新型降糖药物的研发和展望-

1、新型降糖药物的研发和展望新型降糖药物的研发和展望药物研发的过程药物研发的过程确认确认生物标记生物标记物物与与终点事件终点事件的关系的关系流行病学流行病学动物研究动物研究离体研究离体研究筛选确认候选化合物筛选确认候选化合物经过临床前及经过临床前及1-2-31-2-3期临床试验，验证药期临床试验，验证药物干预对物干预对生物标记物生物标记物的有效性的有效性及其安全性及其安全性验证药物干预能够带来终点验证药物干预能够带来终点事件的获益（事件的获益（4 4期）期）临床研究确认目标药物对临床研究确认目标药物对终终点事件点事件的影响（常规目标人的影响（常规目标人群）群）临床研究确认目标药物临床研究确认目标药

2、物/ /治疗治疗方案对方案对不同人群不同人群终点事件的终点事件的影响影响老年儿童、不同临床合并情况等老年儿童、不同临床合并情况等临床研究确认临床研究确认不同治疗组合不同治疗组合对终点事件的影响对终点事件的影响确定目标确定目标筛选上市筛选上市优化方案优化方案确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点以以Framingham研究为例研究为例-流行病学流行病学19481948年年启动启动19601960年代年代 吸烟可增加心脏事件风险吸烟可增加心脏事件风险 胆固醇升高可增加心脏事件风险胆固醇升高可增加心脏事件风险 血压升高可增加心脏事件风险血压升高可增加

3、心脏事件风险 运动可降低心脏事件风险运动可降低心脏事件风险 肥胖可增加心脏事件风险肥胖可增加心脏事件风险20002000年后年后 正常血压（收缩压正常血压（收缩压120-139mmHg;120-139mmHg;舒张压舒张压80-89mmHg80-89mmHg）/ /高血压前期可增加心血管事件风险高血压前期可增加心血管事件风险 肥胖是心衰的危险因素肥胖是心衰的危险因素 血醛固酮水平可预测高血压血醛固酮水平可预测高血压 相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）19701970年代年代 血压升高可增加卒中风险血压升高可增加卒中风险 绝经后妇女，

4、心脏事件风险增加绝经后妇女，心脏事件风险增加 精神因素影响心脏事件风险精神因素影响心脏事件风险19801980年代年代 高高HDL-CHDL-C伴随着低心脏事件风险伴随着低心脏事件风险19901990年代年代 左心室扩大与卒中风险增加有关左心室扩大与卒中风险增加有关 高血压可进展为心衰高血压可进展为心衰从纷繁复杂的现象中找到干预靶点从纷繁复杂的现象中找到干预靶点Genomic and Personalized Medicine,Elsevier,2012, Molecular medicine, chapter 4,omics新药从确认化合物到中国需要新药从确认化合物到中国需要2020年时间年

5、时间5+ Yrs中国中国SFDA SFDA 批准试验批准试验 1-31-3期试验新期试验新药批准药品招药批准药品招标进药标进药糖尿病研究的认识进展糖尿病研究的认识进展J. J. Nolan & K. Frch,Diabetologia (2012) 55:28632867糖尿病治疗的现在和未来糖尿病治疗的现在和未来-P4P4 Medicine P Predictiveredictive可预测可预测 P Preventivereventive 可预防可预防 P Personalizedersonalized个体化个体化 P Participatoryarticipatory共同参与共同参

6、与以达到以达到Patient empowerment Patient empowerment （患者赋能）（患者赋能）!2 2型糖尿病高血糖的病理生理机制型糖尿病高血糖的病理生理机制八重奏八重奏Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. 2009 Apr;58(4):773-95.Islet b b-cellIslet a a-cell高血糖高血糖神经递质功能异常神经递质

7、功能异常胰岛胰岛- -細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增强脂解作用增强葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加肠促胰素效应减弱肠促胰素效应减弱胰岛胰岛- -細胞細胞胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加肝糖生成输出增加糖尿病治疗药物的不断进步糖尿病治疗药物的不断进步19221922年年第一个人胰第一个人胰岛素合成并岛素合成并应用于临床应用于临床19551955年年第一个磺脲类药第一个磺脲类药物物磺胺丁脲磺胺丁脲应用于临床应用于临床1990s1990s第一个第一个-糖苷糖苷酶抑制剂上市酶抑制剂上市20052005年年第一个第一个GLP-1GLP-1类似物上市

8、类似物上市19261926年年研制出第一个口研制出第一个口服降糖药物服降糖药物癸烷双胍癸烷双胍19591959年年第一个双胍类药第一个双胍类药物物苯乙双胍苯乙双胍应用于临床应用于临床19971997年年第一个格列酮第一个格列酮类药物类药物曲曲格列酮上市格列酮上市20072007年年第一个第一个DPP IVDPP IV抑制剂上市抑制剂上市二十世纪二十世纪二十一世纪二十一世纪RB Tattersall,et al.Textbook of Diabetes, Fourth Edition, 2010; Chapter 1.Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2009 No

9、vember; 32(Supplement_2): S223S231. 2 2型糖尿病高血糖的病理生理机制型糖尿病高血糖的病理生理机制八重奏八重奏Islet b-Islet b-cellcellIslet a-Islet a-cellcell高血糖高血糖神经递质功能异常神经递质功能异常胰岛胰岛- -細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增强脂解作用增强葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加肠促胰素效应减弱肠促胰素效应减弱胰岛胰岛- -細胞細胞胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加肝糖生成输出增加迫切需要新型降糖药物以实现个体化治疗迫切需要新型降糖药物以实现个体

10、化治疗Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. 2009 Apr;58(4):773-95.作用机制明确作用机制明确在国内已上市或接近上市在国内已上市或接近上市 肠促胰素为基础的治疗药物肠促胰素为基础的治疗药物DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物/ /受体激动剂受体激动剂 新型胰岛素类似物新型胰岛素类似物长效长效速效速效 抑制肾小管对葡萄

11、糖的重吸收抑制肾小管对葡萄糖的重吸收SGLT-2SGLT-2抑制剂抑制剂以以肠促胰素肠促胰素为基础的药物为基础的药物DPP-IV 抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀-MSD维格列汀维格列汀-Novartis沙格列汀沙格列汀BMS/AZ利拉列汀利拉列汀BI/Eli Lilly阿格列汀阿格列汀-Takeda每周一次每周一次 Trelagliptin succinate-Takeda MK-3102-MSDGLP-1 类似物类似物/受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽/艾塞那肽缓释艾塞那肽缓释 Amylin/Eli Lilly BMS/AZ利拉鲁肽利拉鲁肽Lixisenatide-SanofiAlbigl

12、utide-GSKDuraglutideEli LillySemaglutide-NovoNordiskInzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.作用机制明确作用机制明确 需进一步评估可能的心血管获益需进一步评估可能的心血管获益/ /风险风险DPP-IV 抑制剂抑制剂 西格列汀西格列汀-TECOS 维格列汀维格列汀-？ 沙格列汀沙格列汀-SAVOR-TIMI 利拉列汀利拉列汀-CAROLINA 阿格列汀阿格列汀EXAMINE 等等GLP-1 类似物类似物/受体激动剂受体激动剂 艾塞那肽艾塞那肽/缓释缓释-EXSCEL 利

13、拉鲁肽利拉鲁肽-LEADER Lixisenatide-ELIXA Duraglutide-REWIND 等等JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.272020132013年年2 2月月2525日日：incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险20132013年年2 2月月2626日日20132013年年2 2月月2727日日以上证据来自回顾性研究以上证据来自回顾性研究目前有目前有9 9项正在进行的前瞻性研究即将证实项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础

14、的治疗药物为基础的治疗药物的安全性的安全性Degludec Degludec 与甘精胰岛素的与甘精胰岛素的头对头对比头对头对比Full analysis set; 1 The pooled analysis was the primary endpoint; 2 From 16 weeks onwards; = 95% confidence intervals; Hypoglycaemia was defined as rates of self-reported confirmed hypoglycaemia (plasma glucose 3.1mmol/L or severe hypog

15、lycaemia requiring assistance) and nocturnal confirmed hypoglycaemia (00:01-05:59 incl.). IDeg: insulin degludec, IGlar: insulin glargine, T2DM: type 2 diabetes, T1DM: type 1 diabetes Source: Ratner et al. ADA 2012, Poster 387 低血糖标准：血浆糖水平低于低血糖标准：血浆糖水平低于3.1 3.1 mmol/L 或或严重低血糖需要他人协助严重低血糖需要他人协助胰岛素剂量滴定目

16、标：早餐前血糖胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖 3.9-5.0 mmol/L FDA报告：报告：Degludec 对主要心血管终点事件的对主要心血管终点事件的影响影响主要心血管事件的定义主要心血管事件的定义 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死FDA报告：报告：Degludec 对主要心血管复合终点事件的影响对主要心血管复合终点事件的影响主要心血管事件的定义主要心血管事件的定义 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死 + + 不稳定心绞痛不稳定心绞痛FDA 有关有关degludec 3期临床试验结果期临床试验结果心血管终点的评估心血管终点的评估FDA report for

17、degludec ,8,Nov,2012即将上市的速效胰岛素谷赖胰岛素独特的分子结构RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121. B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖氨基酸成谷赖氨基酸B3位位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖胰岛素21谷赖胰岛素独特无锌稳定机制Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,et al.Protein Sci.1996;5:2521-2531. 使二聚体缔合成六

18、聚体六聚体，减少单体的破坏变性，保持胰岛素的稳定性稳定性 氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构， 提供了单体稳定性单体稳定性的基础 通过添加聚山梨醇酯聚山梨醇酯2020而防止 单体变性有锌胰岛素制剂中锌离子的作用有锌胰岛素制剂中锌离子的作用谷赖胰岛素无锌机制谷赖胰岛素无锌机制22谷赖胰岛素以单体和二聚体形式迅速扩散有锌胰岛素有锌胰岛素（如赖脯胰岛素、（如赖脯胰岛素、门冬胰岛素等门冬胰岛素等）无锌胰岛素无锌胰岛素（艾倍得（艾倍得 ：谷赖胰岛素）谷赖胰岛素） 六聚体 二聚体 单体2324中国I期临床研究显示：谷赖胰岛素比赖脯胰岛素起效更快Chao M,et al.Endocrine. 201

19、0 Aug;38(1):48-52一项在中国进行的随机、开放、交叉对照研究，纳入共20名健康男性，通过高胰岛素正糖钳夹试验，评价谷赖胰岛素与赖脯胰岛素的PK/PD.（PI：宁光教授）69.2245.95赖脯胰岛素赖脯胰岛素艾倍得艾倍得AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间（min）谷赖胰岛素组葡萄糖输注率率赖脯胰岛素组葡萄糖输注率6025谷赖胰岛素在健康人群中，起效快于门冬胰岛素 一项随机、双盲、交叉研究，涉及12名18-65岁的健康志愿者，通过葡萄糖钳夹接受皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素Arnolds S,

20、et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4.谷赖胰岛素代谢效应、起效速度均显著优于门冬胰岛素谷赖胰岛素代谢效应、起效速度均显著优于门冬胰岛素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30 min1GIRmax-t10%2（分钟）（分钟）1 1AUC-GIR-0-30 min: AUC-GIR-0-30 min: 给药后给药后0-300-30分钟葡萄糖输注曲线下面积分钟葡萄糖输注曲线下面积2 2GIRmax-t10%GIRmax-t10%：至最大葡萄糖输注率：至最大葡萄糖输注率1010所用时间所用时间中国III期临床研究显示：谷

21、赖胰岛素和赖脯胰岛素对糖尿病患者的血糖控制相似杨文英,等.中华糖尿病杂志,2012(4),1:28-32多中心、随机、对照、开放研究，多中心、随机、对照、开放研究，484例糖尿病患者例糖尿病患者(1型型34例，例，2型型450例例)，按，按3:1随机给予随机给予谷赖胰岛素谷赖胰岛素(363例例)或赖脯胰岛素或赖脯胰岛素(121例例)每日每日3次联合甘精胰岛素每次次联合甘精胰岛素每次1次治疗，比较两组治次治疗，比较两组治疗疗12周后周后HbA1c、血糖变化、低血糖发生率等。、血糖变化、低血糖发生率等。(PI：杨文英）：杨文英）HbA1c（）（）8.77.898.827.88治疗治疗12周后周后A

22、1C的变化：两组间比较无差异的变化：两组间比较无差异P0.05P0.05治疗治疗12周后周后FPG的变化：两组间比较无差异的变化：两组间比较无差异8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P0.05P0.05治疗治疗12周后周后2hPG的变化：两组间无差异的变化：两组间无差异10.6410.1910.9410.37标准餐后2小时血糖(mmol/L)P0.05谷赖胰岛素组与赖脯胰岛素组治疗期间低血糖发生率相似（谷赖胰岛素组与赖脯胰岛素组治疗期间低血糖发生率相似（33.7% VS34.7%， P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰岛素联合谷赖胰岛素的强化治疗较预混胰岛素能更好地控制血糖

23、Fritsche A, et al. GINGER Study, Diabetes Obes Metab 2010;12:115-23. 低血糖发生率在两组间无统计学差异低血糖发生率在两组间无统计学差异310例使用预混胰岛素（每日例使用预混胰岛素（每日2次）治疗血糖控制不佳的次）治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11%），），随机接受甘精胰岛素联合谷赖胰岛素随机接受甘精胰岛素联合谷赖胰岛素(basal-bolus)或预混胰岛素（每日或预混胰岛素（每日2次）治疗次）治疗52周周甘精胰岛素甘精胰岛素+3谷赖胰岛素谷赖胰岛素预混胰岛素预混胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素+

24、3谷赖胰岛素谷赖胰岛素预混胰岛素预混胰岛素HbA1c7%患者比例患者比例月月葡萄糖在肾脏的转运（葡萄糖在肾脏的转运（SGLT2SGLT2）DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14(1):5-14. 研发中的研发中的SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14(1):5-14. ipragliflozinEmpagliflozin MitsubishiTofogliflozinFDAFDA因安全性的担忧因安全性的担忧拒绝第一个拒绝第一个SGL

25、T2SGLT2抑制剂抑制剂DapagliflozinDapagliflozin新新药申请药申请欧盟接受欧盟接受Dapagliflozin新药申请新药申请Burki TK. Lancet. 2012 Feb 11;379(9815):507.正在开发中的治疗手段正在开发中的治疗手段GLP-1GLP-1和胰高糖素双重激动剂和胰高糖素双重激动剂GIPGIP受体拮抗剂受体拮抗剂FGF21FGF21激动剂激动剂 FGF21 -Adnectin-FGF21 -Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE)(F

26、GF21-AdPKE) PEG-FGF21PEG-FGF21GPRGPR家族激动剂家族激动剂 119119 120120 4040（即（即FFARFFAR）等）等1111- -羟基类固醇脱氢酶羟基类固醇脱氢酶1 1抑制剂抑制剂肝脏特异性肝脏特异性CPT-1CPT-1抑制剂抑制剂XmetA-XmetA-胰岛素受体变构单克隆抗体胰岛素受体变构单克隆抗体更新的更新的DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂/GLP-1/GLP-1类似物类似物SGLT-2 SGLT-2 抑制剂抑制剂葡萄糖激酶活化物葡萄糖激酶活化物 葡萄糖激酶调节物（葡萄糖激酶调节物（Glucokinase Glucokinase modu

27、latormodulator）水杨酸类似物水杨酸类似物RanolazineRanolazine胰高糖素受体拮抗剂胰高糖素受体拮抗剂果糖果糖-1,6-1,6-双磷酸酶抑制剂双磷酸酶抑制剂PTP 1B PTP 1B 抑制剂抑制剂SIRT1SIRT1活化物活化物AMPKAMPK直接激动剂（直接激动剂（GliminGlimin类）类）双双PPARPPAR激动剂激动剂正在验证过程中的药物正在验证过程中的药物过氧化物酶体增生物激活受体（过氧化物酶体增生物激活受体（PPARPPAR）Lehrke M, et al. Curr Opin Lipidol. 2012 Dec;23(6):569-75.正在研发中

28、的双重正在研发中的双重PPAR-/PPAR-/激活剂激活剂Heald M, et al. Handb Exp Pharmacol. 2011;(203):35-51.双重双重PPAR-/激活剂激活剂可有效改善胰岛素抵抗可有效改善胰岛素抵抗一项动物实验，分别给予一项动物实验，分别给予6周大小的雄性周大小的雄性ZDF鼠鼠aleglitazar 0.3 mg/kg/天或赋形剂天或赋形剂（每组（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。的疗效。Bnardeau A, et al. Diabetes Obes

29、Metab. 2013 Feb;15(2):164-74. 双重双重PPAR-/PPAR-/激活剂可有效改善血糖激活剂可有效改善血糖一项动物实验，分别给予一项动物实验，分别给予6 6周大小的雄性周大小的雄性ZDFZDF鼠鼠aleglitazar 0.3 mg/kg/aleglitazar 0.3 mg/kg/天或赋形剂（每组天或赋形剂（每组n=10n=10）1313周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazaraleglitazar的疗效。的疗效。Bnardeau A, et al. Diabetes Obes Metab. 20

30、13 Feb;15(2):164-74. AleglitazarAleglitazar的的2b2b期试验期试验AleNephroAleNephro设计设计多中心、双盲多中心、双盲IIb期随机试验，期随机试验，302例伴有中度肾功能不全的例伴有中度肾功能不全的2型糖尿病患者型糖尿病患者观察观察aleglitazar 150ug/天对肾功能的影响（与吡格列酮天对肾功能的影响（与吡格列酮45mg/天）天） 进行比较进行比较治疗治疗52周，随后停止治疗并随访周，随后停止治疗并随访8周。周。主要终点主要终点评估治疗开始到随访结束期间评估治疗开始到随访结束期间eGFR水平变化的百分比（如水平变化的百分比（

31、如eGFR的可逆性变化）。的可逆性变化）。首要终点首要终点aleglitazar治疗组与治疗组与piolitazone治疗组肾功能（治疗组肾功能（eGFR，评估肾小球滤过率水平），评估肾小球滤过率水平）平均下降幅度相当（平均下降幅度相当（-2.7% vs -3.4%）aleglitazar治疗组治疗期间（治疗组治疗期间（on-treatment）eGFR平均变化为平均变化为-15.0%，吡格列，吡格列酮治疗组为酮治疗组为-5.4%aleglitazar治疗组治疗组eGFR的作用与的作用与ACEI/ARBs的治疗作用相当的治疗作用相当次要终点次要终点AleNephro研究结果同时印证研究结果同时

32、印证aleglitazar可改善多种心脏代谢风险因素，包括血可改善多种心脏代谢风险因素，包括血脂及血糖控制。脂及血糖控制。AleNephro研究随访期结束时，在已经接受研究随访期结束时，在已经接受ACEI或或ARBs治疗、且在研究开始时治疗、且在研究开始时具有高水平尿蛋白的患者中，具有高水平尿蛋白的患者中，aleglitazar降低尿蛋白总量平均降低尿蛋白总量平均54%2012年美国肾脏病学会年美国肾脏病学会III期试验进行中期试验进行中 但是，长期使用的肿瘤安全性仍是最大的变数但是，长期使用的肿瘤安全性仍是最大的变数其他其他FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enh

33、ancer (FGF21-AdPKE)ADA 2012, Ranjan Mukherjee, FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE): A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and DyslipidemiaADA 2012, Ranjan Mukherjee, FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPK

34、E): A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and DyslipidemiaADA 2012, Ranjan Mukherjee, FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE): A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of

35、Diabetes and Dyslipidemia自由脂肪酸受体自由脂肪酸受体1 1激活剂（激活剂（FFAR1FFAR1）激动剂促泌的机制激动剂促泌的机制Bailey CJ. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1370-1.FFAR1FFAR1激动剂对胰岛素分泌的影响激动剂对胰岛素分泌的影响一项一项2 2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DMT2DM患者。随机分组分别接受患者。随机分组分别接受TAK-875TAK-875（n=303n=303）、安

36、慰剂（）、安慰剂（n=61n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62n=62）治疗，评估）治疗，评估TAK-875TAK-875的降糖效应和低血糖风险。的降糖效应和低血糖风险。Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. FFAR1激动剂有效降低激动剂有效降低HbA1c一项一项2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DM患者。随机

37、分组分别接受患者。随机分组分别接受TAK-875（n=303）、安慰剂（）、安慰剂（n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62）治疗，评估）治疗，评估TAK-875的降糖效应和低血糖风险。的降糖效应和低血糖风险。Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. 在第在第4、8、12周时周时TAK-875 25200 mg 和格列美脲与安慰剂相比和格列美脲与安慰剂相比 ： P0.0001 在第在第4、8、12周时周时TAK-875 6.25mg与安慰剂相比分别：与安慰剂相比分别： 0.001； 0.0001和和0.001FFAR1激动剂对体重的

38、影响激动剂对体重的影响*与安慰剂组相比：与安慰剂组相比：P值为值为0.0460.0002Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. 一项一项2 2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DMT2DM患者。随机分组分别接受患者。随机分组分别接受TAK-TAK-875875（n=303n=303）、安慰剂（）、安慰剂（n=61n=

39、61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62n=62）治疗，评估）治疗，评估TAK-875TAK-875的降糖效应和低血糖风险。的降糖效应和低血糖风险。FFAR1激动剂未增加低血糖事件激动剂未增加低血糖事件一项2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DM患者。随机分组分别接受TAK-875（n=303）、安慰剂（n=61）和格列美脲（n=62）治疗，评估TAK-875的降糖效应和低血糖风险。Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. TINSAL-T2D研究研究-抗炎药物抗炎药物Salsalate双水

40、杨酸双水杨酸Yuan Minsheng,et al.Science. 2001 Aug 31;293(5535):1673-7.Simon A. Hawley, et al.Science. 2012 May 18; 336(6083): 918922Allison B. Goldfine,et al.Ann Intern Med. 2010;152:346-357.2010 年年水杨酸类水杨酸类直接抑制炎症通路中直接抑制炎症通路中IKK激酶激酶 2001 “Science”直接活化直接活化AMPK激酶激酶 2012 “Science”Salsalate双水杨酸的降糖作用双水杨酸的降糖作用未得

41、到再次验证未得到再次验证2012 年年Allison B. Goldfine,et al.A randomised trial of salsalate for insulin resistance and cardiovascular risk factors in persons with abnormal glucose tolerance. DiabetologiaSIRT1的理论背景的理论背景 限制热量摄入带来的寿命延长与限制热量摄入带来的寿命延长与SIRT1 SIRT1 有关有关2040608010005001,00015000ControlCalorie restriction(40% fewer calories)McCay et al.,