MM诊断及疗效判定

1、多发性骨髓瘤的诊断及疗效判多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定定 1 1. . 流行病学流行病学2 2. . 病因及发生机制病因及发生机制3 3. . 临床临床表现表现4. 临床检测临床检测 5. 诊断诊断与与分期分期6 6. .疗效判断及疗效判断及CRCR的意义的意义 UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM.http:/ Accessed February 2, 2007.1 1. . 流行病学流行病学2 2. . 病因及发生机制病因及发生机制3 3. . 临床临床表现表现4. 临床检测临床检测 5. 诊断诊断与

2、与分期分期6 6. . 治疗策略治疗策略 7. 7. 疗效判断及疗效判断及CRCR的意义的意义浆细胞的来源浆细胞的来源抗原抗原受体T辅助细胞细胞因子记忆细胞浆细胞多克隆性单克隆性轻链基础结构基础结构重链轻链?轻链1 1. . 流行病学流行病学2 2. . 病因及发生机制病因及发生机制3 3. . 临床临床表现表现4. 临床检测临床检测 5. 诊断诊断与与分期分期6 6. . 治疗策略治疗策略 7. 7. 疗效判断及疗效判断及CRCR的意义的意义单克隆蛋白分泌单克隆蛋白分泌骨髓瘤细胞浸润骨髓瘤细胞浸润细胞因子释放骨质破坏骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染溶骨性改变,骨痛贫血神经系统症状高钙血

3、症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润, ,侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导致骨痛。致骨痛。MMCMMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致破骨细胞，导致溶骨病变。溶骨病变。中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓脊髓; ; 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等 反复感染反复感染 淀粉样变性淀粉样变性 肾脏损害肾脏损害 高粘滞综合征高粘滞综合征 高钙血症高钙血症HyperCalcemia（ 高钙血症）高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）肾

4、功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）1 1. . 流行病学流行病学2 2. . 病因及发生机制病因及发生机制3 3. . 临床临床表现表现4. 临床检测临床检测 5. 诊断诊断与与分期分期6 6. . 治疗策略治疗策略 7. 7. 疗效判断及疗效判断及CRCR的意义的意义 白细胞计数（白细胞计数（WBCWBC） 白细胞分类白细胞分类 血细胞比容血细胞比容 血红蛋白血红蛋白 血小板计数血小板计数v 血清蛋白电泳（SPE）v 免疫固定电泳（IFE）v 免疫球蛋白和轻链定量 v 血清游离轻链检测（定量、比值）本本-周（周（Bence-Jones）蛋白试验）蛋

5、白试验血清和尿蛋白电泳血清和尿蛋白电泳血清蛋白电泳（血清蛋白电泳（SPE）是）是MM的标准检测方法。由于的标准检测方法。由于尿液可以浓缩许多倍尿液可以浓缩许多倍，因此，因此检查游离轻链时检查游离轻链时尿蛋白电泳（尿蛋白电泳（UPE）比）比SPE灵敏灵敏。80%的的MM患者可发现患者可发现M蛋白蛋白AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - normal12AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - abnormalStained gelimageM spike21Normal SPE

6、. SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein. 蛋白电泳存在的问题蛋白电泳存在的问题Serum free light chain immunoassayExposed surfaceHidden surfaceLight chainHeavy chainantibodytargetExposed surfaceLambdaKappaSensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.Kat

7、zmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 - 1444sFLCs published normal range0.11101001000100001000000.1110100100010000100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraRenal impairment(non-MG)Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-4916121824Time (months)Serum FLC (mg/L)050,000 5,00025010010500Urine FLC (

8、mg/L)50,0005,0002,0001,0001030Serum FLCUrine FLCserumurineNormal range:Overflow proteinuriaRenal impairmentSerum and urine FLCs during the development of LCMMsFLCs in LCMM and NSMM Drayson Blood 2001; 97: 2900 2902 Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMM0408012016020004080120160200240280320Time from pr

9、esentation (days)Serum Lambda FLC (mg/L)3040506070IgG (g/L)IgGLambda FLCIntact Ig MM:Monitoring treatment responseLambda NRChemotherapyNormalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment. (Courtesy of G Tricot).AL Amyloidosis0.111010010001

10、00001000000.1110100 1000 10000 100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMMAL amyloidLachmann H. et al. BJH 2003; 122 :78-84常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等v 染色体：超二倍体、亚二倍体是影响染色体：超二倍体、亚二倍体是影响MM疗效反应和生存期的重要因素。疗效反应和生存期的重要因素。v 荧光原位杂交（荧光原位杂交（FISH）检测高危）检测高危MM具有具有t(4;14)、

11、t(14;16)、t(14;20)、 del(17p)、1q+v 中期细胞遗传学检出中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一也是高危因素之一指导治疗策略制定并提示预后指导治疗策略制定并提示预后1 1. . 流行病学流行病学2 2. . 病因及发生机制病因及发生机制3 3. . 临床临床表现表现4. 临床检测临床检测 5. 诊断诊断与与分期分期6 6. . 治疗策略治疗策略 7. 7. 疗效判断及疗效判断及CRCR的意义的意义关于关于诊断标准诊断标准血血/尿尿M蛋白：无血、尿蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例蛋白量的限制，大多数病例IgG30g/L或或IgA20g/L或或24h尿轻链尿轻

12、链1g，但有些有症状，但有些有症状MM患者低于此水平患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常10%，但未设定最低阈值，但未设定最低阈值，因为约因为约5%有症状有症状MM患者骨髓浆细胞患者骨髓浆细胞10%，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞胞10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实或或轻链限制性表达轻链限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害溶

13、骨损害有症状有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染*校正血清钙校正血清钙(mmol/L)=血清总钙血清总钙(mmol/L)-0.025血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度(g/L)+1.0 或校正血清钙或校正血清钙(mg/dl)=血清总钙血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度(g/L)+4.0 Durie/Salmon 分期II期期中等肿瘤负荷中等肿瘤负荷 0.61.2介于介于I期和期和III期之间

14、期之间III期期符合下列一项符合下列一项或一项以上或一项以上：Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854DurieDurie/Salmon plus /Salmon plus 分期分期ISS(International Staging System)ISS(International Staging System)分期分期 分期分期 标准标准中位生存期中位生存期（月）（月）2-M=35g/L2-M=5.5mg/LII期分两类：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel J

15、S ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420mSMART2.0mSMART2.0危险分层危险分层1 1. . 流行病学流行病学2 2. . 病因及发生机制病因及发生机制3 3. . 临床临床表现表现4. 临床检测临床检测 5. 诊断诊断与与分期分期6 6. .疗效判断及疗效判断及CRCR的意义的意义疗效分类疗效分类定义定义完全缓解完全缓解( (CR)CR)符合以下两种情况：符合以下两种情况： 血和尿中单克隆蛋白消失血和尿中单克隆蛋白消失持续至少持续至少6 6周周 骨髓内浆细胞不超过骨髓内浆细胞不超过 3% 3%接近完全接近完全缓解缓解( (nCRnCR) )符合以下两种

16、情况： 单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定 如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分缓解部分缓解( (PR)PR) 单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病稳定疾病稳定(SD)(SD) 单克隆蛋白水平或生成速度减少25%49%疾病进展疾病进展(PD(PD） 血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变 疗效分类疗效分类 定义定义nCR：血、尿M蛋白消失（血清蛋白电泳） 疗效分类疗效分类定义定义 疗效分类疗效分类定义定义100EFSP=0.0007p=7.105 IFM 99 double ASCTCR + VGPR: 44002501,500

17、7501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR: 290OSp=7.105 CR + VGPR: 44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR: 290IFM-905年年OS 72%- CR or VGPR 39%- PR 0% -PRAttal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1

18、997;1:133146Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,27（34）：5720 668 例病人接受例病人接受Total Therapy 2 方案治疗方案治疗 以严格的以严格的CR判定标准，取判定标准，取得得CR者有更长的者有更长的4年年OS及及EFS 但是，但是，PR与与 PR之间的之间的结果无显著差异结果无显著差异Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.TT2:CR的重要性的重要性西班牙西班牙GEM和和PETHEMA研究研究344例例1989-1998年年间间ASCT治治疗疗的患者的患者中位随中位

19、随访长访长达达12.5年（至年（至2010.2） ）CR者的者的PFS和和OS均均优优于于nCR(P=0.002和和P=0.01)和和VGPR(P=0.003和和P=0.0001)者者，而，而nCR和和VGPR者者间间的的PFS(P=0.9)和和OS(P=0.2)无差无差别别获获得得CR者者12年的生存高达年的生存高达35%，而，而nCR、 、VGPR和和PR者分者分别为别为22%、 、16%和和16%各各组组的中位的中位PFS分分别为别为47、 、30、 、27和和23个个月，月，OS为为91、 、56、 、55和和43个月个月OS和和PFS平台出平台出现现在在11年后年后35%CR组组患者

20、和患者和11%nCR+VGPR+PR患患者者17年仍生存；其中年仍生存；其中CR组组无复无复发发，后者，后者2例例复复发发取得取得CR是生存率最重要的预后因素是生存率最重要的预后因素CR患者有患者有“治愈治愈”的可能的可能ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811Blood,2011,118:529-535Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;116:3743-3750VISTA：CR与与TTP和和TNT相关相关TTP：至疾病进展时间, TNT：至下次治疗时间，1175例老年患者分析：新药治疗获得例老年患者分析：新药治疗获得CR

21、与与PFS和和OS密切相关密切相关Gay F et al. Blood 2011;117:3025-3031Survival curves according to response in patients older than 75 years. (A) PFS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR.GISMM-2001 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belg

22、ian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and the GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/511例PFSOS Landmark analysis of PFSLandmark analysis of OSIFM99 2005/01: 诱导治疗后获得诱导治疗后获得VGPR与与PFS相关相关Moreau P et al. Blood 2011;117:3041-3044(A) Achievement of VGPR after ind

23、uction therapy versus no therapy; (B) achievement of VGPR after induction versus after high-dose therapy;(C) achievement of VGPR after induction in VAD and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction;(D) ISS stages 2 and 3, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; (E) poor-risk cytogenet

24、ics, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; (F) achievement of VGPR after induction in ISS stages 2 and 3 versus no induction; (G) achievement of VGPR after induction in poor-risk cytogenetics versus no induction. 目前目前CRCR的定义的定义Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146检查检查优点优点局限局限骨髓穿

25、刺涂片 简便简便 便宜便宜 浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯的不均一性）的不均一性）骨髓活检 简便、便宜简便、便宜 更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图片失败时是必需的片失败时是必需的 疼痛疼痛血清、尿血清、尿蛋白电泳蛋白电泳 简便、便宜简便、便宜 M M蛋白检测的敏感性蛋白检测的敏感性: : 0.2-0.6 g/L0.2-0.6 g/L 2424小时尿的收集常常不完全小时尿的收集常常不完全免疫固定免疫固定电泳电泳 M M蛋白检测蛋白检测: : 0.120.25 g/L0.120.25 g/L 简便简便非定量非定量费用较费用较蛋白

26、电泳蛋白电泳贵贵FLC 判断判断sCR的指标的指标 适合用于轻链性骨髓瘤适合用于轻链性骨髓瘤 寡分泌寡分泌/不分泌型不分泌型MM的治疗反应分析的治疗反应分析 敏感性未高于免疫固定电泳敏感性未高于免疫固定电泳 费用较免疫固定费用较免疫固定电泳电泳贵贵骨髓免疫组化骨髓免疫组化/荧荧光光 判断判断sCR的指标的指标 可识别克隆性浆细胞可识别克隆性浆细胞 费用贵于骨髓形态费用贵于骨髓形态/病理检查病理检查骨髓免疫表型骨髓免疫表型（多参数流式）（多参数流式） 敏感性高敏感性高(10(1044) ) 价格高价格高, 实验室要求高实验室要求高骨髓分子学检测骨髓分子学检测（ASO RQ-PCRRQ-PCR）

27、目前敏感性最高的检测目前敏感性最高的检测( (可达到可达到 10 1066) )（ASO:ASO:等位基因特异性寡核苷酸）等位基因特异性寡核苷酸） 费时、价格高费时、价格高 实验室要求高实验室要求高影像学影像学(MRI, (MRI, PET)PET) 可检测不分泌肿瘤团块可检测不分泌肿瘤团块 反应全身状况反应全身状况 价格贵价格贵 PET尚不普及尚不普及各种检查方法的比较各种检查方法的比较Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146sCR的临床意义的临床意义意义意义说明说明快速识别治疗快速识别治疗是否获得缓解是否获得缓解在完整的在完整的Ig

28、水平降低前数周水平降低前数周游离轻链水平浓度即降低游离轻链水平浓度即降低评估残留疾病评估残留疾病的敏感性更高的敏感性更高即使免疫固定电泳为阴性，即使免疫固定电泳为阴性，游离轻链水平仍可能持续异游离轻链水平仍可能持续异常常剂量减少剂量减少在减量或者提前中断治疗之在减量或者提前中断治疗之后评价疗效是否充分后评价疗效是否充分早期复发标志早期复发标志物物在免疫固定转变为阳性之前在免疫固定转变为阳性之前数月可识别是否复发数月可识别是否复发识别游离轻链识别游离轻链逃逸逃逸定期监测游离轻链可检测是定期监测游离轻链可检测是否存在游离轻链逃逸否存在游离轻链逃逸预后价值预后价值有研究表明基线游离轻链对有研究表明基

29、线游离轻链对于新诊断的进展型于新诊断的进展型MM具有具有预后意义，获得预后意义，获得sCR的的MM患者延缓疾病复发，生存预患者延缓疾病复发，生存预后更佳后更佳1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(8):518-523.3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2006 Sep

30、;20(9):1467-73. sCR患者总体生存期更长患者总体生存期更长Haematologica,2008,93:431对比对比IFE/FCM/PCRl24例GEM-PETHEMAlIFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例lFCM/PCR MRD检测均有较好的预测价值Haematologica,2005,90:1365ASCT后后 VTD巩固治巩固治疗疗获获得得PCR检测检测分子学阴性与生存相关分子学阴性与生存相关ASH2009 Abstract 960the conventional radiography of the pelvis (A) showed no osteolysis, while there were several foci on STIR-weighted MRI images with the largest in the left ischi