括了基于单个或复合因素和全面或合-设计调查得出的稳定性数据以确定再试验期或货架期的介绍ICH Q6A 和Q6B提了关于调整和证实认可标准的指南2. 指南2.1 一般原则正规稳定性调查的设计和实行应符合总指导原则列出的原则稳定性调查的目的是在测试最少三批原料药或制剂基础上确立适

3、用于将来在相似环境下生产和包装批的再试验期或货架期和标签贮存说明在稳定性资料的说明和评价里应采用系统性方法其中应包括视情况而从物理、化学、生物和微生物试验包括从那些与剂型有关的特定性质（例如固体口服剂型的溶解速率）的结果如果合适应注意回顾质量平衡的合适性应该考虑能引起质量平衡明显不足的因素例如降解机理和稳定性-显示能力和分析方法内在可变性单批的变化程度作用以后生产批次在其再试验期或货架期间仍保留在其认可标准内的信心该指南里关于统计法的介绍不意味着当统计计算被证明是多余时用统计计算仍可取但在一些情况下统计分析在再试验期或货架期的外推法里是有用的且在其它情况可能提倡将次用于核实再试验期或货架期稳定

4、性数据测定的基本原则同于单个-与多个-因素调查和全面-与合-设计调查正规稳定性调查里的数据测定并视情况而定使用支持数据来确定可能作用原料药或制剂的质量和性能的关键质量性质应各自评估每个性质 和为了建议再试验期或货架期而由调查结果构成的全面评估所提议的再试验期或货架期不应超过任何单个性质的预测附录A里提的流程图和附录B里提的关于如何分析和评价从多因素或合设计得到的关于适当的定量试验性质的长期稳定性数据用于数据分析的统计方法应该考虑稳定性调查为估计再试验期或货架期而提有效统计结论附录B也应该提关于如何使用再试验期或货架期评估的回归分析资料和统计方法例子以用于测定来自不同批或其它因素的数据的合并性参

5、看目录里提有额外指南但是例子和参考不是为了包含所有其它适用的统计法2.2 数据显示所有性质数据应以合适形式（即表格、绘图、描述）给出且这些数据的评价应该包括在申请里如果用统计分析所用方法和构成模型基础的假设应陈述和证明其有道理应包括统计分析结果的表列摘要和/或长期数据的表示法2.3 外推法在申请里应建议有有限外推法以提超出可得到的长期数据观测范围的再试验期或货架期特别是在加速条件下无显著改变时批放行时任何外推法都应考虑到可能的最差情况外推法是用一套已知数据推论出有关将来几套数据的资料稳定性数据的外推法假定相同的变化模式同样适合于超出现有长期数据观测范围因此外推法应证明其有道理根据例如所知道的降

6、解机理、数据模型的拟合度和存在有相关支持数据如果超出现有长期数据的外推法是预期到假定变更模式的修改是重要的例如当在现有数据内评价回归线或回归曲线数据本身提关于假定变更模式修改的检查且可用统计方法来测试数据对假定直线或曲线的适合度（曲线配合适度）用到的超出测定数据的长度的内部检查完全不对因此在外推方法基础上准予的再试验期或货架期应经常用额外长期稳定性数据验证只要这些数据可以得到应注意包括在草案里符合外推再试验期或货架期的批时间点2.4 打算贮存于"室温"的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据鉴定按本段列出的操作出自正规稳定性调查的数据的系统性评价一般每个性

7、质的稳定性数据应连续地评价从显著的变化开始如果要有的话在加速条件下且如果适当从中间条件开始经过长期数据的走向与变化描述超出长期数据观察范围的再试验期或货架期的外推法所处环境是适当的2.4.1 在加速条件下无显著变化在加速条件下无显著变化时再试验期或货架期取决于长期和加速数据的性质2.4.1.2 经过一段时间和很小或无变 动时长期和加速数据显示很小或无变化一个性质的长期数据和加速数据显示经过一段时间和很小或无变动时显示很小或无变化时很明显原料药或制剂于该性质的被提议再试验期或货架期的认可标准内保持良好在这些情况通常认为没必要进行统计分析但应为省略提正当理由理由可包括降解机理或无降解的讨论加速数据

8、的适当质量平衡和/或其它总指导原则里决定的证实数据可以建议超出可用的长期数据时间的再试验期或货架期的外推法被提议的再试验期或货架期达到可得到的长期数据时间的两倍可以提议出来但它不应超出有效长期数据期12个月2.4.1.2 经过一段时间和变动长期或加速数据显示有变化如果关于一个性质的长期或加速数据经过一段时间和/或变动显示在一个因素或多个因素有变化时长期数据的统计分析在确立再试验期或货架期时很有用的在观察批间或其因素（即容器大小和/或填充物、强度）或组合因素（即、强度-容器大小和/或填充物）间的稳定性有显著差别时所提议的再试验期或货架期应基于最段时期其用最差的批、因素或组合因素来证实另外当差别主

9、要归于特定因素（即强度）不同货架期可以分到因素内的不同水平（即不同强度）应提有讨论以注明差别的原因和该产品上这个差别的总体显著性可提议超出有效长期数据期的外推法但是外推法的范围取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定没按照统计分析测定数据（对于定性性质或某些定量性质）当提相关支持数据时可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期但是不能超过有效长期数据期6个月相关支持数据包括从研制批量里得到的满意长期数据研制批量的形成用与最初批量密切相关的配方比最初的批量在更小范围内操作或类似于最初批量在密闭容器内包装按照统计分析测定数据如不进行统计分析外推法的范围应如上（即当提相关支持数据时可以提议

10、达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期但不应超出有效数据长期数据期6个月）但是如果进行统计分析当用统计分析和支持数据时尽管提议的这个再试验期或货架期不应超过有效长期数据期12个月可以适当地达到有效长期数据期2倍的再试验期或货架期2.4.2 加速条件下的显著变化在加速条件下发生显著变化时*再试验期或货架期设置将取决于中间条件的稳定测试结果有如长期测试*以下物理变化是在加速条件下可预料到要发生的如果无其它的显著变化不应认为显 著变化其要求有中间测试（在确立无其它显著变化时也应考虑潜在相关作用）：（1）软化设计在37溶解的栓剂如果清晰显示其熔点并（2）不满足12个单位明胶胶囊或凝胶涂层片溶液的

11、认可标准如果它可以不含糊的归于交联但在加速条件下半固体剂型的相分配应要求有在中间条件下的测试2.4.2.1中间条件下无显著变化 如果在中间条件下无显著变化可以提议超出有效长期数据期的外推法但外推法取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定不按照统计分析测定数据基于一个性质不按照统计分析测定可提议再试验期或货架期当提相关支持数据时但所提议的再试验期或货架期不应超有效数据期3个月按照统计分析测定数据如果一个性质的长期数据按照统计分析测定但又没有进行该分析外推法的范围将如上但是如果进行统计分析当有统计分析和相关支持数据支持时但又不超有效长期数据期6个月就可以适当提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期

12、或货架期2.4.2.2 中间条件下的显著变化如果在中间条件下有显著变化所提议的再试验期或货架期不应超过有效长期数据的范围另外应该提倡更短的再试验期或货架期如果长期数据显示有变动用统计分析确认再试验期或货架期是恰当的2.5 打算贮存于冰箱的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据评价2.5.1打算贮存于冰箱的原料药或制剂评价贮存于冰箱里产品的数据依照该里所描述的适合于用于"室温"贮存产品的相同原则除了下面明确注释的附录A提有判断图作为下面指南的辅助2.5.1.1 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下无显著变化当加速条件下无显著变化时可以提议超出有效长期数据期的再试

13、验期或货架期所提议的再试验期或货架期可以达到有效长期数据期的1.5倍但不应超出有效长期数据期6个月2.5.1.2 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下有显著变化如果在加速条件的3个月到6个月试验期间有显著变化发生所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据不能考虑外推法如果在加速条件的前3个月试验期间有显著变化发生所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据不进行任何外推法另外提讨论以证明在标定贮存条件外的（即运输或处理期间）短期飘移作用如合适可以通过单批原料药或制剂在小于3个月内的进一步试验来支持讨论2.5.2 打算贮存于制冷器里原料药或制剂对于打 算贮存

14、于制冷器里的原料药或制剂再试验期或货架期应基于长期贮存条件下所获得的真实时间数据没有关于贮存于制冷器里原料药或制剂的加速贮存条件应在高温（即5±3或25±2）下于合适的时间段里进行关于单批的试验来注明在所建议的标定贮存条件外（即运输或处理期间）的短期漂移作用2.5.3 打算贮存于-20以下的原料药或制剂对于打算贮存于-20以下的原料药或制剂再试验期或货架期应基于所提议的长期贮存条件下所获得的真实时间数据并根据实例情况进行评价2.6 一般统计方法如合适使用恰当的统计方法来分析原申请里的最初长期稳定性数据该分析的目的是以很大的把握确立在这期间的再试验期或货架期对于将来在相似情况

15、下生产、包装和贮存的所有批的定量性质都保持在认可标准内可以将相同的方法用于承诺批以证实或开拓原认可的再试验期或货架期关于定量性质的降解分析被认为是一恰当方法来评价稳定性数据并确立再试验期或货架期性质和时间之间的关系特征将决定数据是否应转换成线性降解分析一般可以通过数学或对数换算的线性或非线性函数来代表该关系有时期望非线性降解能更好地反映真正的关系再试验期或货架期评价的恰当方法是分析定量性质通过确立95%置信度和平均回归曲线交叉所提议的认可标准所在最段时间对于已知随时间而减少的性质较低一侧95%的置信度应与认可标准作比较对于已知随时间而增加的性质较高一侧95%的置信度应与认可标准作比较对即不增加

16、或也不减少的性质或其它变化方法是未知的应计算两侧95%的置信度并与最低和最高认可标准作比较用于数据分析的统计方法应考虑到稳定性调查设计里为估算再试验期或货架期提有效统计结论上面所述方法可以用于评价单批或在适当的统计试验后联合的多批再试验期或货架期在附录B里含有用于来自全面、括号和矩阵化图案的稳定性数据分析的统计方法例子在附录B.6里可以找到现行的参考3 稳定性数据分析统计方法例子以下描述的线性回归、合并性测试和统计模式都是统计方法的例子且可用于按照线性回归测定的定量性质的稳定性数据的分析和有提议认可标准的稳定性数据的分析3.1 对于单批的数据分析在有些情况下性质与时间之间的关系可以假定是线性的

17、1插图1显示有105%和95%的最高和最低认可标准分别有12个月的长期数据在这个例子里用到有管平均值的两侧95%置信度因为它不知是否在随时间增加或随时间减 少的分析前面最低95%置信度与最低认可标准在30个月交叉因此只要遵守2.4和2.5部分的介绍就能用统计分析支持所提议的达到24个月的货架期当分析只有一个最高或最低认可标准的性质的数据时建议用关于回归曲线的相应一侧95%置信度插图1b显示了具有15个月长期数据的降解产品的回归曲线这儿认可标准不超1.4%平均值的95%单侧置信度与认可标准在31个月交叉因此所提议的24小时再试验期或货架期可以用降解数据的统计分析支持只要遵守2.4和2.5部分的介

18、绍如果用到上面的方法希望定量性质（即定量分析降解产品）以95%的置信度在再试验期或货架期的最后期限仍保持在认可标准内但如果关于定量性质的认可标准要求与单个值要用到关于单个值的置信度（即关于一些复合剂形的满意一致性）可以用上面描述的方法来评价关于单批、各批或在适当的统计测试（在部分B.2到B.5有描述）后联合的多批的再试验期或货架期3.2.1批的合并性测试3.2.1.1协方差分析为评价再试验期或货架期在从几批收集数据之前应进行一个初次统计测试来确认不同批的回归线是否有共同的倾斜度和共同的时间-零点截距可用协方差（ANCOVA）分析其中将时间考虑到协变里以测试批之间的倾斜度和回归曲线截距的差异每个

19、试验都应该用0.25的显著性水平进行以抵补由于正规稳定性调查里相对有限样品大小而造成的设计里的低乘方如果测试否决倾斜度相等的假设（即批之间有显著性的倾斜度差别）认为联合所有批里的数据是不恰当的即可用B.1里描述的方法评价稳定性调查里各批的再试验期或货架期用各个截距和各个倾斜度和从所有数据计算到的合并平均平方偏差各批间的最短评价应被选作所有批的再试验期或货架期如果测试否决截距相等的假设但不能否决倾斜度是相等的（即批之间有显著的截距差别而无显著的倾斜度差别）为了评价共同的倾斜度而联合数据稳定性调查里各批的再试验期或货架期用B.1里描述的方法进行评价用共同的倾斜度和各截距批里的最短评价选作所有批的再

20、试验期或货架期如果在0.25显著性水平的等倾斜度和等截距试验未造成否决结果（即批间无显著性的倾斜度差别和截距差别）可以联合所有批里的数据用B.1描述的方法评价联合数据里的单个货架期并适用于所有批联合数据里所评价的再试验期通常长于各批得出的再试验期因为合计数据随着批的联合而增加关于回归线的置信度会更窄以上合并测试应以合适顺序操作这样倾斜 度项在截距项前测试可以选最大合模型（即各倾斜度共同倾斜度与各截距或共同倾斜度与共同截距视情况而定）作为货架期评价3.2.1.2 其它方法统计方法2-6除了上面描述的那些可以用于再试验期或货架期评价例如如果事先可以决定批之间倾斜度或平均货架期的认可差别可用评估倾斜

21、度或平均货架期的同价的合适方法确定数据合并性但是这样的方法应预先定义、评价和证明其正确性且如合适与制定规章的权威讨论如果可以应用显示所选的替换方法的合适统计性质的模拟调查是有用的3.2.2评价所有批是否支持所提议的再试验期或货架期该方法的目的是评价某些批的再试验期或货架期是否短于所提议的各批的再试验期或货架期应首先用B.1中所描述的方法以各截距、各倾斜度和从所有数据计算到的合并平均平方偏差进行评价如果每批的估计再试验期或货架期长于所提议的所提议的再试验期或货架期一般认为是恰当的只要遵守2.4-2.5部分的外推法指南一般无须操作合并测试或鉴定最大合模型但如果一个或多个估计再试验期或货架期短于所提

22、议的可用合并测试以确认是否可以组合这些批以评价较长的再试验期或货架期另外B.2.1所描述的收集过程中可用该方法如果发现关于批的回归曲线有共同的倾斜度且基于共同的倾斜度和各截距的估计货架期都长于所提议的货架期一般就无需继续测试合并的截距3.3.多因素、全面设计调查的数据分析在多因素、全面设计调查里原料药的稳定性可能不同于不同因素组合里某一确定程度当分析这样的数据时可考虑两种方法用于测试合并性的第一种方法的目的是用于测定来自不同因素组合的数据是否可以联合用于单个再试验期或货架期的全面评价第二种方法的目的是测定来自所有因素组合的数据是否支持所提议的再试验期或货架期3.3.1合并性的测试来自因素的不同

23、组合的稳定性数据不能联合除非用合并性的统计测试支持3.3.1.1 只用于批因素的合并性测试如果分别地考虑每个因素组合则稳定性数据只用于测试批的合并性且关于非批因素组合的再试验期或货架期可以分别用B.2里描述的操作方法进行评价例如对于在2个强度和4个容器尺寸里可获得的原料药将分析来自2×4强度-尺寸组合的八套数据并相应地评价单独的货架期如果要求单个货架期所有因素组合里的最短估计货架期应作为产品的货架期但是这个方法不能利用来自所有因素组合的有效数据因此一般导致得出的货架期比B.3.1.2里的方 法得出的更短B.3.1.2 用于所有因素和因素组合的合并测试如果稳定性数据用于测试所有因素和因

24、素组合的合并性测试且结果显示可以组合数据单个再试验期或货架期长于基于各因素组合所评价的是可以得到的再试验期或货架期更长是因为当批、强度、容器尺寸和/或填充等组合时合计数据增加因此关于估算回归曲线的置信度会变窄3.3.1.2.1 协方差分析用协方差分析来测试因素和因素组合78间回归曲线的倾斜度和截距差异该方法的目的是测定来自多个因素组合的数据是否可以组合以用于单个再试验期或货架期的评价全面统计模型应包括所有主要作用和相互作用的截距和倾斜度项和反映测量的随机误差的项如果证实高点的顺序作用很小一般在模型里无需包括这些项当在最初时间点的分析结果是于包装前从生产好的剂型里得到时容器截距项可以从全面模型排

25、除因为结果在不同容器大小和/或填充间是共同的应详细说明合并性试验以测定因素和因素组合间是否有统计显著性差别一般应以合适的顺序操作合并性试验这样倾斜度项在截距项前测试且相互作用先于主要作用测试例如测试能从倾斜度开始然后是有较大顺序作用的截距项并进展到有简单主要作用的倾斜度然后是其截距当发现所有的残余项是统计重要时得到的最大合模型可以用于评价货架期应该用恰当的显著性水平进行所有测试提议将0.25显著性水平用于涉及到批的任何项目并将0.05的显著性水平用于不涉及到批的项目如果合并性测试显示可以联合不同因素组合里的数据可以根据B.1里描述的方法用组合数据评价货架期如果合并性测试显示不能联合某些因素或因

26、素组合里的数据可以用两个选择法里的任一种：（1）为因素的各水平和模型残余因素组合的各水平而评价各自的货架期（2）基于因素的所有水平和模型里残余因素组合的所有水平中的最短估计货架期可以评价单个货架期3.3.1.2.2 其它方法可以用替代上面所描述方法的统计方法2-6例如可以用评估倾斜度或平均货架期等价的合适方法来测定数据合并性但是这样的方法应预先定义、评价、恰当地证明其正确性且如合适与制定规章的权威讨论如合适显示所选替换方法的恰当统计性质的模拟调查是帮助的3.3.2 评价所有因素组合是否支持所提议的再试验期或货架期该方法的目的是评价一些因素组合的货架期是否短于所提议的货架期应按B.3.1.2.1里所描述的绘制统计模型且应为各因素和各因素组合的各水平评价货架期如果所有估计货架期长于所提议的货架期认为 无需另外的模型构造且只要遵循2.4和2.5部分的指南所提议的货架期一般就认为是合适的如果一个或多个估计货架期短于所提议的货架期可以用B.3.1.2.1里所描述的模型构造但是在评价数据是否支持所提议的货架期之前一般认为没必要确定模型在每个阶段都可以评