药物化学调血脂药

1、1药物化学调血脂药药物化学调血脂药思考：三高是哪三高？思考：三高是哪三高？三高是指：三高是指：高血压高血压,高血脂高血脂,高血糖。高血糖。“三高三高”是心脑血管病罪魁是心脑血管病罪魁祸首祸首! 严重危害现代人健康严重危害现代人健康概述概述第一节第一节 降血脂药降血脂药第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药第三节第三节 抗高血压药抗高血压药第四节第四节 抗心律失常药抗心律失常药概述概述u心血管系统疾病是一类严重危害人类健康的心血管系统疾病是一类严重危害人类健康的 多发病、常见病，包括高血脂、心绞痛、心律失常、多发病、常见病，包括高血脂、心绞痛、心律失常、 高血压、心力衰竭等，是高血压、心力衰竭等，是

2、人类健康的人类健康的“头号杀手头号杀手”u心血管系统药主要作用于心血管系统药主要作用于心脏心脏和和血管系统血管系统，能改善心，能改善心 脏功能，调节循环系统各部分的血液分配脏功能，调节循环系统各部分的血液分配u本类药物上世纪本类药物上世纪70至至80年代发展最快的一类药物，期年代发展最快的一类药物，期 间平均每年开发七个新药，占上市新药的间平均每年开发七个新药，占上市新药的1/4左右，由左右，由 于发病多、病种多，所以是于发病多、病种多，所以是目前临床上各类药物中最目前临床上各类药物中最 庞杂的一大类庞杂的一大类 常用的心血管系统药物包括常用的心血管系统药物包括调血脂药、调血脂药、临床上非常重

3、要临床上非常重要 8第一节第一节 调血脂药调血脂药为什么要降血脂？为什么要降血脂？脂代谢失常是心脑血管疾病的致病原因脂代谢失常是心脑血管疾病的致病原因 高脂血症：高脂血症：血浆总胆固醇血浆总胆固醇 5.7mmol/L；三酰甘油三酰甘油 1.7 mmol/L 又称又称抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药。它通过影。它通过影响胆固醇、三酰甘油的合成与代谢，响胆固醇、三酰甘油的合成与代谢，预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病。预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病。什么是调血脂药？ 调血脂药调血脂药u 影响胆固醇影响胆固醇合成合成的药物的药物u 影响胆固醇及甘油三酯影响胆固醇及甘油三酯代谢代谢的药物的药物 HMG-C

4、oAHMG-CoA还原酶抑制剂（还原酶抑制剂（他汀类他汀类）：）： 苯氧乙酸类（苯氧乙酸类（贝特类贝特类）: :氯贝丁酯氯贝丁酯、双氯贝双氯贝特、非诺贝特特、非诺贝特、吉非罗齐、吉非罗齐和苄氯贝特和苄氯贝特 烟酸类烟酸类 ：肌醇烟酸脂肌醇烟酸脂、阿西莫司阿西莫司11一、一、HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂胆固醇胆固醇的来源的来源外源性外源性食物食物内源性内源性肝脏合成，肝脏合成，2/32/312 能有效的阻止内源性胆固醇的合成能有效的阻止内源性胆固醇的合成,并耗竭胆固并耗竭胆固醇的储存，所以能显著的醇的储存，所以能显著的降低血中胆固醇的水平。降低血中胆固醇的水平。 乙酸乙酸羟甲戊二酰辅酶

5、羟甲戊二酰辅酶AHMG-COA还原酶还原酶甲羟戊酸甲羟戊酸胆固醇胆固醇一、一、HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂u19761976年分离年分离美伐他汀美伐他汀，但但没有用于临床没有用于临床；u洛伐他汀洛伐他汀是是19871987年开发上市的第一个他年开发上市的第一个他汀类药物汀类药物，与随后上市的，与随后上市的辛伐他汀辛伐他汀同为同为具有内酯结构的前药具有内酯结构的前药；u普伐他汀普伐他汀和第二代他汀类药物和第二代他汀类药物氟伐他汀氟伐他汀则则无需经过代谢转化就具有药理活性。无需经过代谢转化就具有药理活性。19931993氟伐他汀氟伐他汀19891989普伐他汀普伐他汀19871987洛伐

6、他汀洛伐他汀19761976美伐他汀美伐他汀发展发展15u20世纪世纪70年代初，日本的年代初，日本的Endo等生物学家从等生物学家从两个不同的青霉菌属分离得到同一种代谢物。两个不同的青霉菌属分离得到同一种代谢物。u这种未知物能这种未知物能抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶,从而明从而明显地降低血浆中的胆固醇。这就是显地降低血浆中的胆固醇。这就是美伐他汀美伐他汀第一个第一个HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂。 16 几年后，从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到结构类几年后，从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到结构类似的似的洛伐他汀洛伐他汀。19871987年美国首次上市，年美国首次上市，1988198

7、8年占胆年占胆固醇药市场的固醇药市场的32%32%，19891989年占年占38%38%，被认为是当前最，被认为是当前最有前途的血脂调节药。有前途的血脂调节药。 17u通过对洛伐他汀进行半合成研究，得到通过对洛伐他汀进行半合成研究，得到辛伐他汀辛伐他汀。 18u普伐他汀普伐他汀是由美伐他汀通过生物转化而得；是由美伐他汀通过生物转化而得；由于羟基的引入，亲水性增加，对肝组织由于羟基的引入，亲水性增加，对肝组织选择性好，副作用小。选择性好，副作用小。 19洛伐他汀洛伐他汀前药：开环后起作用20六氢萘环的母核六氢萘环的母核四氢吡喃基（六元内酯环）四氢吡喃基（六元内酯环）2-2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯

8、基结构特点结构特点OOH3COOHCH3HOH3CHCH3H化学性质化学性质会氧化会氧化-内酯环羟基内酯环羟基会水解会水解-内酯环和侧链酯键内酯环和侧链酯键 1.内酯环内酯环 内酯环型内酯环型 -羟基酸型羟基酸型 （无活性无活性） （有活性有活性） 2.侧链酯键（侧链酯键（不易水解，原因：空间位阻不易水解，原因：空间位阻）临床作用：降低血液中的临床作用：降低血液中的总胆固醇总胆固醇水解水解22 是是第一个全合成第一个全合成的他汀类药的他汀类药物；物； 含含2个手性碳个手性碳，4个光学异构个光学异构体，以（体，以（3R,5S）活性最强；）活性最强； 口服吸收迅速、完全，血浆口服吸收迅速、完全，血

9、浆蛋白结合率较高；蛋白结合率较高； 具有强效降血脂作用外，还具有强效降血脂作用外，还具有抗动脉粥样硬化的潜在具有抗动脉粥样硬化的潜在功能，可降低冠心病的发病功能，可降低冠心病的发病率及死亡率。率及死亡率。NCH3CH3OHCOOHHHOF氟伐他汀氟伐他汀 Fluvastatin23 随着氟伐他汀的开发成功，一系随着氟伐他汀的开发成功，一系列新的全合成他汀类药物被开发出列新的全合成他汀类药物被开发出来，如来，如阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙等。等。氟伐他汀的结构修饰氟伐他汀的结构修饰24 阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙是是第一个第一个批准用于治疗混合型高批

10、准用于治疗混合型高脂血症和家族性高脂血脂血症和家族性高脂血症的药物症的药物。 口服吸收迅速，口服吸收迅速，1-2小小时血药浓度达峰值，绝时血药浓度达峰值，绝度生物利用度为度生物利用度为14%。 历史上年销售额突破历史上年销售额突破100亿美元的亿美元的超级重磅超级重磅炸弹药物炸弹药物。氟伐他汀的结构修饰氟伐他汀的结构修饰25 匹伐他汀钙匹伐他汀钙的的生物利用度是他汀类药物中最生物利用度是他汀类药物中最高高的，达的，达80%，剂量仅为阿托伐他汀的十分，剂量仅为阿托伐他汀的十分之一。之一。结构修饰改造结构修饰改造26 瑞舒伐他汀钙瑞舒伐他汀钙的半衰期达的半衰期达20h，是，是他汀类药他汀类药物中半

11、衰期最长物中半衰期最长的一个，其体外抑酶活性是的一个，其体外抑酶活性是阿托伐他汀的阿托伐他汀的6倍。倍。氟伐他汀的结构修饰氟伐他汀的结构修饰27西立伐他汀与西立伐他汀与横纹肌溶解横纹肌溶解副作用副作用 横纹肌溶解横纹肌溶解是是他汀类药物共同的不良他汀类药物共同的不良反应反应，特别是当与，特别是当与贝特类药物贝特类药物（如（如非诺非诺贝特、吉非贝齐贝特、吉非贝齐等）等）联用联用时，致横纹肌时，致横纹肌溶解的危险性会增加。溶解的危险性会增加。28西立伐他汀与西立伐他汀与横纹肌溶解横纹肌溶解副作用副作用 如：拜耳公司开发的如：拜耳公司开发的西西立伐他汀立伐他汀，世界范围内，世界范围内约有约有600万

12、人使用过该产万人使用过该产品，有品，有52例例患者死亡，患者死亡，与其严重的横纹肌溶解与其严重的横纹肌溶解有关，因此拜耳公司于有关，因此拜耳公司于2001年年8月不得不在全月不得不在全球范围内停止销售西立球范围内停止销售西立伐他汀的所有制剂。伐他汀的所有制剂。29 胆固醇阻断阻断吸收吸收促进排泄阻断阻断合成过程合成过程生物转化生物转化代谢代谢胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂：考来酰胺考来酰胺HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制还原酶抑制剂：他汀类剂：他汀类内源性来源（肝内生物合成）内源性来源（肝内生物合成）外源性来源外源性来源胆酸胆酸胆固醇酯、维生素胆固醇酯、维生素D D、甾体激素、甾体激

13、素树脂类药物：树脂类药物：消胆胺消胆胺体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用降胆固醇药物的作用部位及作用机制降胆固醇药物的作用部位及作用机制30因此，凡是能促进上述任何环节的代因此，凡是能促进上述任何环节的代谢，都能有效地降低血浆中的胆固醇谢，都能有效地降低血浆中的胆固醇或三酰甘油；或三酰甘油；苯氧乙酸类、烟酸类、胆固醇吸收抑苯氧乙酸类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂制剂等能影响胆固醇和三酰甘油的代等能影响胆固醇和三酰甘油的代谢，均可用于降血脂。谢，均可用于降血脂。31二、苯氧乙酸类二、苯氧乙酸类 1962年首先发现苯氧乙酸类化合物年首先发现苯氧乙酸类化合物氯氯

14、贝丁酯贝丁酯能够降低三酰甘油和能够降低三酰甘油和VLDL。随。随后总共上市了后总共上市了30多个化学结构类似的多个化学结构类似的芳氧羧酸及其酯类药物。代表性的药物芳氧羧酸及其酯类药物。代表性的药物有：有：吉非贝齐、非诺贝特、苄氧贝特、吉非贝齐、非诺贝特、苄氧贝特、普拉贝脲、双贝特普拉贝脲、双贝特等。等。氯贝丁酯氯贝丁酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）33 氯贝丁酯氯贝丁酯前药前药； 降脂效果好，但降脂效果好，但不良反不良反应较多应较多。长期使用后因。长期使用后因胆结石造成的死亡率已胆结石造成的死亡率已超过使用氯贝丁酯后改超过使用氯贝丁酯后改善冠心病的病死率。善冠心病的病

15、死率。水解、鉴别水解、鉴别酯键酯键 1.会水解会水解 2.鉴别反应鉴别反应异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应 在碱性条件下与羟胺反应，生成异羟肟在碱性条件下与羟胺反应，生成异羟肟酸，再经酸化，加酸，再经酸化，加FeCl3试液，显试液，显紫色紫色临床应用：降低临床应用：降低三酰甘油三酰甘油化学性质化学性质:35氯贝丁酯的结构修饰氯贝丁酯的结构修饰 非诺贝特非诺贝特口服生物利用度高，可用于各型高口服生物利用度高，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。、高血压的患者。36 吉非贝齐是第一个吉非贝齐是第一个非卤代非卤代的苯氧戊酸类衍生的苯氧戊

16、酸类衍生物。主要降低物。主要降低VLDL，而对，而对LDL则影响较少则影响较少，但可提高，但可提高HDL； 常用名：常用名：吉非罗齐吉非罗齐。吉非贝齐（吉非贝齐（GefibrozilGefibrozil）37三、烟酸类三、烟酸类 烟酸也称维生素烟酸也称维生素B5或维生素或维生素PP。临。临床上用于糙皮病及类似维生素缺乏症。床上用于糙皮病及类似维生素缺乏症。后来发现他能降低血浆中三酰甘油和后来发现他能降低血浆中三酰甘油和VLDL。38NCOOHNicotinic acid39烟酸的前药修饰烟酸的前药修饰4041424344第一节第一节 调血脂药调血脂药为什么要降血脂？为什么要降血脂？脂代谢失常是

17、心脑血管疾病的致病原因脂代谢失常是心脑血管疾病的致病原因 高脂血症：高脂血症：血浆总胆固醇血浆总胆固醇 5.7mmol/L；三酰甘油三酰甘油 1.7 mmol/L45六氢萘环的母核六氢萘环的母核四氢吡喃基（六元内酯环）四氢吡喃基（六元内酯环）2-2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯基结构特点结构特点OOH3COOHCH3HOH3CHCH3H46 随着氟伐他汀的开发成功，一系随着氟伐他汀的开发成功，一系列新的全合成他汀类药物被开发出列新的全合成他汀类药物被开发出来，如来，如阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙等。等。氟伐他汀的结构修饰氟伐他汀的结构修饰47西立伐他汀与西立伐他汀与横纹肌溶解横纹肌溶解副作用副作用 横纹肌溶解横纹肌溶解是是他汀类药物共同的不良他汀类药物共同的不良反应反应，特别是当与，特别是当与贝特类药物贝特类药物（如（如非诺非诺贝特、吉非贝齐贝特、吉非贝齐等）等）联用联用时，致横纹肌时，致横纹肌溶解的危险性会增加。溶解的危险性会增加。48 胆固醇阻断阻断吸收吸收促进排泄阻断阻