HT的介绍PPT课件

1、 概述概述 5-5-羟色胺：羟色胺： (5-hydroxytryptamine,5-HT(5-hydroxytryptamine,5-HT或或serotoninserotonin） 5-HT 5-HT 衍生于称之为吲哚的芳香族化合物衍生于称之为吲哚的芳香族化合物 5-5-羟色胺在化学上属吲哚胺类化合物羟色胺在化学上属吲哚胺类化合物 吲哚吲哚 构成构成5-HT5-HT 乙胺乙胺第1页/共59页 具有吲哚胺（具有吲哚胺（indolakylamine,IAindolakylamine,IA） 结构的化合物广泛存在于自然界结构的化合物广泛存在于自然界 例：菠萝、香蕉等果品内例：菠萝、香蕉等果品内 蟾蜍

2、的皮肤、蛇的毒液蟾蜍的皮肤、蛇的毒液 发现有大量发现有大量IAIA第2页/共59页 人体内，首先从血清中发现人体内，首先从血清中发现5HT 血管某处发生破损血管某处发生破损 形成血栓或血凝块形成血栓或血凝块 破裂的血小板释出所含的破裂的血小板释出所含的5HT 刺激破损处血管平滑肌收缩刺激破损处血管平滑肌收缩 有助于止血有助于止血 又名血清紧张素又名血清紧张素(serotonin)第3页/共59页人体内的人体内的5HT： 5% 中枢神经系统中枢神经系统,脑干中缝核群脑干中缝核群 是是5HT神经元集中的地方神经元集中的地方 95 胃肠道胃肠道 90% 肠嗜铬细胞肠嗜铬细胞 10% 肠道各层的神经丛

3、中肠道各层的神经丛中 第4页/共59页第5页/共59页第6页/共59页第7页/共59页Physiologic Distribution of Serotonin(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)5% CNS95% GI tractw 90% EC sw 10% Neurons5-HydroxytryptamineNH2OHNH5第8页/共59页 胃肠道约胃肠道约9090的的5 5HTHT： 肠粘膜的嗜铬细胞生成肠粘膜的嗜铬细胞生成 释放入血的部分主要被血小板摄取和携带释放入血的部分主要被血小板摄取和携带, , 该系统的该系统的5 5HT HT 外周外周5 5HTHT 因因B

4、BBBBB的存在的存在 血液中的血液中的5 5HTHT很难进很难进 入中枢神经系统入中枢神经系统 中枢中枢5 5HT HT 分属两个独立的系统分属两个独立的系统 外周外周5 5HTHT第9页/共59页 5 5羟色胺代谢羟色胺代谢 合成合成 底物：色氨酸底物：色氨酸 合成酶：色氨酸羟化酶、合成酶：色氨酸羟化酶、5 5HTPHTP脱羧酶脱羧酶 合成过程：色氨酸合成过程：色氨酸 色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶 (TPH)(TPH) 5 5羟色氨酸羟色氨酸 5 5HTPHTP脱羧酶脱羧酶 (5-HTPDC)(5-HTPDC) 5 5羟色胺羟色胺第10页/共59页 5-HT 5-HT的生物合成的生物合成第11

5、页/共59页合成底物：合成底物： 色氨酸色氨酸 人体必需氨基酸，体内不能自行人体必需氨基酸，体内不能自行 合成，从食物蛋白中摄取，经肝合成，从食物蛋白中摄取，经肝 脏水解获取脏水解获取色氨酸在血浆中有两种形式：色氨酸在血浆中有两种形式： 结合型结合型 与血浆蛋白结合，很难通过与血浆蛋白结合，很难通过BBB 游离型游离型 可由载体转运，易于通过可由载体转运，易于通过BBB第12页/共59页某些药物某些药物:水杨酸钠、吲哚美辛水杨酸钠、吲哚美辛 与色氨酸竟争血浆蛋白结合位点与色氨酸竟争血浆蛋白结合位点 游离型色氨酸游离型色氨酸 转运入脑的色氨酸量转运入脑的色氨酸量 5 5HTHT合成？合成？血浆中

6、某些中性血浆中某些中性L-氨基酸氨基酸:苯丙氨酸、丝氨酸苯丙氨酸、丝氨酸 与色氨酸竞争与色氨酸竞争BBB上的载体上的载体 阻止色氨酸入脑阻止色氨酸入脑 5 5HTHT合成？合成？第13页/共59页 胰岛素胰岛素 可使血浆中性可使血浆中性L-氨基酸含量减少氨基酸含量减少 954 利于色氨酸入脑利于色氨酸入脑 色氨酸色氨酸 通过通过5 5HTHT 能神经元膜上高亲和力能神经元膜上高亲和力 神经元神经元 转运系统，主动摄入转运系统，主动摄入 脑内脑内 5 5HTHT 含量含量 转运机制抑制转运机制抑制脑内脑内 5 5HTHT 含量含量 色氨酸转运加快色氨酸转运加快第14页/共59页合成酶合成酶色氨酸

7、羟化酶色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase, TPH) - 氧化酶氧化酶 使色氨酸羟化使色氨酸羟化 5 -羟色氨酸羟色氨酸 - 需需O2，四氢蝶啶作为辅酶，四氢蝶啶作为辅酶 - TPHTPH结构中含结构中含FeFe2+2+,Fe,Fe2+2+鳌合剂可抑制其活性鳌合剂可抑制其活性 - TPHTPH特异性高，只存在特异性高，只存在5-HT神经元内神经元内 -含量少，活性低含量少，活性低 5-HT合成的限速酶合成的限速酶 -脑内脑内TPHTPH未被饱和未被饱和 色氨酸浓度色氨酸浓度 5-HT5-HT合成合成第15页/共59页 5-羟色氨酸脱羧酶羟色氨酸脱羧酶 (5-HTPDC)

8、 (5-hydroxytryptophan decarboxylase) - 需磷酸吡哆醛作为辅助因子需磷酸吡哆醛作为辅助因子 - 含量多，活性高，特异性差含量多，活性高，特异性差 - 普遍存在于神经系统普遍存在于神经系统第16页/共59页5 5HTHT储存和释放储存和释放 5 5HTHT在胞浆合成在胞浆合成 进入进入 囊泡储存囊泡储存. .电镜电镜 下呈下呈 致密中心囊泡致密中心囊泡, ,与与CACAS S囊泡不易区别囊泡不易区别 实验发现实验发现: :囊泡内有种特异的囊泡内有种特异的5 5HTHT结合蛋白结合蛋白 (specific 5(specific 5HT binding prote

9、in,SBP,MW :45KD)HT binding protein,SBP,MW :45KD)。 在囊泡内高在囊泡内高K K+ +浓度条件下浓度条件下,5,5HTHT与与SBPSBP紧密紧密 结合成复合物结合成复合物 利于储存利于储存第17页/共59页 胞裂外排时，胞裂外排时，5 5HT/SBPHT/SBP复合物与复合物与 高高NaNa+ +的细胞外液接触的细胞外液接触 5 5HTHT与与SBPSBP 复合物迅速解离复合物迅速解离 发挥递质作用发挥递质作用第18页/共59页 外周外周, ,血液中血液中5 5HTHT 结合型结合型 游离型游离型 与血小板内与血小板内5 5HTHT结合结合 具有

10、生物活性，在具有生物活性，在 蛋白蛋白(serotonectin) (serotonectin) 外周起着局部激素外周起着局部激素 结合结合 储存血小板内储存血小板内 的作用的作用 无活性无活性第19页/共59页失活失活 5 5HTHT释放后释放后, ,主要通过主要通过 膜转运体重摄取膜转运体重摄取 酶解酶解重摄取重摄取: : 5 5HTHT膜转运体属膜转运体属NaNa+ +/CI/CI- -依赖型转运体依赖型转运体 5 5HTHT被膜转运体摄入胞浆被膜转运体摄入胞浆 再经囊泡再经囊泡 单胺类转运体单胺类转运体 进入囊泡内储存进入囊泡内储存第20页/共59页第21页/共59页 酶降解酶降解 5

11、-HT5-HT的降解过程是先在单胺氧化酶（的降解过程是先在单胺氧化酶（MAOMAO）作用下氧化脱）作用下氧化脱氨而成为氨而成为5-5-羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成5-5-羟吲羟吲哚乙酸哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid(5-hydroxyindole acetic acid， 5-HIAA)5-HIAA)。单胺。单胺氧化酶可以存在于胞内线粒体表面，也可以存在于突触后膜。氧化酶可以存在于胞内线粒体表面，也可以存在于突触后膜。释放至突触间隙的释放至突触间隙的5-HT5-HT，有一部分被存在于突触后的，有一部分被存在于突触后的M

12、AOMAO破坏。破坏。在不同种属，降解在不同种属，降解5-HT5-HT的的MAOMAO类型不同，在大鼠，可能是类型不同，在大鼠，可能是A A型型MAOMAO，而，而B B型无作用，而在猴，降解型无作用，而在猴，降解5-HT5-HT的的MAOMAO主要是主要是B B型，而型，而不是不是A A型。型。 第22页/共59页 酶解酶解: 5-HT 5-HT MAOMAO 5- 5-羟吲哚乙醛羟吲哚乙醛醛脱氢酶醛脱氢酶5-5-羟吲哚乙酸羟吲哚乙酸 在在CNS,MAOCNS,MAO是是5-HT5-HT的主要降解酶的主要降解酶 第23页/共59页 脑内脑内, ,还有两种酶作用于还有两种酶作用于5-HT, ,

13、使其代谢使其代谢 失活失活羟基吲哚氧位甲基移位酶羟基吲哚氧位甲基移位酶( (HIOMT) ) 5-HT HIOMT,MAO 5-甲氧基吲哚乙酸甲氧基吲哚乙酸 ( (5-MIAA) ) 脑内脑内, ,HIOMT活性较弱活性较弱, ,含量很微含量很微第24页/共59页芳香烃胺氮位甲基移位酶芳香烃胺氮位甲基移位酶( (AANMT) ) 5-HT AANMT N- -甲基甲基- 5-HT AANMT在神经末梢附近含量较高在神经末梢附近含量较高,但不含于突但不含于突 触体内触体内,可能分布于突触体的周围可能分布于突触体的周围. 它的活性变化它的活性变化 会对受体附近的会对受体附近的5-HT浓度浓度 发生

14、一定影响发生一定影响 进而影响突触的传递功能进而影响突触的传递功能 第25页/共59页 HIOMT,AANMT在脑内在脑内5-HT代谢中不起代谢中不起 主要作用主要作用, ,只占极小的比重只占极小的比重, ,但在某些病理但在某些病理 情况下具有一定作用情况下具有一定作用 第26页/共59页松果体内松果体内5-HT的代谢的代谢松果体虽位于颅腔内松果体虽位于颅腔内, ,但不属于但不属于CNS, ,它与脑组它与脑组织之间并无直接神经联织之间并无直接神经联系系, ,也不存在也不存在BBB,BBB,在哺在哺乳动物乳动物, ,松果体是受颈松果体是受颈上神经发出的交感神经上神经发出的交感神经支配的一个内分泌

15、器官支配的一个内分泌器官 第27页/共59页 由于松果体内由于松果体内5-HT浓度很高浓度很高, ,是脑内的是脑内的50倍倍, ,同时同时HIOMT的的浓度也很高浓度也很高, ,5-HT在在松果体内有其独特的松果体内有其独特的代谢过程。代谢过程。 第28页/共59页5-HT5-HT5-HT氮位乙酰转移酶氮位乙酰转移酶 （5-HTNAT） N- -乙酰基乙酰基-5-甲基甲基5-HT HIOMTHIOMT ( (褪黑素，褪黑素， melatonin)melatonin) 褪黑素能褪黑素能抑制抑制垂体促性腺激素的分泌垂体促性腺激素的分泌 可防止性早熟可防止性早熟 松果体在儿童中期发育至最高峰松果体在

16、儿童中期发育至最高峰,7,7岁后岁后 逐渐萎缩逐渐萎缩, ,松果体内生成松果体内生成褪黑素褪黑素的速度决定的速度决定于于HIOMT ,5-HTNAT两种酶的活性两种酶的活性第29页/共59页 5-HTNAT含量黑夜时比白昼要多含量黑夜时比白昼要多1570倍倍, , HIOMT在黑夜时比白昼高出在黑夜时比白昼高出10倍倍 夜间褪黑夜间褪黑 素生成加速素生成加速; ;白昼则减少白昼则减少 夏季时节夏季时节, ,昼长夜短昼长夜短 褪黑素生成减少褪黑素生成减少, , 减弱了对垂体的抑制减弱了对垂体的抑制 动物性腺成熟快动物性腺成熟快, ,繁殖繁殖 能力增强能力增强, ,冬季正相反冬季正相反 家禽养殖中

17、利用灯光照射家禽养殖中利用灯光照射, ,延长白昼延长白昼, ,也达到褪也达到褪黑素生成减少的目的黑素生成减少的目的, ,动物性腺成熟快动物性腺成熟快, ,产蛋多产蛋多利于养殖业利于养殖业第30页/共59页5-HT 5-HT MAO 5-HIAA 5-HIAA 主要酶解失活途经主要酶解失活途经5-HT 5-HT MAO 5-MIAA 5-MIAA 病理情况病理情况 HIOMT (5-甲氧基吲哚乙酸甲氧基吲哚乙酸)5-HT 5-HT AANMT N- N-甲基甲基5-5-羟色胺羟色胺5-HT5-HT HIOMT N-N-乙酰基乙酰基-5-5-甲基甲基5-HT5-HT( (松果体松果体) ) 5-H

18、T氮位乙酰转移酶氮位乙酰转移酶 (褪黑素褪黑素 melatoninmelatonin) （5-HTNAT）第31页/共59页影响影响5 5羟色胺代谢的因素羟色胺代谢的因素色氨酸羟化酶（色氨酸羟化酶（TPHTPH）抑制剂：）抑制剂：对氯苯丙氨酸（对氯苯丙氨酸（p-CPAp-CPA），）， 可选择性抑制可选择性抑制TPH TPH 阻断阻断5 5HTHT的合成的合成 抑制作用不可逆抑制作用不可逆 只能待胞体新合成的只能待胞体新合成的TPHTPH运送到末梢运送到末梢 才能恢复合成功能才能恢复合成功能第32页/共59页化学切断剂化学切断剂:5,6-双羟色胺双羟色胺 能能在在5-HT5-HT能神经元内形成

19、能神经元内形成5,7-双羟色胺双羟色胺 一种有毒的氧化物一种有毒的氧化物 选择性损毁选择性损毁5-HT5-HT能神经末梢能神经末梢第33页/共59页例：大鼠脑室注射例：大鼠脑室注射5,6- -双羟色胺双羟色胺75ug,ug,可使可使 脊髓脊髓5HT含量降低含量降低85以上以上 持续持续 6个月尚未恢复个月尚未恢复 中脑、下丘脑、隔核中脑、下丘脑、隔核和和前脑前脑受损轻受损轻,5HT 含量降低含量降低4060 持续持续24周恢复周恢复 纹状体纹状体和和延桥脑延桥脑只降低只降低30左右。左右。 同时对大鼠脑内同时对大鼠脑内CAs含量也有一定影响含量也有一定影响; ; 注射后一天注射后一天, ,DA

20、含量降低含量降低3030,5,5天后开始恢天后开始恢复复 注射后注射后10天天, ,NA含量降低含量降低50 再逐渐复原再逐渐复原第34页/共59页 5,6双羟色胺对双羟色胺对5HT能神经的损毁效果能神经的损毁效果, , 主要发生在神经的末梢，对胞体影响较小，主要发生在神经的末梢，对胞体影响较小， 对脊髓对脊髓5HT能神经纤维的耗竭作用大能神经纤维的耗竭作用大, ,下行纤维行于脊髓浅表面下行纤维行于脊髓浅表面 药物容易浸及药物容易浸及, , 作用明显作用明显上行纤维深埋于脑组织中上行纤维深埋于脑组织中 药物不易穿透药物不易穿透, , 对脑干胞体所在部位影响幅度小，需作对脑干胞体所在部位影响幅度

21、小，需作 脑室注射脑室注射, ,才能提高药物的效果才能提高药物的效果第35页/共59页 鉴于鉴于5,6双羟色胺注射双羟色胺注射13天后天后, , 5HT能神经及其末梢受损毁的特性能神经及其末梢受损毁的特性 （断损轴索变粗）（断损轴索变粗） 可作追踪可作追踪 5HT纤维的行走及分布的研究纤维的行走及分布的研究第36页/共59页 5羟色胺受体第37页/共59页5 5羟色胺受体羟色胺受体 1997年国际药理学会根据年国际药理学会根据: : 受体结构受体结构、信号转导信号转导及及动力学动力学特征特征 将哺乳动物将哺乳动物5HT受体受体( (5-HTR) )分为分为 7个家族个家族，即，即5-HT1-7

22、R,14个亚型，个亚型， 人类只有人类只有13个亚型个亚型( (5-HT5b 在人类尚未检出在人类尚未检出) ) 目前全部受体均已被克隆目前全部受体均已被克隆第38页/共59页5 5羟色胺受体羟色胺受体 根据受体信号转导通路不同，根据受体信号转导通路不同，5HT受体受体 又可划分有两大类：又可划分有两大类： 一、配体门控离子通道超家族，一、配体门控离子通道超家族， 只有只有5-HT3R 是离子通道型受体是离子通道型受体 目前至少发现存在两种目前至少发现存在两种5-HT3R亚型亚型 即即 5-HT3A ，5-HT3B第39页/共59页 二、二、G蛋白耦联受体超家族蛋白耦联受体超家族 除除5-HT

23、3R外，其余外，其余5-HT受体均属受体均属 G蛋白耦联受体蛋白耦联受体第40页/共59页第41页/共59页5 5HTHT3 3受体分布受体分布：稀疏分布在外周初级感觉神经末梢稀疏分布在外周初级感觉神经末梢自主神经系统节前和节后神经元自主神经系统节前和节后神经元在中枢神经系统分布广泛，但密度在中枢神经系统分布广泛，但密度较低，见于低位脑干较低，见于低位脑干 最后区最后区 孤束核孤束核 脊髓脊髓第42页/共59页第43页/共59页 5HT3受体激活受体激活 产生一个快速产生一个快速(30ms) ) 而短暂而短暂( (100300ms) )的去极化的去极化 兴奋效应兴奋效应可介导某些功能：可介导某

24、些功能：，使伤害感受神经元致敏诱发疼痛，使伤害感受神经元致敏诱发疼痛第44页/共59页,作为异源受体作为异源受体,调节中枢调节中枢GABA和多巴和多巴胺胺释放释放,由于由于GABA和多巴和多巴胺参与胺参与调节情绪和调节情绪和 精神活动精神活动 应用应用5HT3受体拮抗剂有受体拮抗剂有 抗焦虑和抗精神病作用抗焦虑和抗精神病作用, ,并能治疗药物依并能治疗药物依 赖和酒精依赖赖和酒精依赖，可致恶心，呕吐，可致恶心，呕吐，调节胃肠道张力，收缩膀胱，调节胃肠道张力，收缩膀胱第45页/共59页第46页/共59页 5-HT1受体：受体： 5-HT1有有种亚型，种亚型， 5-HT 5-HT1A1A,5-HT

25、,5-HT1B1B,5-,5-HTHT1D1D,5-ht,5-ht1E1E,5-ht,5-ht1F1F 5-HT1A:分布于分布于CNS, ,以边缘系统以边缘系统( (海马、海马、 中隔、杏仁中隔、杏仁) )和中缝背核最多，和中缝背核最多， 丘脑下部丘脑下部, ,锥体外系锥体外系, ,大脑皮质和大脑皮质和 脊髓也有分布脊髓也有分布 外周：外周： 5-HT1A分布在自主神经末梢分布在自主神经末梢, ,血管血管平滑肌和胃肠道平滑肌和胃肠道 第47页/共59页 5-HT1A在突触前作为自身受体在突触前作为自身受体 激活时激活时,Gi ,Gi 抑制抑制ACAC K+ +电导电导, ,高阈值的高阈值的C

26、a2+ 内流内流 膜超极化抑制膜超极化抑制5-HT能能神经元的缓慢而有规律的放电活动神经元的缓慢而有规律的放电活动第48页/共59页突触后突触后5-HT1A参与的功能：参与的功能：、介导中枢降压机制、介导中枢降压机制、调节行为活动、调节行为活动, ,5-HT1A受体兴奋受体兴奋 引起引起 大鼠缓慢摇头大鼠缓慢摇头, ,前足踏步、颤抖前足踏步、颤抖、增加食欲、增加食欲、调节体温、调节体温 使动物体温降低使动物体温降低、调节情绪、调节情绪, ,5-HT1A受体激动剂受体激动剂 丁螺环酮丁螺环酮 ( (buspironebuspirone) )有抗焦虑作用有抗焦虑作用, ,对抑郁症也有效对抑郁症也有

27、效第49页/共59页、在丘脑下部垂体神经内分泌调节中、在丘脑下部垂体神经内分泌调节中 促进催乳素促进催乳素 促生长激素释放激素促生长激素释放激素/生长激素生长激素 释放释放 促肾上腺皮质释放激素促肾上腺皮质释放激素/ACTH 第50页/共59页第51页/共59页5-HT2受体：受体： 有有3种亚型：种亚型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C分布：分布：5-HT2A 外周外周: :分布在平滑肌、血小板、心肌分布在平滑肌、血小板、心肌 中枢中枢: :CNS的皮质、边缘系统、延髓的皮质、边缘系统、延髓5-HT2B 分布在胃底分布在胃底, ,肠道、心、肾、肺、脑肠道、心、肾、肺、脑5-HT2C 分布在脉络丛的内皮细胞、脑室壁分布在脉络丛的内皮细胞、脑室壁 海马、大脑皮质、苍白球海马