1980恶性淋巴瘤住院患者流行病学研析

1、198 0 2 0 0 9 年恶l | 生淋巴瘤住院患者流行病学分析硕士生姓名：指导教师：专业名称：单哲方美云教授内科学摘要目的：分析19 8 0 一2 0 0 9 年3 0 年来我院住院患者恶性淋巴瘤疾病发病情况，发现发病性别及年龄段变化规律，了解各分型、分期发病情况，依据可查证资料分析相关因素，反映恶性淋巴瘤发病及就医变化，为大连市恶性淋巴瘤防治工作的发展提供依据。方法：分析我院l 9 8 0 2 0 0 9 确诊恶性淋巴瘤住院患者病例资料，整理录入电子表格并对其进行统计分析。采用1 ：1 配对病例对照研究，其中病例组6 0 例，对照组6 0 例，结果用l o g i s t i c 回归

2、分析结果：1 、l9 8 0 2 0 0 9 年中我院血液科住院确诊血液系统疾病共6 8 5 2 例，恶性淋巴瘤患者共4 3 9 例，占血液科住院总人数6 4 1 ，患者人数逐渐增多，由19 8 0 19 8 4 年21 人上升到2 0 0 5 2 0 0 9 年l9 3 人，人数增加了9 19 倍，年段平均增加速度为4 4 7 3 ，经趋势性检验有统计学意义( P 0 0 5 ) ，无统计学意义；非霍奇金淋巴瘤( n o n H o d g k i nl y m p h o m a ，N H L ) 占8 4 2 8 ，一由l9 8 0 19 8 9 年15 人上升至2 0 0 5 2 0

3、0 9 年17 4 人，人数增长了l1 6 倍，年段平均增加速度为5 0 4 5 ，趋势性检验( P 0 0 5 ) 有统计学意义。男女发病人数之比为1 8 7 ：l ，H L 发病年龄高峰为2 0 岁3 0 岁，N H L 发病年龄高峰为5 0 岁6 0 岁。职业分布中农民( 3 3 4 9 ) 及工人( 3 8 2 7 ) 所l占比例高。2 、N H L 住院患者病理分型主要以弥漫大B 细胞淋巴瘤为主( 3 7 5 7 ) ，其次为滤泡型淋巴瘤( 14 0 5 ) 。H L 住院患者病理分型主要为混合细胞为主型( 3 3 3 3 ) ，其次为结节硬化型( 21 7 4 ) 。N H L 和

4、H L 住院患者临床分期比较，H L 患者大部分为I I 和I I I 期，而N H L 患者以期为最多。3 、通过单因素及多因素分析，有机物接触史( O R = 3 18 ) 、家族肿瘤史( O R = I 9 3 ) 吸烟( O R = I 7 7 ) 、手术史( O R = 0 4 2 ) 与恶性淋巴瘤发病有关。结论：1 、3 0 年来我院恶性淋巴瘤患者逐年增多，其中N H L 升高明显，H L呈缓慢增长趋势。2 、N H L 患者多于H L ，男性患者多于女性，农民及工人较其他职业发病率高，M L 发病年龄呈单峰模式，N H L 发病年龄高峰为5 0 6 0 岁，H L 为2 0 3

5、0 岁。3 、N H L 住院患者病理分型主要以弥漫大B 细胞淋巴瘤为主，其次为滤泡型淋巴瘤。H L 住院患者病理分型主要是混合细胞为主型，其次为结节硬化型。N H L 患者以期居多，H L 患者分期主要为I I 和I I I 期。4 、有机物接触、吸烟及家族肿瘤史为恶性淋巴瘤发病的危险因素，手术史可能为保护因素。关键词：恶性淋巴瘤流行病学危险因素2E p i d e m i o l o g i c a lA n a l y s i so nI n p a t i e n t sw i t hM a l i g n a n tL y m p h o m af r o m1 9 8 0t o2

6、0 0 9M a s t e rd e g r e ec a n d i d a t e ：S h a nZ h eS u p e r v i s o r ：P r o f e s s o rF a n gM e i y u nM a jo r ：H e m a t o l o g yA b s t r a c tO b j e c t i v e ：T oa n a l y z et h ei n c i d e n c eo fm a l i g n a n tl y m p h o m a ( M L ) i no u rh o s p i t a lf r o m19 80 2 0 0

7、 9a n dc h a r a c t e r i s t i c so fg e n d e ra n da g e T og e ta c q u a i n tw i t ht h ei n c i d e n c eo fd i f f e r e n tt y p ea n ds t a g eo fm a l i g n a n tl y m p h o m a B a s e do nv e r i f i a b l ed a t a ，a na n a l y s i si sg i v e na b o u tt h er e l e v a n tf a c t o r

8、 sa sw e l l ，r e f l e c t i n gt h ec h a n g ei ni n c i d e n c eo fm a l i g n a n tl y m p h o m ai no r d e rt op r o v i d es c i e n t i f i Cb a s i sf o rt h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fm a l i g n a n tl y m p h o m ai nD a l i a n M e t h o d s ：T h ec l i n i c a ld a

9、t ao fi n p a t i e n t sd i a g n o s e ds u f f e r i n gf r o mm a l i g n a n tl y m p h o m ai no u rh o s p i t a lf r o m19 8 0t o2 0 0 9w a sc o l l e c t e di n t oe l e c t r o n i cf o r mf o rs t a t i s t i c a la n a l y s i s A 1 1t h e s ec a s e sw e r ed i v i d e di n t o6g r o u

10、p si ns e q u e n c eo ft i m e ，e a c hg r o u pw i t hc a s e so f c o n t i n u o u s4y e a r s A1 ：1m a t c h e dc a s e - c o n t r o ls t u d yw a sc a r r i e do u tw i t h6 0c a s e sa n d6 0c o n t r o l s D a t aw a sa n a l y z e dw i t hl o g i s t i cr e g r e s s i o n R e s u l t s ：1

11、 6 2 8 6c a s e sw i t hh e m a t o l o g i c a ld i s e a s ew e r ed i a g n o s e df r o m19 8 0t o2 0 0 9 ，t h en u m b e ro fm a l i g n a n tl y m p h o m aw a s4 39 ( 6 41 o fa 1 1 ) ，t h ec a s eo fp a t i e n t si n c r e a s e dg r a d u a l l y ；t o t a ln u m b e ro f21p a t i e n t sh o

12、 s p i t a l i z e df r o m19 8 0t o19 8 3 ，a n dt h en u m b e ri n c r e a s e dt o19 3i ny e a r s2 0 0 5 2 0 0 9 ，i n c r e a s e d9 19t i m e s ，t h ea v e r a g eg r o w t hr a t ew a s4 4 7 3 ，w i t ht h et r e n dt e s t ，t h er e s u l tw a ss t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e ( P

13、0 0 5 ) ，a n dt h ea v e r a g eg r o w t hr a t eo fN H Li ne v e r yf o u ry e a r sw a s5 0 4 5 ，t h er e s u l tw a ss t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e ( P O 0 5 ) T h en u m b e ro fm a l ea n df e m a l ei n c i d e n c er a t i ow a s1 8 7 ：1 ，H Lp e a ka g eo fo n s e tw a s2 0y e

14、a r so l dt o3 0y e a r so l d a n dN H Lp e a ka g eo fo n s e tw a s5 0y e a r so l dt o6 0y e a r so l d F a r m e r s ( 33 4 9 )a n dw o r k e r s ( 3 8 2 7 ) h a dh i g h e rp r o p o r t i o nr a t eo fi n c i d e n c eo fM L 2 N H Lh o s p i t a l i z e dp a t i e n t sw i t hp a t h o l o g

15、i c a lt y p ew a sd i f f u s el a r g eB 。c e l ll y m p h o m a ( 3 7 5 7 ) ，f o l l o w e db yf o l l i c u l a rl y m p h o m a ( 1 4 0 5 ) T h em o s tc o m m o np a t h o l o g i c a lt y p eo fH Lm a i n l yw a sm i x e dc e l lt y p e ( 3 3 3 3 ) ，f o l l o w e db yn o d u l a rs c l e r o

16、s i st y p e ( 21 7 4 ) C o m p a r e dc l i n i c a ls t a g eo fi n p a t i e n t s ，m a jo r i t yo fp a t i e n tw i t hH Lw e r ef o u n dt oh a v em o s tc o m m o ns t a g eI Ia n dI I I ，a n di nN H Lp a t i e n t s ，s t a g eI Vw a sm o s tc o m m o n 3 W i t ht h es i n g l ea n dm u l t i

17、 v a r i a t ef a c t o ra n a l y s i s ，o r g a n i s m se x p o s e d( O R = 3 18 ) ，f a m i l yc a n c e rh i s t o r y ( O R = I 9 3 ) ，s m o k i n g ( O R = I 7 7 ) ，s u r g i c a lh i s t o r y ( O R = 0 4 2 ) w e r er e l a t e dt oM L C o n c l u s i o n s ：1 T h en u m b e ro fm a l i g n

18、a n tl y m p h o m ah o s p i t a l i z e dc a s e si n30y e a r sg r a d u a l l yi n c r e a s e d N H Li n c i d e n c ei n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y ，b u tH Ls h o w e dat r e n do fs l o wg r o w t h 2 P a t i e n t ss u f f e r i n gf r o mN H Lw e r em o r ef r e q u e n tt h a n

19、H L ，m o r em e na r ea f f e c t e dt h a nw o m e n ，f a r m e r sa n dw o r k e r sw i t hM Lm o r et h a nt h eo t h e ro c c u p a t i o n s M Ls h o w e das i n g l ep e a ka g eo fo n s e tp a t t e r n ，N H Lp e a ka g eo fo n s e tw a s5 0y e a r so l dt o6 0y e a r so l d ，a n dt h ep e a

20、ka g eo fH Lw a s2 0y e a r so l dt o3 0y e a r so l d 3 T h ep a t h o l o g i c a lt y p eo fN H Lh o s p i t a l i z e dp a t i e n t sw a sm a i n l yd i f f u s el a r g eB c e l ll y m p h o m a ，f o l l o w e db yf o l l i c u l a rl y m p h o m a T h em o s tc o m m o np a t h o l o g i c a

21、lt y p eo fH Lw a sm a i n l ym i x e dc e l lt y p e ，f o l l o w e db yn o d u l a rs c l e r o s i st y p e C o m p a r e di n p a t i e n t sw i t hc l i n i c a ls t a g e ，T h em a j o r i t yo fH Lp a t i e n t sh a ds t a g eI Ia n dI I I ，a n dN H Lp a t i e n t ss t a g eI Vw a sm o s tc o

22、 m m o n 4 O r g a n i c s ，s m o k i n ga n df a m i l yh i s t o r ys e e mt ob ea s s o c i a t e dr i s kf a c t o r so fM L ，s u r g i c a lh i s t o r ym a yb eap r o t e c t i v ef a c t o r s K e yW o r d s ：m a l i g n a n tl y m p h o m ae p i d e m i o l o g yR i s kf a c t o r s4综述恶性淋巴瘤流

23、行病学研究单哲综述方美云审校恶性淋巴瘤( M a l i g n a n tL y m p h o m a ，M L ) 是原发于淋巴结和结外部位淋巴组织的恶性肿瘤，按照组织病理学不同可分为霍奇金淋巴瘤( H o d g k i nl y m p h o m a ，H L ) 和非霍奇金淋巴瘤( n o n H o d g k i nl y m p h o m a ，N H L ) 两大类。在全球范围内M L 发病情况有显著差别，本文将对M L的发病情况及可能的病因及危险因素作一综述。1 分布特点及变化势态恶性淋巴瘤在全球的分布有显著差异，西方国家一般高于亚洲国家。根据国际抗癌联盟2 0 0

24、3 年的报告，恶性淋巴瘤在发达国家全部恶性肿瘤排序占第7 位，在发展中国家为第9 位，世界总的排序位次为第9 位，世界H L 的高发区为意大利北部的帕尔默、加拿大魁北克地区以及美国的康涅狄格州，N H L 的高发区为西欧、美国及中东，而中国、日本等均为N H L 的低发病率国家。从西方发达国家不同年龄的发病曲线来看，M L 表现为双峰模式，H L 有2 个发病年龄高峰，l5 3 4 岁和5 0 岁以后；N H L 也有2 个发病年龄高峰，l0 岁和4 0 岁以后，这或许是由于年龄依赖的不同的病因及发病机制所造成的，或者是由于同一种病因机体不同阶段反应性的不同。我国发病年龄曲线高峰在4 0 岁左

25、右，与日本相似均呈一单峰。不论H L 还是N H L ，均以男性发病多见，2 0 0 9 年全球第二届淋巴瘤学术研讨会报道我国M L 发病率男女之比约1 6 5 ：l 。近些年国内外对恶性淋巴瘤发病趋势进行了大量研究，发现M L 的发病率呈上升趋势，根据2 0 0 3 年国际抗癌研究中心资料显示全球范围N H L 年发病率普遍升高，以美国等西方国家为主【2 l 。尽管我国发病率低于西方国家，但我国人口基数大，发病人数多，根据2 0 0 9 年全球第二届淋巴瘤学术研讨会报道，近年我国M L 发病率为6 91 l0 万，每年新发约5 万人，在发病率最快的肿瘤中居第三位，在男性十大高发恶性肿瘤中从第

26、1 l 位升至第9 位，女性从第13 位上升至第10 位，进入十大高发肿瘤之列。从我国各省市自治区的分布情况来看，高于全国水平的有江苏、上海、天津、浙江和湖南等10 个省、市、自治区。另外，城市发病率高于农村。M L 发病率在全球范围特别是在经济发达地区，呈持续上升，5可能与经济快速发展、诊断技术提高、H I V 感染、居民生活方式和其它环境暴露显著变化有着密切关系。由于N H L 及H L 具有各自特点，下面分别阐述两者的发病情况及高危因素。2 霍奇金淋巴瘤根据国内外流行病学长期研究，H L 的发病率呈减缓趋势，l9 9 9 年上海市区恶性肿瘤发病资料显示H L 发病率明显下降，男性每年下降

27、4 4 ：女性每年下降3 5 t2 1 。H L 在全世界范围发病率差异较大，从国际抗癌联盟2 0 0 3 年的调查资料来看，在多数发达国家，10 岁以下发病少见，10 岁以后发病率有显著上升，2 0 岁达高峰，以后则呈下降趋势达4 5 岁，4 5 岁以后霍奇金淋巴瘤的发病率则随着年龄增长而稳定上升，在老年期达到另一高峰。发展中国家霍奇金淋巴瘤的发病率一般不呈现双峰模式，总的发病率亦普遍低于发达国家。在发展中国家，儿童H L 多见，随着年龄的增长，发病率渐减少，而在发达国家，儿童H L 少见，但随着年龄的增长发病率逐渐增加。有学者认为青年霍奇金淋巴瘤本质上可能是一种群体中的感染过程，病因是某种

28、低感染度的生物因素，很可能是病毒。老年期霍奇金淋巴瘤则由相同于其他淋巴瘤和白血病的病因和进程所致，是一种真正的恶性肿瘤。目前H L 发病机制尚不明确，相关病因有以下几方面。2 1感染因素2 1 1E B 病毒( E p s t e i n - B a r rV i r u s ，E B V )E B 病毒是19 6 4 年E p s t e i n 等人在研究非洲小儿B u r k i t t 淋巴瘤时发现的。随后，有研究显示在部分H L 患者R e e d S t e r n b e r g 细胞中可以检测到E B V 单克隆游离基因，并且有致癌性的病毒蛋白表达，如L M Pl 和E B N

29、 A 2 t 3 】。不同地区检出率存在差别，在发展中国家，患者E B VD N A的检出率比发达国家的要高，发达国家贫穷人群和儿童H L 患者E B V 的阳性率与发展中国家的检出率相似。在美国和北美洲有3 0 的H L 患者E B V核酸和蛋白( + ) ，在我国，H L 组织的E B V 检出率在4 8 - 5 7 之间，但是E B V 只与儿童和老年H L 患者有关，而在年轻H L 患者中很少检出。因此A r m s t r o n g 等提出可将H L 分为三种类型：在儿童中与E B V 有关的H L ( 主要是混合细胞型) ；在老年人中与E B V 有关的H L ( 主要是混合细胞

30、型) ；以及在年轻人中与E B V 无关的H L ( 主要是结节硬化型) ，而第三种类型则可能是其他病毒所致【4 1 。另外，不同分型检出率也不相同，混合细胞型和结节硬化型与E B V 的联系较强【5 】。在西方国家，经典型H L 患者约5 为6E B V ( + ) ，结节硬化型中15 3 0 E B V ( + ) ，混合细胞型7 0 可检测到E B V的D N A 6 1 。因此，虽然在H L 患者肿瘤细胞中可检测到E B V ，但是并非所有H L 患者均E B V ( + ) ，所以E B V 感染只是作为部分H L 的危险因素。2 1 2艾滋病病毒( H u m a nI m m u

31、 n o d e f i c i e n e yV i r u s ，H I V )在感染H I V 的患者中H L 的发病率呈上升趋势。澳大利亚一项病例对照研究【7 】发现，A I D S 与H L 呈正相关( O R = 18 ) ，并且晚期A I D S 危险性最高，提示H L 与H I V 感染有关。2 1 3麻疹病毒( M e a s l e sV i r u s ，M V )有报道发现在H L 患者病变组织中可找到M V 抗原和M VR N A ，B e n h a r r o c h 等人【8 】对l5 4 例H L 病例进行活组织免疫染色检查( 至少使用了两种抗M V 的抗体)

32、 显示有8 2 例M V 阳性，其中4 6 例( 31 1 ) E B V 的潜伏膜蛋白2l 阳性。另外2 8 例患者分别用逆转录聚合酶链反应和原位杂交检测M VR N A ，有7 例和1O 例阳性。另外，有研究显示巨细胞病毒( c y t o m e g a l o v i r u s ，C M V ) 和疱疹病毒2 6与H L 有关，但目前的研究结果仍存在争议p 12 2遗传因素H L 在家庭成员中群集发生的现象已得到证实，M a c k 等【9 】在对17 9 例同卵双胞胎H L 患者研究中发现有1 0 对双胞胎同时患有H L 。H L 在世界各地发病情况差异较大，且与年龄有关，提示遗传

33、易感性可能起了一定作用【3 】。国外已经有学者从基因水平对恶性淋巴瘤的遗传因素作了大量的研究，提示特定等位基因可增加H L 易感性，T a y l o r 等发现携带H L A2 D P B1位点D P Bl30 3 01 等位基因增加H L 的危险性，携带D P Bl30 2 0l 等位基因则危险性下降【4 】。但是这方面的研究仍处于起步阶段。2 3职业暴露许多报告认为，职业接触木材，家具制造及造纸业的人群，具有霍奇金淋巴瘤的高危趋向。F o n t e 等人【3 】的病例对照研究显示O R 高达7 2 ( 9 5 C I - - 2 3 2 2 2 ) ，其发病率( R I ) 1 1 5

34、 2 ，死亡率( R M ) 1 4 4 2 ，显然霍奇金淋巴瘤与木材暴露职业的关系是明确的。长期的木材粉尘可能是一种持续的抗原刺激，肿瘤发生机制可能相似于病毒诱发淋巴瘤或巨细胞为基础的发病过程。其他的职业暴露如化学物质( 尤其是苯) 、有机溶剂和杀虫剂与H L 有一定联系，但研究结果还不一致【4 1 。另外，有研究者发现H L 的发病率与较高的社会经济学地位有关，某人的社会经济学地位越高，患H L 的危险性越大。加利福尼亚的一项研究调查H L 各亚型的发病率与患者所在生活地区的社会经济学地位的关系，7发现两者的相关性只见于青壮年人( 15 4 4 岁) 、结节硬化型H L 和白种人及西班牙男

35、性的老年人( 6 5 岁) 的混合细胞亚型【l o 】。3 非霍奇金淋巴瘤世界各地的资料均显示非霍奇金淋巴瘤发病率呈上升趋势，以美国为例，目前N H L 已成为美国第五大常见的癌症，占美国癌症发病率的4 。从来自美国癌症研究所( N a t i o n a lC a n c e rI n s t i t u t e ，N C I ) 的流行病学和最终结果的数据来看，上世纪7 0 和8 0 年代，其发病率以每年3 - - 4 的速度增加，到9 0 年代，其发病率有所稳定，但是仍以每年1 2 的速度增加，结果使得N H L 的总发病率增加了1 倍。我国上海市区恶性淋巴瘤的发病资料显示1 2 J 1

36、9 7 2 - 19 9 4 年N H L 发病率持续升高，男性每年上升1 5 ，女性每年上升2 3 。N H L 发病率为男性高于女性，白种人高于有色人种，城市明显高于农村，发达国家高于发展中国家。另外，发达国家高发年龄区段为男性6 0 7 0 岁，女性7 0 7 4 岁，但在发展中国家年青人则占有相当高的比率。各种亚型在不同年龄段的构成比不同，成人B 细胞非霍奇金淋巴瘤占8 5 ；T 细胞来源约占15 ：儿童则B N H L占3 5 而T N H L 占6 5 。B u r k i t t 淋巴瘤、淋巴母细胞型和弥漫大细胞型N H L 多发生于儿童；青年成人组侵袭型N H L 更常见；惰性

37、淋巴瘤和侵袭性的淋巴瘤则均可成为6 0 岁以上年龄组患者的常见类型。N H L 的地区分布差异也很明显：滤泡型淋巴瘤更多见于西方国家；亚洲人中侵袭性N H L 、T 细胞淋巴瘤和结外病变发病率较高：中东地区侵袭性的结外病变中以肠的病变为高发；而在非洲地区，地方性的B u r k i t t 淋巴瘤占了绝大多数1 。3 1免疫缺陷研究表明，免疫缺陷是N H L 的主要危险因素之一，主要包括先天遗传性、后天获得性、免疫抑制药物治疗所致及一些自身免疫性疾病。3 1 1先天性免疫缺陷有研究显示，约2 5 的先天性免疫缺陷患者可发生肿瘤，其中5 0 为N H L 。此外，N H L 在某些先天性免疫缺陷

38、的患者如W i s k o t t A l d r i c h 综合征、丙种球蛋白缺少症以及严重的复合免疫缺陷症等病亦属高发【4 】。F i l i p o v i c h 等认为有原发性免疫缺陷的患者其免疫调节和( 或) 基因重组缺陷可能是淋巴瘤发生的重要因素。3 1 2获得性免疫缺陷主要表现在A I D S 患者中，N H L 发病率有明显的提高。A I D S 是人类感染免疫缺陷病毒( H I V ) 感染后导致人体免疫功能进行性衰竭的一种综合8征。A I D S 在西方国家发病率逐年增高，并有向世界其它地区，特别是东南亚地区迅速漫延的趋势，因此A I D S 相关的淋巴瘤也日益受到世界

39、范围的重视。据世界卫生组织19 9 9 年关于欧洲地区N H L 发病情况的报道，A I D S 患者中，N H L 的发病频率为3 4 ，且在发病年龄上有两个高峰，即10 岁19 岁( 3 8 ) 和5 0 岁5 9 岁( 4 3 ) 【1 2J 。在非洲地区，H I V ( + ) 成年人N H L 发病率大约为8 4 1O 万人口，是一般人群的1O 倍【1 3 l 。A I D S 相关的N H L 大部分是结外病变，几乎可以累及所有的结外部位，且预后不佳。3 1 3免疫抑制治疗近些年，随着免疫制剂的发展和在组织器官或干细胞移植及自身免疫性疾病中应用的增加，N H L 的发病率也有所增加

40、。有研究显示，肾移植、心脏移植及骨髓移植患者所致免疫抑制可增加N H L 危险【4 】。另外S we r d l o w 等【1 4 】针对19 8 0 年一19 9 4 年期间l5 6 3 例心脏移植患者开展的队列研究发现，与一般人群比较，心脏移植患者与一般人群比较N H L 升高lO倍。3 1 4自身免疫性疾病干燥综合征患者患N H L 的危险性是一般人群的4 0 4 4 倍【1 5 】，也有报道类风湿性关节炎患者N H L 的发病危险性增加，可能与免疫功能的变化有关。意大利的一项研究【1 6 】提出N H L 的发病率增加与腹部疾病有关，例如肠炎患者N H L 发病危险性略增加，这种现象

41、同样被美国的一项研究J所证实，并说明N H L 的发病危险性增加了9 倍。3 2病毒感染3 2 1E B 病毒( E B V )引起淋巴系恶性肿瘤的主要病原体E B V ，不仅与H L 的发病有关，而且也与N H L 的许多亚型有关。E B V 很早就认为与非洲B u r k i t t 淋巴瘤发病有关。除此之外，与E B V 有关的N H L 还包括淋巴瘤样肉芽肿病、N K T细胞淋巴瘤、某些血管免疫母细胞淋巴瘤及肠道T 细胞淋巴瘤等。E B V相关的淋巴瘤( E B V B L ) 发病率在赤道附近的非洲国家较高，占N H L 总发病的2 5 4 【18 1 ，以北美最低，南美介于二者之间

42、【1 9 】，但在世界其它地区包括我国在内E B V B L 却较罕见。3 2 2人类T 淋巴细胞病毒( H u m a nTI y p h o c y t o t r o p h i cv i r u s IH T L V - I )人类T 淋巴细胞病毒I 已被证明可引起人类T 细胞发生瘤样转化而导致成人T 细胞淋巴瘤白血病( a d u l tT c e l ll y m p h o m aa n dl e u k e m i a ，A T L ) ，A T L 主要分布于同本西南部、南美和美国东部，我国这类患者较少见。另一种逆转录病毒H T L V I I 近年来被认为与皮肤T 细胞淋巴

43、瘤( c u t a n e o u s9T - c e l ll y m p h o m a ，C T C L ) 有关。大量的研究在C T C L 患者的肿瘤组织样本中找到了H T L V I I 相关的前病毒序列。一项在巴西东北海岸的研究，通过S o u t h e r n b l o t 的方法，在一些蕈样霉菌( m y c o s i s f u n g o i d e s ) 样皮肤淋巴瘤中找到了结合有H T L V I I 的前病毒序列。但是也有研究不能证实在蕈样霉菌病和干燥综合征患者中可检测到H T L V I I 的序列，所以H T L V I I 是否为C T C L 的病

44、因尚有争议【20 1 。3 2 3幽门螺杆菌( H e l i c o b a c t c r p y l o r i ，H P )大量的病例对照研究已经证实H P 感染与胃的N H L( M u c o s a a s s o c i a t e dl y m p h o i dt i s s u el y m p h o m a ，M A L T o m a ) 的发病有关。W o t h e r s p o o n 等 2 1 】报道4 5 0 例H P 相关性胃炎患者，其中l2 5 例显示有淋巴组织增生，B 淋巴细胞浸润上皮，具有M A L T 淋巴瘤的特点，同时检测1 10例胃M A

45、 L T 淋巴瘤，发现9 2 有H P 感染。另外，与空肠弯曲杆菌有关的小肠免疫增殖性疾病，在早期可见小肠淋巴结增生肥大，在疾病的后期很有可能转变为恶性N H L 2 2 】国内也有研究【2 3 1 表明H p 与M A L T 类型的B细胞型边缘区淋巴瘤关系较为密切，H p 感染所致的炎症、淋巴增殖很可能是M A T L 发生的基础。3 2 4其他有研究显示丙型肝炎病毒( H C V ) 感染可通过刺激B 细胞活性而增加N H L 危险【4 J 。M o n t e l l a 等报道H C V 增加细胞N H L 发生危险，其与B 、T 细胞淋巴瘤的O R 值分别为6 2 及3 7 1 2

46、 4 1 ，另外也有关于人类疱疹病毒( h u m a nh e r p e s v i r u s 2 8 ，H H V2 8 ) 与N H L 发病有关的报道，在所有k a p o s i s 肉瘤和部分N H L 患者的体内可检测到H H V 2 8 的序列1 2 引。3 3环境及职业因素近几年有研究表明，与农业有关的各种暴露因素，包括动物病毒、细菌和真菌、杀虫剂、溶剂、汽油及粉尘，尤其是杀虫剂( 包括除草剂) 与N H L发生有密切关系。H a r d e l l 等【26 】通过病例对照研究指出，除草剂暴露可增加N H L 的危险( O R = I 6 ) ，特别是杀真菌剂( O R

47、 = 3 7 ) 。M c D u f f i e 等【2 ，报道多种除草剂显著增加患N H L 危险，如氨基甲酸酯、四氯化碳熏蒸剂。相对于非农业工作者，曾经使用过氨基甲酸盐的农业工作者患N H L 危险增加3 0 5 0 【2 引。除此之外，从事金属作业的工人、橡胶工人、炼油工人、皮革工人及染料工人，N H L 发病率也均较高。P e r s s o n 和F r e d r i k s o n 研究发现，长期接触熔剂、皮革及染料可增加患N H L 危险【2 引。欧洲有项关于染发剂的研究，其包含了2 3 0 2 例淋巴瘤患者和2 4 17 例对照者p0 1 。该研究指出：3 7 3 8 的研

48、究对象使用了染发剂产品，同时使用过染发剂的研究l O对象同从未使用过染发剂的研究对象相比增加了19 的淋巴瘤患病风险。太阳紫外线辐射与N H L 有一定的联系，包括与职业有关的紫外线暴露，但也有研究不支持阳光暴露与N H L 有关【4 】，一般认为放射线接触不会增加N H L 的发病危险性，诊断或治疗时接触的放射线也不会导致N H L ，对于H L 放疗后继发的N H L 似乎也与放疗本身无关，更有可能是由于治疗所引起的免疫抑制所致。3 4饮食及生活习惯有研究发现，过多摄入动物蛋白、脂肪、牛奶及饮水中亚硝胺与N H L有关【4 1 ，最近发现以牛肉、猪肉为主菜的人群患N H L 的危险显著升高

49、；且较高的反式不饱和脂肪可增加N H L 的危险。然而最近美国一项病例对照研究结果表明，动物性蛋白质和牛奶摄入过量并不会增加N H L 的危险性，而缺乏V i t C 、胡萝卜素以及柑桔类水果以及深绿色蔬菜摄入不足，都会增加N H L 的危险性【3 1 】。有关吸烟与N H L 发病相关的研究结果并不一致，以往的研究认为吸烟与N H L 无关f 32 1 ，但S t a g n a r o 等【3 3 l 在意大利开展的病例对照研究中发现吸烟能够增加女性滤泡型N H L 危险，然而这种关系仅限于女性，对于男性则没有意义。有关体重指数与N H L 关系的研究较少，H o l l y 3 2 】的

50、病例对照研究结果指出，B M I 3 0 的个体患N H L 的危险显著增加。日本学者有关肥胖与淋巴瘤发生的前瞻性研究发现肥胖增加女性N H L ，特别是弥漫大B 细胞淋巴瘤的危险【3 4 】。3 5遗传因素虽然近来研究证实具有淋巴瘤家族史的个体其患N H L 的危险增加，Z h u 等报道一级亲属淋巴瘤病史的O R 为3 0 ( 9 5 C I = 1 7 5 2 ) M J ，但N H L的家族因素并不如H L 明显。目前有研究显示基因多态性与N H L 发病有关系，主要体现为参与免疫调节及D N A 修复基因、癌基因和抑癌基因突变在淋巴瘤发生过程中起到一定作用【35 1 ，包括m y c

51、 、m y b 、f o s 及p 5 3 等。这些变异影响重要蛋白的表达，其中大部分是调节其他基因表达的转录因子。但由于目前的研究大多集中在分析基因型与N H L 的关系，样本量小且研究少，因此很难估计基因多态性对N H L 发病危险性的影响究竟有多大。4结语随着淋巴瘤发病率及死亡率的逐年增加，关于淋巴瘤的病因及机制的研究越来越引起人们的重视，但目前的研究仅仅停留在推测阶段，且各个国家、地区研究结果不一致，主要集中于感染、免疫缺陷、环境因素与淋巴瘤的发病，基因多态性与淋巴瘤易感性也渐成为研究热点。现有的病因研究多集中在欧美国家及日本，中国相关研究开展较少，我国淋巴瘤流行病学有着区别于欧美国家

52、的自身特点，很可能存在不同的危险因素。另外，由于N H L 组织学分型复杂且受病例数量限制，大多数流行病学研究对N H L 不同组织学分型的病因不能分开考虑。综上，有必要在中国积极开展淋巴瘤的流行病学研究，以分析符合我国人群特点的病因。1 2参考文献张之南，杨天楹，郝玉书，等血液病学( 上，下册) 人民卫生出版社，2 0 0 3 ：8 2 3 8 2 5 2P a r k i nD ，W h e l a nS ，F e r l a yJ ，e ta 1 C a n c e ri n c i d e n c ei nf i v ec o n t i n e n t s L y o n ：I A

53、R CS c i e n t i f i cP u b l i c a t i o n ，1 9 9 7 ，1 4 3 3J i nF ，D e v e s aS S ，C h o wW H ，e ta 1 C a n c e ri n c i d e n c et r e n d si nu n b a nS h a n g h a i 19 7 2 19 9 4 ：a nu p d a t e C a n c e r ，l9 9 9 ，8 3 ( 4 ) ：4 3 5 - 4 4 0 4鲍萍萍。金凡恶性淋巴瘤流行病学白血病淋巴瘤，2 0 0 2 ，1l ( 3 ) ：16 2 1 6 6

54、5B a r i sD Z a h mS H E p i d e m i o l o g yo fl y m p h o m a s C u r r e n tO p i n i o ni nO n c o -l o g y ，2 0 0 0 ，l2 ( 3 ) ：38 3 - 39 4 6E n b l a dG ，S n a d v e jK ，S u n d s t r o mC ，e ta 1 E p s t e i n - B a r rv i r u sd i s t r i b u t i o ni nH o d g k i n Sd i s e a s ei na nu n s

55、 e l e c t e dS w e d i s hp o p u l a t i o n A c t aO n c o l ，19 9 9 ，3 8 ( 4 ) ：4 2 5 - 4 2 9 7B r o u s s e tP ，C h i t t a lS ，S c h l a i f e rD ，e ta 1 D e t e c t i o no fE p s t e i n B a r rv i r u sm e s s e n g e rR N Ai nR e e d S t e r n b e r gc e l l so fH o d g k i n Sd i s e a s e

56、b yi ns i t uh y b r i d i z a t i o nw i t hb i o t i n y l a t e dp r o b e so ns p e c i a l l yp r o c e s s e dm o d i f i e da c e t o n em e t h y lb e n z o a t e x y l e n es e c t i o n s B l o o d ，l9 9l ，7 7 ( 8 ) ：17 8l l7 8 6 8G r u l i c hA E ，W a nX ，L a wM G ，e ta 1 R i s ko fc a n

57、c e ri np e o p l ew i t hA I D S A I D S ，1 9 9 9 ，1 3 ( 7 ) ：8 3 9 - 8 4 3 9B e n h a r r o c hD ，S h e m e r A v n iY ，M y i n tY Y ，e ta 1 M e a s l e sv i r u s ：e v i d e n c eo fa na s s o c i a t i o nw i t hH o d g k i n Sd i s e a s e B rJC a n c e r ，2 0 0 4 ，9 1 ( 3 ) ：5 7 2 5 7 9 10M a

58、c kT M ，C o z e nW ，S h i b a t aD K ，e ta 1 C o n c o r d a n c ef o rH o d g k i n Sd i s e a s ei n。i d e n t i c a lt w i n ss u g g e s t i n gg e n e t i cs u s c e p t i b i l i t yt ot h ey o u n g a d u l tf o r m o ft h ed i s e a s e N E n gM e d ，l9 9 5 ，3 3 2 ( 7 ) ：4l3 - 4l8 1 lC l a r

59、 k eC A ，G i a s e rS L ，K e e g a nT H ，e ta I N e i 曲b o r h o o ds o c i o e c o n o m i cs t a t u sa n dH o d g k i n Sl y m p h o m ai n c i d e n c ei nC a l i f o r n i a C a n c e rE p i d e m i o lB i o m a r k e r sP r e y ，2 0 0 5 ，1 4 ( 6 ) ：1 4 4 l - 1 4 4 7 12孙琦，陈辉树恶性淋巴瘤的病冈学研究进展国际输血及血

60、液学杂志2 0 0 6 ，2 9 ( 5 ) ：3 9 8 4 0 2 13C a r l iP M I n c r e a s e di nt h ei n c i d e n c eo fN o n - H o d g k i n SL y m p h o m a s ：e v i d e n c ef o rar e c e n ts h a r pi n c r e a s ei nF r a n c ei n d e p e n d e n to fA I D S B rJC a n c e r ，1 9 9 4 ，7 0 ( 4 ) ：7 1 3 1 4S t e i nME ，S p