尿毒症继发性甲旁亢PPT学习教案

1、会计学1尿毒症继发性甲旁亢尿毒症继发性甲旁亢第1页/共126页第2页/共126页第3页/共126页第4页/共126页(1) 低钙血症及钙受体的下调 (2) 磷潴留(3) 维生素D 及其受体减少(4) 靶器官对PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生(6) PTH 降解改变(7) 酸中毒(8) 尿毒症毒素等第5页/共126页血钙及钙受体血钙及钙受体慢性肾衰慢性肾衰1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 血血CaCa2+ 2+ 磷潴留磷潴留 胃肠道钙吸收胃肠道钙吸收第6页/共126页Ca2+细胞膜钙通道细胞膜钙通道 细胞外钙敏感受体细胞外钙敏感受体(Ca(Ca2+ 2+ sensin

2、g receptor CaR)sensing receptor CaR) PTH分泌分泌第7页/共126页 CaRCaR: : G G蛋白偶联细胞表面受体超家族蛋白偶联细胞表面受体超家族 G-protein-sensing receptor GPR G-protein-sensing receptor GPR 血血CaCa2+ 2+ CaR CaR 激活激活磷酸脂酶磷酸脂酶C C 激活激活三磷酸肌醇三磷酸肌醇 IP3IP3二乙酰甘油二乙酰甘油 DG DG 细胞内细胞内CaCa2+ 2+ 胞内钙动员胞内钙动员胞外钙内流胞外钙内流第8页/共126页CaR CaR 主要作用主要作用1.1.介导细胞外

3、钙对介导细胞外钙对PTHPTH分泌的调节分泌的调节2.2.参与机体参与机体“钙调定点钙调定点”的设置，调节的设置，调节PTHPTH合成及组织增生合成及组织增生3.3.影响肾脏钙的排泄影响肾脏钙的排泄 调节肾脏活性维生素调节肾脏活性维生素D D的合成的合成 介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用 介导高镁血症的病理作用等介导高镁血症的病理作用等第9页/共126页低钙血症引起血低钙血症引起血PTH PTH 血血Ca2+ （数分钟内）（数分钟内）（数小时或数天后数小时或数天后 ）1.PTH1.PTH释放释放2.2.PTHPTH降解降解3.3.降解片断再利用降解片断再利用

4、PTH mRNAPTH mRNA表达表达 1.PTH1.PTH基因上游基因上游 2315kb 2315kb 处负性钙反应元件介导处负性钙反应元件介导2.转录后调节机制转录后调节机制 PTH mRNA PTH mRNA 降解降解（数周或数月后数周或数月后）DNA DNA 复制复制细胞分裂细胞分裂组织增生组织增生PTH PTH 合成增多，释放增加合成增多，释放增加CaR细胞内细胞内CaCa2+ 2+ 第10页/共126页新近研究发现新近研究发现 1.尿毒症甲状旁腺CaR 基因和蛋白质合成，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。 2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与CaR 存在明显负相关，提示Ca

5、R 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下调的重要原因，高磷饮食的尿毒症大鼠甲状旁腺CaR 基因和蛋白表达显著减少，而低磷饮食可使其完全纠正。 第11页/共126页磷潴留磷潴留 “矫枉失衡矫枉失衡 Trade off Trade off ” 学说学说 1.胃肠道吸收的磷(约1120mg/d) 90% 经肾脏排泄(约910mg/d) 。2.肾脏病变时极易造成磷潴留，当肾小球滤过率下降到30ml/ min 时，从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症，刺激PTH合成及释放。3.磷潴留主要通过降低血钙、

6、抑制肾脏活性维生素D合成、引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。第12页/共126页新近研究新近研究 血磷升高可直接刺激PTH合成，并参与甲状旁腺组织的增生，而低血磷具有相反作用。 磷还可以不依赖血钙和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激PTH的分泌，其机制可能与c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲状旁腺腺瘤1） 等原癌基因表达有关。第13页/共126页甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制1.钠磷同向转运体 PiT-12.甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）第14页/共126页甲状旁腺细胞有丝分裂细胞周期蛋白细胞周期素依赖性激酶 cdk促进cdk抑制物 如cdk抑制

7、因子p21抑制促有丝分裂因素促有丝分裂因素抗有丝分裂因素抗有丝分裂因素高血磷TGFTGF限磷Dusso AS等，2001第15页/共126页 1.高磷培养液(218mmol/L)，PTH 分泌，6倍于低磷培养液 (12mmol/L)。（Almaden Y等，1996） 2 .大鼠，低磷饮食，PTH mRNA结合力，PTH mRNA 降解 大鼠，低钙饮食，PTH mRNA结合力, PTH mRNA稳定性 （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、 DNA 含量 低磷饮食能直接抑制有丝分裂原，从而影响细胞增生。 （Slatopolsky E等，1

8、999）第16页/共126页 4.尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期调节蛋白p21 及其RNA水平，表明低磷饮食可通过p21 抑制甲状旁腺细胞增生。（Dusso A 等，1998 ）第17页/共126页磷与钙调控阈值磷与钙调控阈值 磷使钙调控阈值上移，血磷越高，PTH 的基础分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）02004006008001000120014001600123456783.5 4.0 4.5 5.0 5.5 第18页/共126页高磷高磷血症血症骨骼对骨骼对PTH抵抗抵抗低钙血症低钙血症1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3肠钙吸收肠钙吸

9、收甲旁腺细胞甲旁腺细胞生长生长甲旁腺对甲旁腺对VD3抵抗抵抗PTH分泌分泌磷潴留引起继发性甲旁亢机制磷潴留引起继发性甲旁亢机制第19页/共126页Vit DVit D3 3及维生素及维生素D D受体受体 VDRVDR肾组织破坏近曲小管上皮细胞线粒体内的1-羟化作用1，25 (OH) 2D3 生成，钙调控阈值第20页/共126页 位于甲状旁腺细胞中的胞浆和胞核上 类固醇/甲状腺超家族核受体视黄酸X受体 Retinoid X receptor1,25 (OH) 1,25 (OH) 2 2D D3 3受体受体 VDRVDR1,25 (OH) 2D3VDRVDR+VDR-RXR 异二聚体 RNA聚合酶

10、介导PTH转录PTH mRNA甲状旁腺细胞的增生（Slatopolsky E等， 1999）维生素D反应元件 VDRE第21页/共126页活性 VitD原癌基因 c-myc表达周期蛋白激酶抑制剂p21抑制激活甲状旁腺细胞增生抑制第22页/共126页1,25(OH)2D3 直接作用直接作用抑制抑制PTH基因转录作用基因转录作用甲旁腺甲旁腺Vit D受体受体抑制甲旁腺细胞增殖作用抑制甲旁腺细胞增殖作用钙受体表达钙受体表达调节调节PTH分泌钙定点分泌钙定点间接作用间接作用肠吸收钙肠吸收钙骨骼对骨骼对PTH作用抵抗作用抵抗甲状旁腺功能异常甲状旁腺功能异常低钙血症低钙血症甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进

11、1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3降低引起继发性甲旁亢机制降低引起继发性甲旁亢机制第23页/共126页第24页/共126页第25页/共126页肌肉：肌肉软弱、无力、肌病。 关节：急性关节炎和假性痛风，如肩周炎， 影响上肢抬举。 第26页/共126页第27页/共126页转移性钙化血管： 透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢 端缺血坏死。心脏：严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏 杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导 束钙化可导致度、度甚至度传导阻滞，严重 者致阿斯综合征。肺： 致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。胃： 顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。脑：

12、 出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电图有 相应改变。骨髓：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血 小板功能下降。第28页/共126页英式橄榄球球衫样脊柱RuggerJersey spine第29页/共126页英式橄榄球球衫样脊柱RuggerJersey spine第30页/共126页Brown Tumor第31页/共126页Brown Tumor第32页/共126页多发多发 Brown Tumors第33页/共126页治疗前VitD治疗后Brown Tumor 第34页/共126页第35页/共126页假性骨折假性骨折第36页/共126页假性骨折假性骨折第37页/共126页治疗前活性维

13、生素D治疗后假性骨折第38页/共126页胫骨远端畸形第39页/共126页股骨颈病理性骨折第40页/共126页骨膜下吸收第41页/共126页第42页/共126页第43页/共126页第44页/共126页慢性肾衰骨骼外钙化慢性肾衰骨骼外钙化关节周围钙化关节周围钙化第45页/共126页肺钙化肺钙化第46页/共126页严重血管钙化、缺血性坏死第47页/共126页动脉钙化局部组织缺血坏死（动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)calciplylaxis)第48页/共126页动脉钙化动脉钙化第49页/共126页动脉钙化局部组织缺血坏死（动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)c

14、alciplylaxis)皮肤活检示：血管钙化，血栓形成皮肤活检示：血管钙化，血栓形成第50页/共126页Technetium-99m Technetium-99m 骨扫描骨扫描 肺显影头颅骨显影第51页/共126页第52页/共126页3. 骨形成的生物学标记物（1）骨钙素（BGP）：由骨细胞产生和分泌的一种具生物活性的非胶原蛋白，是骨形成的一个灵敏的生化指标，在甲旁亢时血BGP升高。 （2）型前胶原羧基前肽（PICP）：由型前胶原肽链形成型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量为100000D，不通过肾小球基底膜，由肝脏代谢清除，可反映骨形成情况。 血清碱性磷酸酶总活力

15、 骨特异性碱性酸酶(BAP)和I型前胶原C端肽升高3. 骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性 磷酸酶升高4. 血清PTH升高5. 血浆1,25(OH)2D3水平降低第53页/共126页4.骨吸收的生物学标记物：（1）骨特异性碱性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH对骨的作用及成骨细胞活性，和I型前胶原C端肽升高。（2）型胶原羧基调聚肽（ICTP）：型胶原分解代谢产物，可反映骨吸收情况。（3）吡啶酚（PYD）和脱氧吡啶酚（DPD）：成熟型胶原的交联物，在骨吸收、胶原降解时释放到血中，不经代谢，经尿排出，在尿中含量不受饮食影响，能较好反映骨吸收，但肾衰竭患者尿PYD、DPD变化及其与骨组织形

16、态学的相关性尚需进一步研究。 第54页/共126页B B型超声型超声 1. 腺体增大，形态多样，以卵圆形及不规则型多见。 2. 下甲状旁腺增生常多于上甲状旁腺，左、右侧增生的 数量无明显差异。 3. 增生的甲状旁腺与周围组织界限清晰。 4. 腺体内部回声低，部分可有液化，液化区PTH水平明 显高于正常。 5. 可见钙化灶，在10mm以上者可有环形钙化灶。 第55页/共126页1.腺体周围有血管包绕，与甲状腺及周围组织形成 显界限。2.腺体内有丰富的动静脉血流，较大腺体内可呈网状 分布，轻度增大的腺体内仅见点状血流。彩色多普勒彩色多普勒 在腺体内能引出典型的单峰低阻动脉血流频谱和 平稳的静脉血流

17、频谱。脉冲多普勒脉冲多普勒第56页/共126页 彩色多普勒彩色多普勒增生的甲状旁腺内呈低回声显示其内有丰富的动静脉血流第57页/共126页 典型的单峰状低速低阻动脉频谱第58页/共126页超声检查鉴别超声检查鉴别一、与结节性甲状腺肿的鉴别 另：1.穿刺细胞学检查或穿刺液做生化检查：鉴别异位于 甲状腺内的甲状旁腺、甲状腺腺瘤和甲状腺癌，因 后2者多为单发,且内多有丰富血流信号。 2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素检查：敏感性及特异性 均明显优于超声及磁共振成像，有助于鉴别诊断。 结节性甲状腺肿继发性甲旁亢甲状腺形态不对称增大结节间组织回声不均不影响正常甲状腺形态与回声结节形态多个、

18、边界不清、大小不等、高强度回声单个、边界清楚均匀、低回声血流血流少血流丰富第59页/共126页二、与颈部淋巴结的鉴别 颈部淋巴结继发性甲旁亢运动形态血管随吞咽动作上下移动不随吞咽动作移动卵圆形、不规则型为主长短径差异不大扁圆形、扁条形为主长径短径外有血管环绕分支进入腺体外无血管环绕淋巴门处见血管进入血流血流丰富网状、彩球状、排列无序血流较少以淋巴门为中心呈放射状另：注意与食管、血管及颈长肌等鉴别。 第60页/共126页1.骨皮质变薄2.全身骨骼普遍脱钙3.骨硬化4.假性囊性病变 有研究发现，手指骨的骨膜下骨吸收与iPTH水平正相关，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X线表现。 另有作者用DEXA（双

19、能X线吸收术）技术发现，头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关。第61页/共126页核医学检查核医学检查 1.1989 年，Coakley 等首次报道将MIBI用于甲状旁腺显像 2. 99mTc - MIBI 双时相技术：利用在甲状腺组织和亢进 的甲状旁腺组织中的代谢速率不同，即在甲状腺中清除 较快，而在功能亢进的甲状旁腺中清除较慢，并用延迟 相与早期相比较，可以诊断功能亢进的甲状旁腺组织。 3.文献报道99mTc - MIBI 诊断甲旁腺腺瘤的敏感性和特异 性均 90%,甚至达到100%。（Sofferman RA 等，1996）一、一、99mTc - 99mTc - 甲氧基异丁基异晴甲氧

20、基异丁基异晴(MIBI) 99mTc - MIBI(MIBI) 99mTc - MIBI 第62页/共126页15分钟 甲状腺显影清晰，右叶下极见圆形放射性浓聚灶，与周围正常甲状腺放射性比值为 1.34 。120分钟 延迟相 甲状腺影像显著淡退，右叶下极浓聚灶更为清晰，与甲状腺比值上升为 1.58。第63页/共126页 具有重要定位诊断价值，在严重的晚期甲旁亢呈现腺体增生明显时，扫描时可见同位素腺体内浓聚。二、二、ECTECT同位素扫描甲状旁腺同位素扫描甲状旁腺第64页/共126页第65页/共126页正常骨切片正常骨切片第66页/共126页正常骨正常骨偏振光切片偏振光切片：只有层状胶原第67页

21、/共126页正常骨四环素标记正常骨四环素标记(未染色荧光显微镜检)第68页/共126页轻度甲旁亢轻度甲旁亢未矿化类骨质长度增加，类骨质缝宽及矿化骨量正常第69页/共126页纤维性骨炎纤维性骨炎类骨质是网状和板层胶原混合物存在大量成骨细胞、破骨细胞和纤维化第70页/共126页纤维性骨炎纤维性骨炎偏振光切片偏振光切片：网状和层状胶原第71页/共126页严重纤维性骨炎严重纤维性骨炎四环素双标记：四环素双标记：标记之间的距离和双标记总长度增加 证明高骨形成率(未染色荧光显微镜检)第72页/共126页骨硬化骨硬化矿化骨量增加第73页/共126页骨软化骨软化骨膜下吸收，充以未矿化的类骨质第74页/共126

22、页骨软化骨软化未矿化类骨质宽度和总量增加第75页/共126页骨软化骨软化偏振光切片偏振光切片：胶原定向层状排列第76页/共126页骨软化骨软化四环素单标记：四环素单标记：缺乏双标记表明骨形成异常低(未染色荧光显微镜检)第77页/共126页发育不良性骨病发育不良性骨病未矿化类骨质量显著降低，成骨细胞扁平第78页/共126页发育不良性骨病发育不良性骨病四环素双标记四环素双标记：四环素摄取总量降低，数量也降低，双标记比率短，表明骨形成降低。第79页/共126页铝中毒性骨病铝中毒性骨病 矿化物表面铝染色阳性第80页/共126页混合性骨病混合性骨病 未矿化类骨质宽度和总量增加，成骨细胞数也增加骨髓腔内存

23、在纤维化第81页/共126页诊诊 断断 第82页/共126页 根据病史、临床表现、实验室检查、相关影像学检查及骨活检等不难确诊。 除外其他原因如维生素D中毒、骨肿瘤、特发性血钙增多症、结节病、家族性良性高血钙、甲亢、维生素A过多症等，以及低血磷抗D佝偻病及肾小管酸中毒等疾病。 第83页/共126页治治 疗疗第84页/共126页一、内科治疗一、内科治疗 第85页/共126页1 1、控制高血磷、控制高血磷 （1）限制磷的摄入 a.限制蛋白质摄入，0.6g/(kgd) b.透析患者，蛋白质摄入11.5 g/(kgd) c.饮食磷摄入控制在6001200mg/d d.限制含镁饮食第86页/共126页（

24、2）磷结合剂 a铝磷结合剂：存在招致血铝升高危险，骨、中枢神 经毒性现不主张使用。 b. 钙磷结合剂 碳酸钙：含钙元素40，可降血磷、升血钙，抑 制PTH分泌，不增加钙磷乘积，纠正 酸中毒，剂量3-10g/d，注意高钙血症。 醋酸钙：含钙元素25。快速溶解，有效结合磷， 有研究证明醋酸钙效率高且钙吸收少。 酮酸钙：控制血磷在4555mg/l。第87页/共126页钙磷结合剂胃肠道结合磷磷吸收血钙钙磷骨沉积钙磷软组织沉积PTH骨释放磷血磷第88页/共126页第89页/共126页 c新型磷结合剂 .聚丙烯胺-盐酸盐 renagel：不含钙、铝，轻中 度降磷，具有降脂作用，不易引起高钙血症 .镧磷结合

25、剂：组织吸收少，毒性小 .铁磷结合剂：补充铁剂同时结合磷，如葡萄聚糖铁、 麦芽糖铁、右旋糖苷铁、枸橼酸铵铁、氯化铁等 第90页/共126页（3）磷转运体阻断剂烟酰胺烟酰胺及其类似物钠磷同向转运体 b 表达影响粪便排磷增加膦甲酸膦甲酸钠磷同向转运体 第91页/共126页（4）加强磷清除 a.通过弥散、对流、两室模型进行b.透析始1-2小时清除效果好，以后渐差 故认为日间短时透析能改善高血磷c.清除量取决于血磷浓度、透析膜面积、超滤率和血透频次d.腹透不比血透清除磷更具优势。 传统血透4小时，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大约除磷500-600mg。第92页/共126页

26、2. 2.维持血钙水平及钙受体激动维持血钙水平及钙受体激动剂剂a.a.防止低钙防止低钙b.b.预防高钙预防高钙和异位钙化和异位钙化补钙11.5g降磷活性维生素D监测血钙服用钙磷结合剂活性维生素D及其他钙剂目的：维持轻度正钙平衡严重软组织钙化透析液钙 1.5mEq/L (Llach F等，1996)低钙透析 1.0-1.5mEq/L （Fernandez E等，1994）第93页/共126页钙受体激动剂钙受体激动剂 calcimimeticscalcimimetics1.苯烷基胺类化合物2.模仿、增强细胞外Ca2+作用3.以 NPS R-467 和 NPS R-568 为代表，后者的效力是前者

27、的2倍；美国安进AMG-073第94页/共126页降钙素分泌甲状旁腺组织增生钙受体激动剂钙受体激动剂治疗肾性骨病血PTH 钙浓度减少成骨活性破骨细胞活性破骨细胞活性骨骼重吸收第95页/共126页3.3.活性维生素活性维生素D D3 3及其衍生物及其衍生物活性维生素D3肠道吸收Ca血钙PTH甲状旁腺前PTH原基因转录前PTH原mRNA细胞内Ca2+浓度甲状旁腺细胞增生第96页/共126页第97页/共126页PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次 腹透 2次/周血透 23次/周PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次2. 静脉注射疗法：适用于血透患者PTH 600pg/dl 2 - 4

28、 g/次 PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次血透时第98页/共126页静脉注射1,25(OH)2D3的禁忌征1.中重度高钙血症或有高钙血症症状，血钙3.0mmol/l2.血磷 2.3mmol/l3.钙磷乘积 70上述情况经治疗纠正后可以静脉使用。第99页/共126页1,25(OH)2D3治疗的副作用及治疗失败1.高磷血症 降磷治疗2.高钙血症 低钙透析口服1,25(OH)2D3 高磷和高钙发生率分为70%和75%。静脉用药发生率相对较低。第100页/共126页新型VitD3衍生物特点： 1.显著降低PTH合成及释放，无高血钙 2.保留活性维生素D参与VDR结合的A 环 3.修改D环

29、和侧链第101页/共126页新型VitD衍生物改变VitD结合蛋白 DBP的亲和力与其他载体如脂蛋白结合改变细胞摄取活性代谢产物细胞内聚集独特的膜结合受体mVDR激活非基因途径不同的降解灭活速度改变VDR-RXR性状第102页/共126页几种新型VitD衍生物1. 1- 羟维生素D2：Hectoral，肝内代谢，不引起血钙升高，使 用时不需调整钙磷结合剂剂量。（Goodman WG等，2001）2. 22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暂刺激肠道对钙吸收，很少 产生高钙血症，主要聚积在甲状旁腺细胞内，通过抑制甲状旁腺 细 胞的生长减少PTH分泌。（Schroeder NJ等，2000）3. 19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒症甲状旁 腺生 长和分泌，上调肠道VDR表达作用弱，不易引起高血钙、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998）4. 21,25（OH）2D3：ED71，增加骨形