女性更年期的医疗处理

1、关注女性更年期北京协和医院 郁琦一、对更年期的认识更年期是一种生理状态，生理状态不需要进行医疗干预和治疗。在从猿到人约 200 万年的进化历程中，几乎不存在绝经的现象。主要原因是现在人类寿命较长，长到卵巢的功能跟不上寿命的进程。所以，绝经在进化中被忽略。 1949 年人类平均寿命是 42 岁，只有平均寿命达到 70 岁后，绝经才是一个需要解决的问题。在中国，绝经女性人数逐年增加。 1982 年中国绝经女性人数为 0.7 亿， 2008 年增加到 1.8 亿， 2014 年已达到 2.3 亿，这是一个庞大的人群。二、与年龄、绝经相关的症状和疾病更年期虽然不是一个明确的疾病，但是它是很多疾病的诱发

2、因素，它是预防疾病的重要时刻。进入更年期后会出现各种紊乱，如月经紊乱、神经紊乱、血管紊乱等；另外，绝经后会有各种萎缩的问题，包括阴道萎缩、性欲减退、皮肤皱缩等。 65 岁以后，出现严重影响生活质量和生命健康的老年代谢性疾病，包括骨质疏松、动脉张硬化、冠心病和脑血管疾病。以骨质疏松为例， 70 80 岁的老年女性 80 有骨质疏松，而相应年龄的男性只有 20 有骨质疏松，原因是男性雄激素减退非常缓慢，而女性雌激素的消失则非常迅速和彻底。幻灯 7 显示的是欧洲的统计资料，女性妇产科医生在绝经后使用激素补充治疗者达到 85 ，男性妇产科医生的妻子达到 80 ，女性全科医生约 60 ，而男性全科医生的

3、妻子在 40 左右，缺乏医学背景者约为 32 。2003 年，我们对北京协和医院员工的绝经人群进行了问卷调查，其中已绝经的 714 人中， 255 人在使用激素补充治疗，占全部员工的 35.7 ，妇产科员工使用激素补充治疗达 70 80 ，而妇科内分泌的医生们在绝经后使用激素补充治疗者接近 100 。循证医学证明，激素补充治疗可以改善潮热、出汗症状，改善睡眠障碍，改善各种精神症状（如幻灯 9 所示）。激素补充治疗还可以改善泌尿生殖道萎缩，降低骨折风险（如幻灯 10 所示）。以冠心病为例，在绝经以前（ 55 岁前）女性患心血管疾病的风险非常低，而 55 岁后，心血管疾病在女性中的发生率逐渐增加，

4、 65 岁后呈飞快的、直线式增长。三、绝经女性发生心、脑血管疾病的危险因素绝经女性发生心血管疾病的主要危险性因素包括：高血压、糖尿病、高血脂和体重指数超标，特别是腹部脂肪和内脏脂肪含量增加。这些因素与长期的雌激素缺乏有关。（一）血压女性在绝经后血压逐渐升高，增加心血管疾病的发生。血压只要稍微降低，就可大幅度地降低中风和冠心病的风险。幻灯 15 第一行是没有进行激素补充治疗的自然状态，绝经前冠状动脉有正常的非、常好的切面， 55 60 岁动脉粥样硬化形成， 65 岁后形成附壁血栓，附壁血栓的形成是导致心脑血管疾病发生的重要前提。如果在早期开始激素补充治疗，控制血压、血糖、血脂在正常范围，则动脉粥

5、样硬化等危险因素都会得到一定程度的阻碍，使得心血管系统更加健康。但是如果没有在早期进行激素补充治疗， 60 多岁后才补充雌激素，此时已形成的动脉粥样硬化和附壁血栓，即使补充雌激素也没有任何获益。激素补充治疗可以改善几乎所有的与心血管系统疾病相关的重要指标，包括腹型肥胖、胰导素抵抗、低密度脂蛋白 / 高密度脂蛋白比值、脂蛋白 A 、纤维蛋白原和血小板活性因子 E 等，能有效预防心血管疾病。（二）老年痴呆老年痴呆发生高峰是 90 岁后， 90 岁左右女性老年痴呆发生率约为男性的 5 6 倍，在这种情况下，再应用激素补充治疗小于 3 年，可略微降低老年痴呆的风险，如果使用 3 10 年，老年痴呆风险

6、明显下降，如果要使女性老年痴呆发生率下降到与男性相同水平，需要给予激素补充治疗 10 年以上。对于年龄 60 岁，且无心血管系统疾病，有绝经相关症状的妇女，在围绝经期尽早使用激素补充治疗，可以降低风险，增加获益；相反，在老年妇女中使用，特别是超过 60 岁的妇女，激素补充治疗会增加心血管疾病的发生率和死亡率。四、潜力治疗窗“潜力治疗窗”内使用激素补充治疗带来的获益包括预防雌激素水平下降导致的骨质疏松，降低心血管疾病的发生率和死亡率。幻灯 19 显示的 DOPS 研究，是丹麦进行的针对围绝经期妇女开始激素补充治疗的研究。这是一个最典型的从绝经早期窗口期开始激素补充治疗的随机对照试验。50 岁左右

7、开始激素补充治疗， 10 年后因心血管疾病死亡的人数，激素补充治疗组是 15 个，而对照组是 26 个，心衰的发生率是 1 ： 7 ，心梗的发生率是 1:4 ，乳腺癌激素补充治疗组是 10 例，而对照组是 17 例（如幻灯 20 所示）。16 年后再次总结资料，激素补充治疗组与对照组的死亡率之比是 27 ： 40 、心衰之比是 3 ： 8 、心梗之比是 5 ： 11 、乳腺癌是 24 ： 26 。PPT22 显示的是 meta 分析结果，共荟萃 23 项随机对照研究的结果，由此可以看出窗口期的重要意义， 60 岁以下开始激素补充治疗，可降低心血管事件的发生率。在女性中，阿司匹林可降低缺血性中风

8、的发生，但出血性中风、心梗及总死亡率并无显著降低（如幻灯 23 表格所示）。他汀类降脂药对心血管疾病的预防效果不如激素治疗，他汀可以降低 21% 心血管疾病的风险，而激素补充治疗可降低 32% 心血管疾病风险。从总体死亡率来看， 23 项随机对照研究的荟萃分析可以看出，在使用激素补充治疗，尤其是 60 岁前使用激素补充治疗的人群中，总体死亡率、全因死亡率可下降 40% 。五、激素补充治疗与生活质量从生活质量来看，激素补充治疗改善生活质量的效果至今没有任何其它治疗方法可比拟。在美国，激素补充治疗增加一个健康生存年的花费约为 2438 美金，而应用降压药改善健康生存年的花费可能高达 2 万 5 万

9、美金 / 年。如果在激素补充治疗过程中，加用孕激素，那么子宫内膜病变的风险不会高于安慰剂。绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜。在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予 10 14 天。中国是一个乳腺癌发生率极低的国家和种族，发病率约为日本的一半，略高于泰国。激素补充治疗所带来的乳腺癌风险与不良生活方式相比是非常小的。连续使用 15 年安宫黄体酮治疗所增加乳腺癌的风险，仅为每天饮酒导致乳腺癌风险的一半，远远低于体重增加、不锻炼增加乳腺的风险。因此，国际绝经学会认为，关于激素补充治疗与乳腺癌的关系仍有争论。目前可以肯定的是激素补充治疗对乳腺癌的可能

10、风险很小（小于 0.1%/ 年）。来自 WHI 的随机对照数据显示，初次使用激素补充治疗的患者中在 5 7 年内不会增加乳腺癌风险。WHI 研究将入组人群分为 3 个组：一组用安慰剂，第二组是有子宫、采用雌激素 + 孕激素 + 安宫黄体酮，第三组是无子宫、单用雌激素。经过 9 年的观察，单用雌激素组乳腺癌的发病率低于安慰剂组，说明单用雌激素不增加乳腺癌。加用安宫黄体酮组， 5 年内乳腺癌的发生率没有增加，而 5 年后开始逐渐增加，所以使用安宫黄体酮 5 年内是安全的。现在研究热点集中在孕激素，我们发现了一些对乳腺影响较小或不增加乳腺风险的孕激素，比如屈螺酮。治疗剂量下的屈螺酮不刺激乳腺增生，如

11、幻灯 36 图示。通过队列研究发现天然孕激素不增加乳腺癌风险，如幻灯 37 图示。随机对照研究，发现替勃龙有降低乳腺癌发生风险的作用，如幻灯 38 表格所示。在 7 组平行的随机双盲对照研究中， 6 组使用了不同剂量的雌激素和孕激素， 1 组是安慰剂， 1 年后随访发现，体重增加最多的是安慰剂组，所以绝经是一个增加体重的高危因素，而使用激素补充治疗可以减缓，如幻灯 39 所示。替勃龙含有雄激素活性，很多人认为可能会造成体重增加。但从幻灯 40 所示的研究中可以看出，用药组 1 年后体重增加 0.3 公斤，而安慰剂组增加约 2 公斤。说明体重的增加与年龄增长、缺乏雌激素以及绝经本身有密切关系。总

12、之，激素补充治疗可以调整月经，缓解更年期症状，改善泌尿系统萎缩，防止骨折。早期使用，可以预防心血管疾病和老年痴呆，益处非常明确。药物治疗可以使乳腺癌的风险最小化，不会增加体重，总体来说利大于弊。激素补充治疗面临的最大的两个风险因素乳腺癌和血栓，在中国人中发生率较低，因此，中国人是世界上最适合接受激素补充治疗的一个种族。六、激素补充治疗的特点激素补充治疗所补充的雌激素水平非常低，相当于早卵胞期的雌激素水平，远远低于排卵前和黄体期的雌激素水平。所给的雌激素是每日恒定剂量。七、激素补充治疗的禁忌证（一）已知或怀疑妊娠（二）原因不明的阴道出血（三）已知或怀疑患有乳腺癌（四）已知或怀疑患有与性激素相关的

13、恶性肿瘤（五）患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近 6 个月内）（六）严重肝肾功能障碍（七）血卟啉症、耳硬化症（八）脑膜瘤（禁用孕激素）八、激素补充治疗慎用情况（一）子宫肌瘤（二）子宫内膜异位症（三）子宫内膜增生史（四）尚未控制的糖尿病及严重高血压（五）有血栓形成倾向（六）胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症（七）系统性红斑狼疮（八）乳腺良性疾病（九）乳腺癌家族史九、各种激素补充治疗方案的示意图幻灯 46 显示的是各种激素补充治疗方案的示意图，包括：（一）序贯法雌激素连续应用不停药，孕激素间断服用，可来月经。（二）周期法类似人工周期，来月经。（三）连续联合法每天用雌激素和孕激素，不来

14、月经。（四）单用雌激素只能用于子宫切除者。（五）孕激素定期撤退适用于未绝经期，只缺乏孕激素不缺雌激素的人群。十、非激素类控制绝经相关症状药物适用人群（一）绝经过渡期尚无月经紊乱，但已有绝经相关症状（二）存在激素补充治疗禁忌证（三）极度恐惧激素，不愿意接受激素补充治疗十一、激素补充治疗流程幻灯 52 显示的是激素补充治疗的治疗流程。首先需要对病人进行病史采集，判断绝经的状态以及进行处理前的基本检查，然后判断适应证、禁忌证和慎用情况，给予 激素补充治疗或非激素治疗，用药 1 个月、 3 个月、半年、 1 年进行随诊，按照这样规范化的诊疗方案去进行，才能得到安全有效的激素补充治疗。绝经激素治疗的方案

15、与药物选择北京协和医院 陈蓉一、绝经的本质绝经的本质是卵巢中的卵泡耗竭或接近完全耗竭，可以把绝经后看作是一种雌激素缺乏的状态。绝经后妇女可出现潮热出汗、骨关节肌肉头痛、失眠、心血管疾病、骨质疏松、脑血管疾病等。二、绝经激素治疗（ MHT ）绝经激素治疗是唯一能解决所有绝经相关问题的医疗措施，它既可以有效缓解绝经相关症状，还可以有效预防绝经相关的老年性退化性问题，如骨质疏松症；绝经激素治疗是针对绝经相关症状的最有效的治疗措施，它以雌激素补充为核心。（一）绝经管理流程幻灯 6 显示的是绝经管理的流程。对于围绝经期妇女，如果只是月经紊乱，症状不明显，不影响生活质量，可以单用孕激素；对于症状已很明显、

16、影响生活的妇女，需要给予雌孕激素的序贯治疗。序贯治疗的最大获益是用药后可产生月经样出血。如果确定需要用药，一般推荐连续、联合的方案，或使用替勃龙。如果妇女停经一年以上，年龄较轻，可以给予雌孕激素的序贯方案。对于已经子宫切除的妇女，一般单纯应用雌激素就可，不需要再加用孕激素。对于全身症状不明显，只是以泌尿生殖道萎缩为主的妇女，可以推荐局部阴道用药。（二）单用孕激素适用于月经紊乱伴随相关症状，而未影响生活质量者，可恢复规律月经。每月用 10 14 天孕激素，推荐天然孕激素。可以采用微粒化黄体酮 200 300mg/d ， 或接近天然的孕激素，如地屈孕酮 10 20mg/d 或安宫黄体酮 4 6mg

17、/d 。运用孕激素治疗时特别强调，除每天的剂量要足够外，还需要使用足够的时间。（三）单用雌激素适用于已切除子宫，有雌激素缺乏，不需要保护子宫内膜的妇女。可以使用戊酸雌二醇片 ( 补佳乐 ) 1 2mg/d ，或给予经皮雌激素（松奇） 1/2 1 贴 / 周，连续应用，中间不停药。（四）雌激素和孕激素联用幻灯 9 显示的是各种 MHT 方案的示意图。显示了四种方案：连续序贯，周期序贯，连续联合，周期联合。1. 雌孕激素序贯治疗序贯治疗既能恢复规律月经，又能有效缓解绝经相关症状。（ 1 ）复方制剂周期序贯：克龄蒙（戊酸雌二醇 / 雌二醇醋酸环丙孕酮 ) 。连续序贯：芬吗通（雌二醇 / 雌二醇地屈孕

18、酮 ) 。（ 2 ）雌、孕激素单药配伍周期应用雌激素连续使用 21 28 天（补佳乐 1 2mg/d 或经皮雌激素）后 10 14 天加用孕激素（微粒化黄体酮 200 300mg/d ；地屈孕酮 10 20mg/d ；安宫黄体酮 4 8mg/d ）。2. 雌孕激素联合应用或替勃龙对于绝经时间长，不愿意有周期性出血者，可以选择连续联合方案，或选择替勃龙。（ 1 ）连续联合复方制剂安今益：每片含雌二醇 1mg 和屈螺酮 2mg 。（ 2 ）雌孕激素连续联合应用雌激素：补佳乐 1mg/d 或经皮雌激素；孕激素：地屈孕酮 5mg/d 或安宫黄体酮 1 3mg/d 。3. 替勃龙剂量为 1.25mg/d

19、 。三、常用激素介绍（一）雌激素1. 分类雌激素有三种：雌二醇 E2 、雌酮 E1 、雌三醇 E3 。雌二醇 E2 是育龄期最主要的雌激素，活性最强；雌酮 E1 是绝经后妇女体内最重要的雌激素。雌二醇 E2 、雌酮 E1 的代谢产物是雌三醇 E3 ，它的活性最弱，和阴道上皮结合较紧密，和子宫上皮结合作用较弱。雌激素按种类来分，可分为天然雌激素和合成雌激素两种。天然雌激素包括内源性雌激素和天然雌激素制剂（妊马雌酮、苯甲酸雌二醇、双丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、 17 雌二醇）。合成雌激素分为半合成雌激素和全合成雌激素。雌激素按照用药途经可以分为口服（结合雌激素、戊酸雌二醇 17 、雌二醇）、经皮（松奇

20、贴剂、 17 雌二醇霜剂）、经阴道（结合雌激素软膏、雌三醇软膏、普罗雌烯阴道胶囊 / 乳膏、 17 雌二醇片剂）。2. 口服雌激素口服途径雌激素的特点是使用简便，符合绝大部分人的用药习惯，但有肝脏首过效应，生物利用度低。其他的副作用有：升高 HDL C 、降低 LDL C 、降低总胆固醇，可导致 TG 升高，可能影响出凝血系统，所以对于有血栓高危因素的人群，不推荐使用口服。（ 1 ）结合雌激素（商品名：倍美力）是第一个现代意义上的雌激素，从怀孕的母马尿液中提取。 1941 年研制成功， 1942 年被批准用于治疗女性更年期症状。是多种成份的结合物，其临床活性基于其完整的组成，并非其组份中的某一

21、部分剂型。国内曾经有过两种片剂的剂型，一种是 0.625mg/ 片，另一种是 0.3mg/ 片。软膏为 14g/ 支，每克含结合雌激素 0.625mg 。（ 2 ）戊酸雌二醇（商品名：补佳乐）来源于大豆及薯蓣，把它称为微粒化和酯化的雌二醇，溶解性好，血药浓度稳定，口服后迅速水解为 E2 及戊酸，与天然 E2 相同。需经口服脱去戊酸后方能起作用，只可用于口服。生物利用度为 3 。每天给药 1mg ，相当于给体内增加了 30 g 雌二醇 E2 。（ 3 ）微粒化雌二醇（ 17 雌二醇）微粒化雌二醇与人体内天然存在的雌二醇结构相同。口服有效，经阴道吸收效果更好。口服用于 MHT ，经阴道使用可用于促

22、进子宫内膜的生长，如辅助生育技术中的子宫内膜准备或子宫内膜损伤患者的子宫内膜修复治疗。芬吗通是目前国内唯一能够获得的口服的微粒化雌二醇制剂的药物（前 14 片为单一的微粒化雌二醇，后 14 片为雌孕激素的复合制剂）。3. 经皮吸收雌激素（ 1 ）作用和药性避免了肝脏首过效应；生物利用度高，总摄入药量降低。可明显降低 TG ，不影响 TC 、 LDL 、 HDL ；可提高胰岛素敏感性而不改变血浆生长激素浓度，因而对糖尿病患者有利；不改变肝脏对 RAS 系统的作用，故对高血压患者有利；不影响出凝血系统，不增加血栓形成。对于以 TG 增高为主的血脂异常、有糖尿病和高血压、且需要应用雌激素的患者更安全

23、。（ 1 ）松奇是国际首个自天然雌激素 7 日贴，是第三代热敏性基质型贴剂。比丙烯酸盐基质贴剂的释放时间更长，更加轻薄舒适，且不用添加渗透促进剂，减少对皮肤的刺激。建议病人贴在肚脐以下、较平坦的部位，如腹部、臀部、大腿。（ 2 ）康美华康美华的成分和松奇一样，都是半水合的雌二醇。但康美华的优势在于有多种剂型。4 经阴道用药经阴道用药用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎缩症状为主诉的妇女。吸收入血不稳定，对全身其它器官无明显作用。（ 3 ）雌三醇软膏（商品名：欧维婷）每支 15 克软膏，其中含活性成分雌三醇 15mg ；雌三醇 E3 对泌尿生殖道组织具有特殊作用；选择性地与阴道雌激素受体结

24、合；对子宫内膜受体几乎不结合，几乎不引起子宫内膜增殖。用法是每天睡前 0.5g 乳膏阴道内用，连用 14 天，然后改为每周 2 次。（ 4 ）普罗雌醚软膏（商品名：克罗米酚）优点是严格局部作用的雌激素，不吸收入血。阴道内应用。有胶囊软膏两种剂型。另有含普罗雌烯和氯喹那多的剂型（商品名：可宝净），适用于老年性阴道炎的患者。（二）孕激素1. 作用绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜。理想的孕激素要能够保护内膜，不影响雌激素的良好作用，而且没有其他不良作用，最好还具有其他益处。孕激素是能使子宫内膜从增殖期转化为分泌期的甾体激素。2. 分类孕激素的种类很多，有天然孕激素和合成

25、孕激素。天然孕激素有黄体酮，直接来源于孕酮的孕激素有地屈孕酮， 17- 螺甾内酯有屈螺酮，合成孕激素有炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮等。幻灯 31 是孕激素的互相比较。3. 醋酸甲羟孕酮（商品名：安宫黄体酮）安宫黄体酮源自孕酮类，价格低廉。但体外试验示孕激素活性（转化子宫内膜）为微粉化孕酮的 45 倍，剂量大时对卵巢轴有抑制作用，有轻微雄激素及糖皮质激素活性，并非理想的制剂。4. 微粉化孕酮口服生物利用度低， 200mg 微粉化孕酮的效价相当于肌肉注射 25mg 的 8.6% ，半衰期约为 18.3 ± 3.5h 。在小肠、肝内代谢为孕烷醇酮、孕烷二醇类，代谢产物结合 - 氨基丁酸受体，

26、有催眠、镇静作用。阴道用药时阴道血药浓度低，存在子宫首过效应。剂型有胶丸（既可以口服也可以阴道用）和胶囊（只可以口服）。国产的产品有琪宁（胶丸， 100mg/ 粒）、益玛欣（胶囊， 50mg/ 粒）。进口的产品有安琪坦（胶丸， 100mg/ 粒）。5. 地屈孕酮（商品名：达芙通）也称为中性孕激素，只与孕激素受体结合。口服易吸收， Tmax 0.5 2.5hrs ，服药 3 天后血药浓度达稳态， 5 20mg/d 范围内药动学呈线性关系。平均生物利用度为 28% ，高于微粉化孕酮 10 20 倍，有效剂量 10 20mg/d ，肝脏负荷小，主要代谢产物为 20- 双氢地屈孕酮（ DHD ）。推荐

27、剂量范围内，不抑制女性排卵，无升 BBT 作用。6. 屈螺酮PPT35 显示的是 RAS 系统（肾素血管紧张素醛固酮系统），该系统涉及到体内的多个组织器官。 RAS 系统的肾素底物由肝脏产生，雌激素可以促进底物的产生，底物增多，系统活化。活化后，血容量增加，血压升高，水肿，腹胀，体重增加。屈螺酮与天然孕激素一样，可以竞争结合醛固酮受体，从而抑制醛固酮的作用。其他合成孕激素均无此作用。（三）复方制剂1. 克龄蒙围绝经期激素补充治疗中，克龄蒙堪称经典药物。它的特点，首先是配方科学，是戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮组成的复方制剂，一盒克龄蒙由 11 片白片，每片含戊酸雌二醇 2mg 和 10 片浅橙红色片

28、，每片含戊酸雌二醇 2mg 及醋酸环丙孕酮 1mg 组成。醋酸环丙孕酮为具有抗雄活性的孕激素，提供规则可预期的月经周期和充分内膜保护。但不能抑制排卵，所以克龄蒙是绝经技术治疗的一种方案，不能起避孕的作用。2. 芬吗通芬吗通含的雌激素是 17 - 雌二醇，含的孕激素是地屈孕酮。芬吗通有两种：一种是 1-10 ，另一种是 2-10 。 28 片里前 14 片只含有雌激素（ 1mg ），后 14 天的药片里，每片除了含 1mg 雌激素外，还含 10mg 地屈孕酮。2-10 与 1-10 所含的地屈孕酮一样，分配的天数也是一样的，只是每片里含有雌激素改成了 2mg 17 - 雌二醇。3. 安今益是连续

29、联合方案复方制剂，每片含 2mg 屈螺酮和 1mg 17 - 雌二醇。因为屈螺酮具有拮抗 RAS 系统效能，所以对有高血压和心血管危险因素的人群更加安全。4. 替勃龙化学名为 7- 甲基异炔诺酮。口服后能够在体内转化为三种雌激素、孕激素、雄激素活性代谢产物，对不同的组织有特异性作用。它是一种组织选择性雌激素活性调节剂，特点是服用简便，每天 1.25mg 2.5mg 。四、绝经技术治疗的原则个体化是 MHT 的最重要原则之一，应当根据患者的治疗目的、自身的情况、尤其是疾病的高危因素，选择最恰当的治疗方法和最适合的药物。绝经技术治疗时，主要的关注点包括以下几点：更年期的症状、骨质疏松、心血管疾病和

30、乳腺癌。针对更年期症状和骨质疏松的治疗方案是一样的，肯定有益；对于心血管疾病来，要在恰当的时机应用，即 60 岁以前、绝经 10 年内使用。绝经相关的乳腺癌发生风险因素很小，可能与孕激素更相关。五、总结最近十年研究表明，在最佳时间选择最佳方法，可使治疗的风险最小化，利益最大化。激素补充治疗的有效性和安全性北京协和医院 郁琦 各位同道，大家好！下面我跟大家主要介绍一下激素补充治疗的有效性和安全性。那么大致分成这样几个部分的内容：首先跟大家介绍一下绝经的基本概念及其危害，还有就是激素补充治疗的效果，也就是它的有效性，还有就是它的争议，也就是安全性的一些讨论。首先是绝经的基本概念

31、。绝经的过程就是一个卵巢衰退的过程，那么卵巢的衰退就意味着卵巢里面的卵泡的数目在不断地减少，这是一个渐进的过程，但是到了绝经就是一个突变的过程，那么卵泡的数目的减少是从出生以后就开始了。实际上在人的一生当中及时每个月都排卵，没有怀孕和吃避孕药，也没有哺乳这些抑制排卵的这些因素，那么人的一生当中也只能排掉400多个卵。那么在出生的时候可能有数十万个卵，那么这些卵都跑哪儿去了？那么在整个育龄期，实际上虽然每个月只排一个、最多两个卵，但是在这个排卵的过程当中，卵泡成熟的过程当中，卵泡发育的过程当中，只有一个卵能够成熟，这个成熟的卵实际上经过千挑万选最后得出成熟的，那么这种千挑万选就意味着有一大批的卵

32、随着这个卵在不断地生长，那么在生长过程中就不断地被淘汰，最后只有一个达到最后的成熟，所以卵的数目的消耗是一个恒定的速度，那么在这个人的一生当中，每排一个卵可能有一千多个卵跟着一起长大而消亡。那么到了50岁以后，通常卵巢里面就基本上没有卵了，那么这个就意味着绝经。那么没有了卵以后，就伴随着卵巢所产生的激素的水平的一个剧烈的变化，那么主要的是雌激素，虽然也有FSH水平的升高，但是雌激素是造成绝经以后的所有的严重问题的一个。那么雌激素的水平的下降伴随的问题是非常多的，也是全方面的，包括人身体的各个系统，所以我们把它叫做更年期综合征，一个所谓的综合征就是涉及多个系统的这样一个问题，就叫做综合征。那么这

33、种综合征就包括有血管收缩症状、睡眠障碍、月经紊乱，心境变化，也就是抑郁焦虑等等这些在早期出现的问题。那么到了雌激素完全缺乏以后就会出现像阴道萎缩、性欲下降、皮肤皱缩等等这些在绝经早期就会出现的一些问题，而且随着绝经的进程，雌激素缺乏的时间的延长而不断的加重。那么这些实际上是一个绝经所带来的问题的一个很小的方面，真正严重的问题出现是在65岁以后，那么这个时候会出现骨质疏松导致的骨折，动脉硬化造成的冠心病，以及老年痴呆等等这些问题。那么这些问题虽然说在65岁以后才出现，但是它的真正的起始的时间应该是从绝经雌激素缺乏开始的，就拿骨质疏松来说，那么钙的丢失是雌激素缺乏以后就开始了，而且是一个加速进行的

34、过程。那么这样一个过程它的累积的效果，那么雌激素缺乏到了65岁才真正体现骨质疏松，然后让骨没有承受能力，那么非常容易，在一个非常轻微的外界环境的作用下就可能发生骨折。那么俗话说可能有的人打个喷嚏就发生骨折了，就是这个道理。那么这个动脉的问题、脑的问题、神经系统问题都是一个相似的变化，也就是一个在绝经以后雌激素缺乏的一个累积效果，当时看不出来什么，65岁之前都看不出来什么，那么到了65岁以后逐渐的这些真正影响人的生活质量的问题就会出现。一旦出现治疗起来是非常麻烦的，而且耗费巨大，那么预防是一个关键。那我们在北京地区做的一个更年期症状的调查看得出来，那么在症状的前五位的大多跟精神状态有关，包括抑郁

35、和焦虑的一些问题，那么这些问题实际上是跟国外的症状的发生率不太一样，国外是以潮热出汗为最高的症状，发生率最高的症状。那么中国人是跟像肌肉关节的疼痛，失眠、疲乏、易激惹、易激动等等这些抑郁焦虑的症状为主。那么骨的丢失，最终导致的变化是骨质疏松，骨质疏松最后导致了骨折。那么很多人说我没有骨折，但是你们去量一下身高就可以看出来，一个70岁左右的老年女性跟50岁左右的刚还没有绝经或者刚刚绝经的女性相比，一个最显著的变化就是身高的变矮，那么身高的变矮，就是骨质疏松的结果，也就是骨质疏松性骨折的结果。那么这个造成的椎体的压缩性骨折，让人的身高变矮。那么大致一个中等身高的人在从50岁到70多岁可能身高会下降

36、达到10公分或者更多，这都。好，那么激素补充治疗能不能起到预防刚才所说的这些疾病的效果，这个有大量证实的。比如说在中重度潮热的问题上，那么经过激素治疗以后和安慰剂相比有了明显的下降。我们说这样的激素补充治疗必须，它的效果必须要和安慰剂进行对照，那么没有安慰剂对照的研究都是不可靠的，因为这些症状很多都是主观的感受，那么受到心理的作用的影响是非常巨大的，所以我们说要了解一个药是否有效、是否安全，那么应该采用安慰剂对照，也就是说对跟不用药的人相比，它会怎么怎么样。那么当然在这个过程中要做到随机双盲对照的这样的一个研究。也就是说，这个人她到底吃的是安慰剂还是雌激素，她本人并不知道，医生也不知道，那么经

37、过这样的一段时间的治疗，那么看两个组之间有没有差异，那么任何的，目前来说绝大多数研究或者说几乎所有的研究都证实雌激素可以很好的缓解。同样的，对于泌尿生殖道的萎缩，特别是阴道的干燥、瘙痒、性交困难等等，这些症状来说激素补充治疗也是非常有效的，这也是一个随机双盲对照研究，那么跟不用药的人或者安慰剂的人相比有一个明显的差别。那么对于骨密度的影响也是，这是一个随机双盲对照的研究，安慰剂对照的研究。那么用雌激素和不用雌激素的相比，那么骨密度至少是可以维持在一个不再下降这样一个状态，而安慰剂组都有了明显的下降，经过用药以后两个组之间的差异是非常显著的。那么目前来看，骨密度是我们目前能够测量的，跟骨质，也就

38、是骨质疏松和骨折的风险有直接的关系的一个指标。也就是骨密度高，骨折的风险就小，那么虽然我们不能够去对每个人取活检，去测量她的骨的强度，但是骨密度是可以间接反应这样的一个情况的。好，那么既然这么有效，但是在，无论在国内外使用的雌激素补充治疗的都是不是一个非常大家都接受的，很多人有很多的疑问，特别是在中国大家会有很多很多恐惧的心理，尤其是对激素，一觉得激素都是非常的恐惧，那么所以下面咱们着重要谈一下关于激素补充治疗的安全性。在门诊当中经常我碰到的这些绝经后的病人，那么当我向她推荐你应该补充一些雌激素，那么几乎所有的人都要问到的一个问题，就是激素会不会发胖、会不会体重增加，那么我们说这是一个认知的误

39、区，换句话说这种事情是根本不存在的，也就是激素补充治疗是不会导致体重增加，实际上雌激素跟体重没有什么直接的关系，之所以会产生这样的一些错误的认识，造成这些认知的误区，就是因为在中国老百姓当中普遍的把激素就等同于肾上腺皮质激素，那么肾上腺皮质激素确实可以导致体重的增加，而雌激素不会。那么雌激素在体内有很多很多种，那大多数跟体重没有什么明显的关系，那么跟体重有关系的，比如像肾上腺皮质激素是可以导致体重增加的，而像甲状腺素是可以导致体重下降，而大多数的激素跟体重关系并不。这些可以通过很多的研究得到了证实，那么因为在绝经以后由于雌激素水平的下降，我们说雌激素的一个重要的刺激，我们又把雌激素叫做女性激素

40、，那么女性激素它之所以被称之为一个女性激素，就是因为它能够让人具有女性的特点。那么从外表来说，从外观一个体形的变化来说，女性和男性最主要的一个区别就是脂肪的分布是不一样的。那么作为女性来说腹部脂肪是相对较少，而四肢和臀部的脂肪相对较大。那么由于雌激素缺乏，那么在中老年妇女当中一个显著的变化就是腹部的脂肪的堆积，那么腰变粗了，那么这样的一个变化是一个几乎人人都有的这样一个变化。所以实际上补充了雌激素以后可以，就是延缓或者减少甚至逆转这样的一种变化，也就是让脂肪重新分布，至少让腹部的脂肪的堆积的速度没有原来那么快了。那么从这个意义上讲，实际上补充雌激素以后是可以减少体重的增加的。那么这样的一个结果

41、是得到了很多研究的证实。那么比如说这样一个研究，那么在这个研究当中是一个随机双盲的一个对照的研究，那么在这个研究当中一共有7个组，其中6个组都用了不同剂量的雌激素和孕激素，那么还有一个组是安慰剂，也就是没有用雌激素。那么结果经过这个一段时间的治疗了以后，那么增加体重最多的这个组是安慰剂组，也就是没有用雌激素的组，它的体重的增加的幅度远高于其他的任何一个不用雌激素的组。那么这个也就证实我们刚才所说的这个观点，也就是没有雌激素的状态是增加体重最多的这样的一种状态，所以补充了雌激素以后是可以让体重增加的幅度减小的，而不会增加更多的体重，这一点已经得到了很多很多研究的证实。那么实际上不光是用这个研究，

42、那么相似的研究也有很多种，不管是以什么样的目的做的研究，最终的这个体重观察的结果都是有这样的类似的效果，那么体重的增加在不用雌激素的组是最。比如说替勃龙，那么替勃龙这个组，那么总的体重的增加也好，脂肪的比例也好，它都是有一个明显的就是和安慰剂组是不一样的，那么用替勃龙的组虽然看起来体重也是有一点点增加，但跟安慰剂组的体重的增加的幅度相比是大大的减小了。而且这种体重的增加不是脂肪，我们看脂肪的比例并没有增加，而这个受体中的比例是增加的，而安慰剂组增加的主要是脂肪，脂肪的比例是大大增加了。那么同样的研究也看，也在这个雌二醇，17 雌二醇和安今易，也就是用的屈螺酮的孕激素这样的一个研究当中观察到，安

43、慰剂组增加的体重最多，单用雌激素增加的体重的幅度已经可以大大的小于安慰剂了，而使用了有以屈螺酮为孕激素的这样的一个复方制剂的话，那么体重非但不会增加而且会下降。好，那么子宫内膜癌可能是另一个大家问的比较多的问题，那么子宫内膜癌这样的一个问题实际上是一个过去式。那么如果我们提问题的人是在上个世纪六十年代、七十年代，那么我们说这个人是具有非常远见卓识的这样一个观点，但是这个观点在上个世纪八十年代之前就已经解决了。那么问题已经被发现，那么在开始的时候我们没有认识到，在上个世纪六十年代、七十年代刚开始使用激素补充治疗的时候，这样的问题并没有得到重视，所以它的这个内膜癌的发生率确实增加了，但是观察到了这

44、样的一个现象以后，我们通过补充孕激素，对于有子宫内膜的人补充孕激素，那么这个问题已经解决了。我们看这样的一个研究，那么在这个研究当中一共有4个组，有安慰剂组、单纯雌激素组、雌孕激素续贯治疗，也就是周期来月经的那种方式，或者是雌孕激素连续联合，就是不来月经的那种方式。那么这样4个组当中，安慰剂组当中有单纯增生，1%的单纯增生，2%的复合增生，没有不典型增生，还发生了1例内膜癌。也就是说我们不用雌激素的人也会得内膜癌的。那么用了雌激素的这个组，各种各样的增生的发生率明显的增加了，也确实是这样，那么单纯用雌激素确实是可以增加子宫内膜病变的发生率。那么只要用了孕激素，看最后两个组，不管是续贯周期的，还

45、是连续联合的，那么它的子宫内膜增生，各种增生的发生率都显著的低于单雌激素组，而跟安慰剂组是差不多的，甚至还没有得腺癌的。也就是说，你像连续联合的这个组，它连任何的种类，就只有1%的单纯增生，没有复合增生，没有不典型增生，没有腺癌。所以它的这种内膜的保护作用，甚至比什么激素都不用的情况还是还要好，因为我们在这样两组当中都使用了孕激素，那么孕激素是对内膜具有保护作用的，所以使用了孕激素以后，实际上这个问题已经解决了，我们可以做到至少是不增加子宫内膜病变的。好，那么再有一个就是和心血管疾病的问题。那么心血管疾病是一个，我们说在老年时候的一个常见的多发病。那么我们前面已经说过，那么心血管疾病的产生和长

46、期的雌激素缺乏有直接的关系，那么我们是不是说可以在任何的人身伤开始补充雌激素都可以预防心血管的疾病，这个不是这样的。那么激素补充治疗要预防心血管疾病的话，那么必须在一个合适的时间，在一个适当的时间启动，开始激素补充治疗，才能够有效的预防心血管疾病，而晚于这样的一个时间就没有用了，如果太晚还可能会增加心血管疾病的。那么这样的一个观点是由于这个我们这一段时间的各种各样的研究，我们才发现的这样的一个观点，那么也是在近十年之内在激素补充治疗的领域当中一个比较重要的一个发现。比如说我们在流行病学调查当中发现，心血管疾病在女性当中是在50岁以后开始逐渐的增加，而到了65岁以后，那个心血管疾病的发生率就有一

47、个剧烈的增加，那么增加的幅度很快、很大，那么逐渐的可以追上男性。那么女性冠心病的高危因素有高胆固醇血症、糖尿病、高血压，那么这些似乎都和雌激素的缺乏是有密切的关系。那么到底是年龄增加，还是绝经的时间增加造成的心血管疾病的增加，有人也做过一些观察性的研究，比如说这个研究在一个固定的社区里头，那么看不同的年龄段，绝经和没绝经的人，她的心血管疾病的发生率的差异，那么可以从这张幻灯当中大家可以看出来，那么在同一个年龄段，不管是40岁以下，40 44岁，45 49岁，50 54岁，那么这个不同的年龄段，只要绝经了的人，她的心血管疾病的发生率都高于有显著统计差异的高于没有绝经的人。所以从这些研究上看似乎雌

48、激素对心血管系统是有保护作用。而且我们说各种各样跟心血管系统疾病有密切关系的各种中间的指标，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、低密度、高密度脂蛋白的比值，脂蛋白血压等等，那么这些因素它都可以通过激素补充治疗而加以改善。那么这是一个107项临床研究的荟萃分析，那么通过这样的一些研究我们发现，在不同的这些指标，那么通过补充雌激素都有了显著的改善，那么按理说这些指标改善是可以减少心脏病的。而且激素补充治疗可以显著的下降，糖尿病的发生率，减少糖尿病的发生。那么不管是HERS研究，还是WHI研究都证实了这一点。但是激素补充治疗不是什么时候开使用都可以预防心脏病的？那么这张图是一个冠状动脉的横切面，第一是没有进行

49、激素补充治疗的状态，那么在自然状态下50岁绝经，那么50岁前后绝经的话，我们看30 45岁就是在育龄期，绝经前的时候有雌激素状态下冠状动脉是一个非常健康的状态。那么到了围绝经期开始，由于雌激素水平下降，低密度脂蛋白的上升，那么低密度脂蛋白就可以沉积到动脉血管壁当中，形成血管内的脂肪的沉积，那么高密度脂蛋白又在逐渐的下降，而就因此不能够去清除这些低密度脂蛋白。那么随着时间的推移，到了60岁以后，那么动脉粥样硬化就会逐渐的形成，那么这个时候补充雌激素已经没有什么意义了，就不能保护心脏了。那么再往后这个动脉粥样硬化逐渐的加重，就会形成所谓的腹壁血栓。那么我们要做就是在这个时候开始激素补充治疗，那么只

50、有在这个时候开始激素补充治疗，那么就可以让这个血脂的这种分布维持在一个健康的状态，低密度脂蛋白不要那么高，高密度脂蛋白不要降低，那么这个血脂就不大会或者很少会沉积到血管壁当中，那么动脉粥样硬化的进程就会受到遏制，那么血管通常可以保持在一个健康的状态。但是如果我们忽略了这个阶段，没有在这个阶段开始激素补充治疗，让血脂任其恶化下去，那么低密度脂蛋白上升，高密度下降，那么逐渐的形成动脉粥样硬化，形成了腹壁血栓，那么在这个时候我们如果才去开始激素补充治疗的话，那么这个时候非但已经无法挽回动脉粥样硬化，那么因为它已经形成了不能够再逆转了，那么而且在腹壁血栓已经形成的情况下，那么雌激素的扩张血管的作用可以

51、使得腹壁血栓脱落，而造成栓塞，反而会增加冠心病的发生。所以要预防心血管疾病激素补充治疗应该尽早开始。那么我们把这种尽早开始这样的一个概念称之为治疗窗，那么这样只有在这样一个窗口期开始应用激素补充治疗才能够有效防止心血管疾病。那么这样的一个研究得到了相应的证实，我们看雌激素，那么单雌激素组和雌激素加黄体激素组，那么都在这个，如果在绝经小于10年，我们看心血管疾病就是下降，相对风险是降低的。那么10 19年那么心血管疾病没有下降，当然也没有升高，那么如果在绝经20年以后才开始使用激素，心血管疾病就上升了。所以这样的通过这种对WHI研究的重新分析，我们支持了我们刚才所提到的这样一个。那么这样的一个观

52、点不断的深入，以至于在近10年内诞生的关于绝经后激素补充治疗的一个非常重要的一个理论，就是治疗窗口期。那么只有在这样的一个窗口期开始应用激素补充治疗，那么才能够有效的预防心血管疾病。那么血栓形成，血栓形成的话，其实在中国人来说不是一个非常严重的问题，严重中国人的血栓形成发生率是远远的低于白种人的。但是激素补充治疗，尤其雌激素是有可能增加血栓形成风险的。但是我们现在还有一些特殊的一些药的制剂，我们可以通过对于血栓形成高危的人群使用这些特殊的制剂可以避免血栓形成的风险。那么血栓形成是属于慎用情况，那么慎用情况前面已经说了，那么慎用情况是，不是禁忌证，那么我们需要在指导下，医生指导下和其他科的大夫协

53、商，进行相应的这个治疗。那么血栓形成的倾向就属于慎用情况，那么如果有这样的一种慎用的情况出现，就是有血栓形成倾向的人，那我们可以使用经皮吸收的雌激素来进行治疗。那么对于高血压、高血脂、糖尿病和免疫系统疾病这样一些疾病来说，都是属于血栓形成的高危因素。那么这些疾病我们都可以采用，对于这些有这些严重的血栓形成高危因素的人，我们可以采用经皮吸收的雌激素进行治疗，也可以采用含屈螺酮的这些复方。那么什么叫肝脏首过效应？也就是说我们口服的任何药物，包括雌激素在内，那么进入人体以后首先经过肠系膜静脉汇集到肝门静脉进入肝脏。那么在这样一个过程当中雌激素可能会在肝脏中被大量的灭活，使得口服雌激素的效率大大降低，

54、被迫大大增加口服雌激素的用量。而且肝脏代谢雌激素过程是一个可以增加肝脏负担的过程，所以使得一些亚临床肝损或者肝脏负荷已达极限的病人表现出一些药物性肝损伤的这样一种情况。另外口服雌激素在肝脏的代谢过程当中还可能会影响一些其他的也在肝脏中代谢和合成的一些物质的这些合成和代谢。那么包括凝血因素和一些纤溶因子，那么这些因子的一些代谢受到影响的话，那么就会造成人体的一些凝血功能发生改变，会产生一种高凝的状态。而经皮吸收的雌激素则不存在上面这些问题。但是总的来说，中国人的这些血栓形成的发生率还是远远的低于白种人的，所以我们对这个问题不必过于揪心。实际上我们可以再通过病史的询问，看看有没有血栓形成的家族史。

55、那么本人在6个月之前有没有血栓形成的这样的疾病的发生，当然在6个月之内发生血栓形成我们是不可以用激素补充治疗，那么一定要在6个月。如果发现有这些高危因素的人，还有比如说有血脂、血压等等非常不正常的这样的情况的人，我们可以采用经皮吸收的雌激素来避免这种诱发血栓形成的这样的状态，所以血栓形成是一个可以避免的一个问题。当然那么经皮吸收雌激素是可以用于有血栓形成高危因素的，有轻中度的肝功能异常的，有胆囊疾病的这些人。那么因为它不经过肝脏代谢，所以这方面的危险是没有的，所以我们说血栓形成它是可以避免的风险。那么经皮吸收的雌激素它的另外一个非常重要的一个特点，就是它的血药浓度比口服的还要稳定，我们说口服的

56、已经比我们在绝经前的雌激素的水平已经稳定了很多了。那么这个在绝经前雌激素水平每一天都是不一样的，而口服的每一天基本上是一样的。但是每一天当中是有一些波动的，那么这个样子情况我们是可以通过经皮吸收的雌激素来加以避免。那么在应用经皮吸收的雌激素的话，那么可以说它每天的每一个时段、每时每分是一样的。所以总的来说对于这些慎用情况我们说子宫肌瘤我们不必特别的担心，那么子宫内膜异位症我们可以采用，即使没有子宫的人我们也可以用一些连续联合的加一点孕激素的这样的一个治疗，至少在头两年。另外我们说我们补充的雌激素的量是非常的低的，那么它是不会刺激子宫肌瘤的生长的，比如说拿戊酸雌二醇为例，那么一片或者两片，那么仅

57、仅相当于50 70pg/ml这样的一个雌二醇水平。那么这样的一个雌二醇水平跟我们在绝经前的早卵泡期的雌激素水平相当。好，那么再下面看一个比较争议比较大的问题，就是激素补充治疗和乳腺癌的关系。我们说激素补充治疗不是一个治疗乳腺癌的方法，当然也不是一个预防乳腺癌的方法，但是我们说它跟，它刺激乳腺癌的发生，这样的一个说法是过于夸大了激素补充治疗的作用。那么我们说乳腺癌和激素补充治疗的关系是一个被过分夸大的相关。首先我们看一下各个国家在2000年的时候的一个激素，就是它的乳腺癌的基础的发生率。那么在2000年的时候这个各个国家它的乳腺癌的发生还是有很大的不同的。那么我们看中国在这里，这是中国，中国的发

58、生率是相当低的，远远的低于白种人的国家。那么这个现在已经知道是由于基因的差异所造成的，那么这个我不去管它，我们只比较几个亚洲的国家。那么亚洲的国家当中咖啡色柱的这个是日本，最低的这个绿色的柱子是泰国。那么这样就产生了一个非常有趣的现象，我们知道在中国我们现在全国范围内大概激素补充治疗使用率在1 2%左右这样的一个状态。那么泰国有多少？泰国基本跟西方国家水平是差不多的，那么大致是在30% 40%左右这样的一个范围。而日本，日本人他对于激素的恐惧心理比中国更甚，所以在日本几乎没有人在使用激素进行治疗。那么这样的结果就变得非常有趣了，那么一个几乎无人使用激素补充治疗的国家跟中国相比，中国是1 2%，那么相比，那么是中国的，比中国高出1倍乳腺癌的发生率。而比中国多得多，它激素补充治疗使用率在百分之三四十，比中国高出30倍，这样的一个地方它的乳腺癌的发生率跟中国相当，甚至比中国还