制水系统的验证

1、工艺用水系统的验证2005年12月n概述nGMP对工艺用水的要求n纯化水、注射用水系统一、概述n水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。n中国药典（2005版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。n我国规范（1998年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。制药用水的原水通常为自来水公司提供的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB574985生活饮用水卫生标准。原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。 纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药

2、用的水，不含任何附加剂。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。二、GMP对工艺用水的要求药品生产工艺用水的主要用途纯化水水质标准注射用水水质标准热原 n由细菌产生的，能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内毒素”指标来表示。n大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。n细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在150m之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等

3、吸附。n热原本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中。总有机碳 nTOCTC（总碳）IC（无机碳）n中国药典（2005年版）没有对纯化水的细菌内毒素加以控制；纯化水和注射用水都未收载总有机碳的测定。 n测试方法是将有机分子完全氧化成等同的二氧化碳，测量最终的CO2浓度，所以必须分清无机碳（IC）及样品中分解出来的有机碳。TOC测定也可以使用TOC分析仪，它可同时测得温度、电阻率。n n总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味

4、着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。三、纯化水、注射用水系统n工艺用水处理的对象n水的净化技术n GMP对纯化水、注射用水系统的规定（一）、工艺用水处理的对象n水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质：天然水中含有各种盐类和化合物，溶有CO2，还有胶体（包括硅胶和腐殖质胶体）；天然水中还存在大量的非溶解物质，包括黏土、砂石、细菌、微生物、藻类、浮游生物、热原等；还包括由于排放造成的废水、溶解在水中的废气和废渣等有害的物质。 n电解质n有机物n颗粒物质n微生物n溶解气体1、电解质n电解质是指在水中以离子状态存

5、在的物质。包括可溶性的无机物、有机物及带电的胶体离子等，有机酸（腐殖酸、烷基苯磺酸等）离子电解质具有导电性：v可以用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量；v以离子色谱法及原子吸收光谱法等分析方法来测定水中各种阴、阳离子的含量。水的电阻率是指在某一温度下（一般为25），边长为1cm的立方体水柱的相对两侧面间的电阻值，其单位为欧姆厘米（Cm）。v电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/厘米（S/cm）。v理论的“纯水”应无任何杂质离子，不导电，电阻率为18.24Mcm。2、有机物n主要指天然或人工合成的有机物质，如有机酸、有机金属化合物等。这类物质体积庞大，常以阴性或中性状态存在

6、。通常用有机酸（TOC）测定仪或化学耗氧量法分析此类物质在水中的含量。3、颗粒物质n水中的颗粒物质包括泥沙、尘埃、有机物、微生物及胶化颗粒等，可用颗粒计数器来反映这类杂质在水中的含量。4、微生物n水中的微生物包括细菌、浮游生物、藻类及线虫类。具有个体非常微小、种类繁杂、分布广、繁殖快、容易发生变异等特点，特别是细菌，包括病毒和热原在内，粒径属于m级及nm级，并且条件适当时它们就会在离子交换树脂、活性炭、贮水罐以及各种阀门与管道中高速繁殖可用培养法或膜过滤法测定其中含量。5、溶解气体n水中的溶解气体：包括N2、O2、Cl2、H2S、CO、CO2、CH4等可用气相色谱及液相色谱和化学法测定其含量。

7、（二）、水的净化技术n制水是各种纯化手段的组合应用，既要受原水性质、用水标准与用水量的制约，又要考虑制水效率的高低、消耗的大小、设备的繁简、管理维护的难易和成本。 n对某一独特的水源，应根据其水质特性及供水对象来设计净化系统。纯化水系统的设计及建造必须考虑到原水的水质、原水中常见污染物的特点及对生产的影响。水源中有机物质含量和浓度较高，需加强凝聚（大孔树脂）、活性炭处理、过滤及澄清等预处理；水源中硬度高，需要增加软化工序。就脱盐工序来说，可以用电渗析（ED）、反渗透（RO）和离子交换树脂除盐，也可以用三者的不同组合来脱盐，要视水中含盐量的多少而定。 若原水中的可溶性盐（TDS）含量很低，在预处

8、理后可以直接使用离子交换树脂系统二不必用电渗析或反渗透。对含二氧化碳高的原水还需采用脱气装置。对含细菌多的原水需采用加氯或紫外灯或臭氧杀菌。对颗粒的截留可采用各种膜过滤或超过滤技术。v采用RO（反渗透）IE（混合床）的组合，出水水质电阻率可达510Mcm；双级RO的组合，出水水质电阻率可达0.52.0 Mcm。1、前处理n前处理有物理方法、化学方法和电化学方法 ：物理方法：有澄清、砂滤、脱气、膜过滤、活性炭吸附等；化学方法：有混凝、加药杀菌、消毒、氧化还原、络合、离子交换等；电化学方法：有电凝聚等。以去除原水中的悬浮物、胶体、微生物等为主，并消除过高的硬度和浊度。2、脱盐n脱盐工序有电渗析、反

9、渗透、离子交换等。n近年来电再生混合床（EDI）技术得到了飞速发展，可取代传统的离子交换法，该方法无需酸、碱再生，其离子交换树脂的再生依靠电压。3、后处理n后处理（精处理）：是脱盐以后水质处理的统称。n包括用终端离子交换去除离子痕迹、紫外线杀菌、臭氧杀菌、超过滤、微孔过滤等。4、水处理设备的选择原则n通常可根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备。进水含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通离子交换法除盐；对含盐量为5001000mg/L的原水，当原水中强酸性阴离子含量超过100mg/L时，在上述系统中再增加弱碱离子交换柱；含盐量为10003000mg/L的苦咸水，

10、采用反渗透法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离子交换法脱盐；当原水碱度500mg/L时，系统应考虑设脱气装置。（三）GMP对纯化水、注射用水系统的规定n规范规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。n纯化水、注射用水的预处理设备所用的管道一般采用ABS工程塑料，也有采用PVC、PPR或其他合适材料的。n纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒

11、、巴氏消毒、热力灭菌等相适应的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好采用不锈钢，尤以316L型号为最佳。不锈钢分为不锈钢及耐酸钢两种：v不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，但并不耐酸；v耐酸钢是耐酸、碱、盐等化学浸蚀性介质腐蚀的钢，并具有不锈性。1、纯化水、注射用水系统的特点n为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系统的设计和制造出现了两大特点：一是在系统中越来越多地采用消毒/灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环回路。（二）纯化水、注射用水系统的基本要求n纯化水、注射用水系统是由水处理设备、储存设备、分配泵及管网等组成的。制水系统存在着由

12、原水及制水系统外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染则是制水系统最主要的外部污染源。 1、对预处理设备的要求n纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。n多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。n活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸气消毒。n由于紫外灯激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。n通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定。但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原是无用的。2、对纯化水制取设备的要求n纯

13、化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。三种设备有不同的要求。n去离子器可采用混合床，应能连续再生，并具有在无流量和低流量时连续流动的措施。n反渗透装置在进口处须安装3.0m的水过滤器。n蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁电抛光（240粒）并钝化处理。3、对注射用水（清洁蒸气）制取设备的要求n注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤法等获得，各国对注射用水的生产方法作了十分明确的规定，如：n美国药典（24版）规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得”。n欧洲药典（1997年版）规定“注射用水为符合

14、法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得”。n中国药典（2000年版）规定“本品（注射用水）为纯化水经蒸馏所得的水”。n蒸馏法对原水中不挥发性有机物、无机物，包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。蒸馏水机去除热原的关键部件是汽水分离器。n对蒸馏水机的要求是：n采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；n电抛光（240粒）并作钝化处理；n装有测量、记录和自动控制电导率仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。4、对贮水容器（贮罐）的基本要求n对贮水容器的总体要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化

15、学消毒并能阻止生物膜的形成。n贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种补偿方法：一是采用呼吸器；另一个方法是采用充氮气的自控系统，在用水高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动加大，保证贮罐能维持正压，在用水量小时送风量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压，这样做的好处是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。n对贮罐的要求是：n采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；n贮水罐上安装0.2m疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以加热消毒或有夹套；n能经受至少121高温蒸汽的消毒；n排水阀采用不锈钢隔膜阀； n若充以氮气，须装0.2m的疏水性过滤器过滤。5、对管路及分配系

16、统的基本要求n管路分配系统的建造应考虑到水在管道中能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统易于保持正常的运行状态。n水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。水循环的分配系统应避免低流速。隔膜阀具有便于去除阀体内溶解杂质和微生物不宜繁殖的特点。n个对管路分配系统的要求是：n采用316L不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理n管道采用热熔式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；n阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；n管道有一定的倾斜度，便于排除存水；n管道采取循环布置，回水流入贮罐，可采用并联或串联的连

17、接方法，以串联连接方法较好。使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径；n管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121。6、对纯化水和注射用水输送泵的基本要求n采用316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理；n卫生夹头作连接件；n润滑剂采用纯化水或注射用水本身；n可完全排除积水。7、对热交换器的基本要求n个热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷凝用。其基本要求如下：n采用316L不锈钢制；n按卫生要求设计；n电抛光和钝化处理；n可完全排除积水。（三）纯化水和注射用水系统的运行方式n纯化水和注射用水系统的运行须考虑到管道分配系统的定期清洁和消毒，通

18、常有两种运行方式。n一种是将水像产品一样做成批号，即批量式运行方式。“批量式”运行方式主要是出于安全性的考虑，因为这种方法能在化验期内将一定数量的水分隔开来，直到化验有了结论为止。n另一种是连续制水的“直流式”运行方式，可以一边生产一边使用。（四）纯化水、注射用水系统的日常管理n个制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、预修计划，以确保水系统的运行始终处于受控状态。这些内容应包括：n制水系统的操作、维修规程；n关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准；n定期消毒/灭菌计划；n水处理设备的预防性维修计划；n关键水处理设备（包括主要的零部件）、管

19、路分配系统及运行条件变更的管理方法。纯化水、注射用水系统的验证n一、纯化水、注射用水系统验证的方法n二、纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统验证的文件n三、纯化水制备设备确认的要点一、纯化水、注射用水系统验证的方法n工艺用水验证的基本思路是：证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的相一致。因此，验证必须用文件证明当根据设计的操作方法和规程管理工艺用水系统时，系统能够稳定地生产出一定数量和质量的水n纯化水和注射用水（包括清洁蒸汽）是两个独立的系统，应单独进行验证。但是纯化水和注射用水制备系统的预处理设备往往是共用的，所以这些预处理设备的安装确认、运行确认可以一起完成n验证通常

20、要进行适当的挑战性试验（苛刻条件试验）。工艺用水系统最大的问题在于微生物及细菌内毒素污染隐患。但是，给用水系统人为地接种微生物或加入细菌内毒素是不切实际的试验方法。FDA认为，考核并验证系统的可靠性应当采用以下方法：一是定期监测微生物学指标（常见污染菌种类及污染水平的波动范围）；二是在特定的监控部位安装监控装置，对水系统各有关部位取样检验，以确保整个系统始终达标运行。1、水系统验证方案的内容n水系统验证方案的重要内容有：n对系统详细的描述资料；n合格标准（设计标准，可作为上述资料的组成部分，并单独列出）；n系统流程图；n取样点位置及编号（在平面图上反映出来）；n取样和监控计划；n长期监控结果及

21、数据表；n偏差处理及对系统可靠性的评估。2、水系统验证的阶段n按FDA在高纯水检查指南中阐述的论点，纯化水、注射用水系统的验证可分为以下三个阶段。n初始验证阶段 当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行后，则可进入水系统的初始验证阶段。在此阶段，应制定出运行参数、清洁/消毒规程及其频率。n运行阶段 或称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段应能证明，按SOP运行，系统能始终稳定地生产出符合质量标准的水。取样方案及检测时间与第一阶段相同。n个长期考察阶段 通过系统验证的第三阶段证明，按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，应找出因原水的任何质量变化而给系统运行

22、和成品水质所造成的影响，即寻找原水、水系统及出水水质的相关性。n上述验证方案不是水系统验证的唯一方法，现在普遍采用的方法是采用二阶段制，即安装以后的验证和运行以后一年数据的积累。二、纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统验证的文件n如同空气净化系统验证一样，对于纯化水、注射用水系统的验证，除GMP、国家标准、行业标准外，企业还可以制定严于国家标准和行业标准的企业标准，这些文件有：n验证管理程序方面的文件，如水系统验证的责任和定义（各相关部门的责任）；n与验证一致的标准或规定，如纯化水系统的设计标准、注射用水系统的设计标准、纯化水系统的日常监测、注射用水系统的日常监测等；n个水系统安装确认、运行确认和

23、验证指南，用于指导验证方案的编写和组织实施。如纯化水系统确认指南、注射用水系统确认指南、纯化水系统验证指南、注射用水系统验证指南；n参考分析方法，如城市自来水细菌化验方法、水系统分析的容器准备和采样方法、异养生物平面计数的培养皿浇注方法、清洁蒸汽的监测计划、纯化水或注射用水微生物超标的调查等。三、纯化水制备设备确认的要点n（一）PAC加药系统n主要设备：计量箱，计量泵。n功能：PAC即碱式氯化铝（28），用作凝聚剂，使原水中胶体物质及颗粒凝聚后在多介质过滤器（或深层过滤器）中被过滤掉。n（二）PAM加药系统n主要设备：计量箱，计量泵。n功能：PAM即聚丙稀酰胺，作为助凝剂，增加凝聚效果。加入适

24、当的PAC和PAM混合絮凝后能进行有效的接触过滤。n个（三）多介质过滤器n设备和构造：多介质过滤器内充填精选的石英砂和无烟煤。n功能：过滤原水中颗粒和胶体物质。正常流速为7m/h，可降低进入反渗透器（RO）水的污染指数，使污染指数SDI4，多介质过滤器需进行反冲洗，同时送入压缩空气反吹。n（四）阻垢加药系统n设备和构造：计量箱，计量泵。n功能：加入阻垢剂后，能防止反渗透膜上结垢而影响使用寿命。阻垢剂代号为191。加入阻垢剂可使浓水侧CaCO3、MgCO3、MgSO4、CaSO4、BaSO4、SrSO4、SiO2的浓度积大于其平衡溶解度常数时不易结晶析出，从而避免损坏膜元件。n设备和构造：充填活

25、性炭和石英砂。n功能：去掉水中的自由氯和有机物，保护离子交换树脂和某些类型的反渗透装置，使其免于提前失效。但自由氯去掉之后，水中不再有杀菌剂，细菌很快就会繁殖开来，因此有些企业也采用可再生的大孔阴离子树脂的有机物去除器来取代活性炭过滤器。n设备确认要点：反冲洗周期和时间的设定；设备的消毒要求；活性炭的更换周期；压力降的监测。 n（六）微孔过滤器n功能：去除活性炭等颗粒，保护反渗透膜不受阻塞。 n过滤器规格：5m。n（七）反渗透系统（RO）n设备和构造：高压泵，反渗透装置。反渗透（RO）、超滤（UF）、微孔膜过滤（MF）和电渗析（ED）技术都属于膜分离技术。反渗透膜一般采用非对称膜或TFC复合膜

26、。n功能：反渗透对常见杂质的去除率如下：n除盐率 9599 n细菌隔除率 99n有机物去除率 100（相对分子量300）； n热原去除率 99 n 9599（相对分子量99n个设备确认要点：n膜的完整性试验；n流量、压力、温度、Cl2、PH、浓水排放率、TOC、电导率的监测；n余氯、PH、水温、污染指标对去除率的影响；n对进水的水质要求：n余氯 0.1mg/L 水温 440nPH 58 污染指数 SDI4n（八）软水器n设备和构造：充填树脂n功能：水中的钙镁离子被树脂上的钠离子所交换，从而降低硬度。软化水用于混合床的再生用。n设备确认要点：n再生周期；n树脂床的消毒要求；n树脂的更换周期；n压

27、降和硬度监测。n（九）混合床去离子系统n设备和构造：纯化水贮罐，泵，再生罐，软水器（盐再生）和混合床（阴、阳离子交换树脂），紫外灯，微过滤器。n纯水泵扬程达到1.35MPa，保证混合床供水压力和流量。n再生系统（两组贮罐和计量泵）的混合床阴、阳离子交换树脂吸附达到一定程度时需用HCl和NaOH再生。n经过RO过滤的纯化水通过阴、阳离子交换树脂进一步交换水中的离子，使水质达到高电阻率n紫外灯波长微254nm，以杀死可能产生的细菌。n紫外灯后装一台0.2m的过滤器，以去除被杀死的细菌及颗粒。n功能：去除水中溶解的离子杂质，但对细菌指标的改善几乎没有作用。n设备确认要点：n阴、阳离子交换树脂的寿命和再生周期；n再生化学品浓度对树脂寿命的影响，如H2AO4，HCl，NaOH；n混合床的消毒；n流量、电导率的监测。（十）水系统的消毒n通常纯化水的设备和管道消毒方法有巴氏消毒、紫外线消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒等，注射用水的分配系统主要是纯蒸汽消毒。n1、巴氏消毒器n巴氏消毒器所采用的设备较简单，通常使用热交