松奇在IUA方面的临床应用

1、松奇在IUA方面的临床应用目录IUA临床诊疗共识定义诊断分类治疗促进子宫内膜再生修复的措施妇科手术后雌激素应用选择如何正确使用松奇IUA诊疗权威专家共识发布宫腔粘连临床诊疗中国专家共识发表在2015年第12期的中华妇产科杂志IUA定义宫腔粘连(intrauterine adhesions, IUA)是妇科常见、对生育功能严重危害并且治疗效果较差的宫腔疾病,严重影响女性生殖生理及身心健康。继1894年首次发表IUA的文献报道之后,1948年,Asherman 详细描述了29例流产或产后刮宫所致IUA病例,并将其定义为“损伤性闭经(traumatical amenorrhea)”,又称为Asher

2、man综合征。目前,IUA在我国的发病率居高不下,并且随着宫腔手术的增 加呈逐年增长趋势。文献报道,多次人工流产、刮宫所致的IUA发生率高达25%30%,已经成为月经量减少、继发不孕的主要原因。目前,针对重度 IUA 尚无有效恢复生育功能和月经生理的治疗 方法;宫腔镜宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion, TCRA)后再粘连率高达62.5%,妊娠成功率仅 22.5%33.3%。宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887IUA诊断(1)宫腔镜检查能全面评估宫腔形态、子宫内膜分布及损伤程度,是诊断 IUA的

3、准确方法,有条件应作为首选方法(推荐等级 A)。 (2)子宫输卵管造影和宫腔声学造影检查,可在无宫腔镜检查条件时选择(推荐等级B)。(3)超声及MRI 检查的益处尚不明显(推荐等级 B)。宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887IUA分类(1)重度 IUA 严重影响患者的月经生理与生殖预后,对其进行分级评分有必要 性(推荐等级 B)。(2)由于现有的文献报道采用多 种分级评分标准,使得不同研究之间诊断标准不尽 统一,缺乏可比性。目前尚无任何 1 种分级评分标 准得到国际范围内的采纳,反映出每种评分标准均 存在自身缺陷(推荐等级 B)。(3)参照美国生

4、育学 会(AFS)与欧洲妇科内镜学会(ESGE)提出的评分 量表,结合 IUA 治疗效果及影响因素,同时,纳入与 治疗结局密切相关的临床指标,提出中国 IUA 分级 评分标准(推荐等级 C),见表 1宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887IUA治疗IUA 治疗目的：恢复宫腔解剖学形态及宫腔容积,治疗相关症状(不孕、疼痛等),预防再粘连形成,促进子宫内膜再生修复,恢复生育能力 (证据等级III)。(1)无临床症状且无生育要求的IUA患者不需要手术治疗(推荐等级C)。(

5、2)虽有月经过少,但无生育要求,且无痛经或宫腔积血表现的患者,也不需要手术治疗(推荐等级C)。有效保护残留子宫内膜是IUA分离手术中须荐等级 C)。(3)对于不孕、反复流产、月经过少且有生育要求的患者,宫腔粘连分离手术可作为首选治疗手段(推求的IUA患者不需要手术治疗(推荐等级C)。宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887促进子宫内膜再生修复的措施雌激素雌激素的作用及用法:1)雌激素能够促进子宫内膜生长与再生,有助于创面修复。IUA 分离手术后使用雌激素,加或不加孕激素均有助于减少再粘连形成,降低复发概率(推荐等级 A)。(2)临床上雌激素的使用剂量

6、尚不统一。常用的雌激素剂量为戊酸雌二醇24 mg/d 或等效激素,可同时联合其他辅助治疗措施(推荐等级 C)。方案选择:(1)雌-孕激素序贯疗法,雌激素连续用药、后半周期加用孕激素,目前多数研究倾向于此种治疗方案。(2)单用雌激素疗法,小剂量雌激素连续用药,不加用孕激素。给药途径:激素治疗可以口服、经阴道给药或经皮给药。宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887等效换算：2贴松奇口服戊酸雌二醇3mg/d促进子宫内膜再生修复的措施雌激素剂量与时限:激素治疗时限通常为 23 个周 期。荟萃分析表明,目前临床常用的雌激素剂量是戊酸雌二醇 4 mg/d 或等效

7、激素,连续使用 21 d,后 710 d 加用孕激素周期用药;AAGL指南推荐, IUA 手术后使用结合雌激素 2.5 mg/d(相当于戊酸雌二醇 8 mg/d)23 个周期用于预防再粘连形成(推荐等级 B)。可见,在雌激素剂量选择上并未达 成一致。重度 IUA 子宫内膜大面积损伤,大剂量雌 激素治疗的益处和风险还不得而知。动物试验表明,高雌激素环境可以加速子宫内膜纤维化过程, 促进再粘连形成;生理剂量雌激素更有利于子宫内膜损伤后的修复。由于雌激素发挥作用必须在有足够残留子宫内膜的基础上,因此,对于子宫内膜破坏严重、宫腔内几乎无正常内膜残存的患者, 使用高剂量雌激素和过高的雌激素环境都是无益的

8、。治疗效果:目前对于雌激素的治疗效果整体是乐观的,但是,相关研究对其提高妊娠率和活产率的结果差异大。荟萃分析发现，IUA分离手术后不使用雌激素的重度 IUA 患者月经改善率仅4.3%,单独使用雌激素可使月经改善率达到 22.5% 100.0%,同时使用雌激素和其他辅助措施时月经改善率则为63.8%100.0% (证据等级I)。宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887其他促进子宫内膜再生修复的措施羊膜及其作用:新鲜羊膜或冻干羊膜对于IUA分离手术后促进创面修复和子宫内膜再生的证据,尚不足以说明其使用价值(推荐等级 B)。干细胞研究及存在的问题:干细胞能

9、否成为子宫内膜再生修复的“捷径”,目前的研究证据仍不足以说明 (推荐等级 C)。其他促进子宫内膜再生的方法:药物和局部物理治疗能否改善IUA分离手术后子宫内膜的再生有待进一步研究的证实(推荐等级 C)。宫腔粘连临床诊疗中国专家共识。中华妇产科杂志,2015,50(12)：881-887目录IUA临床诊疗共识妇科手术后雌激素应用选择如何正确使用松奇妇科手术后静脉血栓发生风险升高妇科手术后DVT（深静脉血栓）发生风险为15-40%11 Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):338S-400SDVT风险升高手术可引起血小板凝集而释放凝血活酶,术中大量失液、失血术后患者卧床不动,下

10、肢静脉受压,血流 缓慢瘀滞手术、感染常致静脉壁的损伤口服雌激素由于肝脏首过效应诱发血栓形成口服雌激素在肝脏的代谢可能会影响凝血与抗凝系统口服雌激素在肝脏的代谢可能会影响凝血与抗凝系统的平衡的平衡口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低产生对活化蛋白产生对活化蛋白C的抵抗的抵抗经皮吸收的雌激素不存在上述效应经皮吸收的雌激素不存在上述效应 一项多中心对照研究，入组881名45岁至70岁绝经后女性，其中，静脉血栓患者271例，根据用药情况进行分组。在校正年龄、家庭静脉血栓史等影响因素后，与非雌激素

11、用药组相比，口服给药的OR值为4.2 (95% CI, 1.5 - 11.6)，经皮给药组OR值为0.9 (95% CI, 0.4 - 2.1)Canonico M, et al. Circulation. 2007; 115:840-5.给药途径病例（n=259） 对照（n=603） OR值（95% Cl）校正后OR值（95% Cl）非用药14638411口服雌激素45393.6 (1.58.8) 4.2 (1.511.6)经皮雌激素671800.8 (0.41.6) 0.9 (0.42.1)ESTHER Study研究经皮雌激素不增加静脉血栓风险口服MHT提高静脉血栓栓塞和缺血性中风的风险

12、观察性研究指出透皮治疗的风险较低2013MHT全球共识指出：De Villiers T J, et al. Climacteric,2013, 16(2): 203-204.与口服途径相比，经皮给药静脉血栓与心血管事件、乳腺癌、胆囊疾病的发病风险较低中华医学会绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）指出：中华医学会妇产科学分会绝经学组。中华妇产科杂志2013;10（48）：795-799.目录IUA临床诊疗共识妇科手术后雌激素应用选择如何正确使用松奇松奇成分成分: : 雌二醇半水合物雌二醇半水合物剂型剂型: : 外用贴剂外用贴剂: :每贴含每贴含1.5mg1.5mg雌二雌二醇半水合物

13、；每盒醇半水合物；每盒4 4贴贴用法用量用法用量 : :每贴使用每贴使用7 7天天适应症：用于治疗妇女绝经期或绝适应症：用于治疗妇女绝经期或绝经期后出现的绝经症状。经期后出现的绝经症状。松奇国际首个第三代基质型7日贴剂松奇一周内稳定释放雌激素，血浆雌二醇在有效治疗浓度范围，波动小；口服给药方式血浆雌二醇浓度波动大Geyer D, et al. Gynecol Obstet Invest. 1999; 48:1-6Dsterberg B, et al. Maturitas. 1982; 4:315-24.松奇平稳释放雌激素松奇不同于以往的雌激素贴剂，其先进的透皮给药系统，有效成分利用度更高，松奇

14、以最低的雌激素含量满足治疗需求，提高了治疗的安全性产品说明书Jean-Paul Marty， 2nd International Merck Syposium On Menopause and osteoporosis, 1999International Menopause Society Writing Group. Climacteric. 2011; 14:302-20.松奇最低剂量高效给药系统松奇 作用原理晶体起到雌二醇贮库的作用晶体起到雌二醇贮库的作用皮肤皮肤基质基质由高热力学活性推动通过皮肤扩散；由高热力学活性推动通过皮肤扩散；用手掌将贴片用手掌将贴片压在皮肤上压在皮肤上对贴片加

15、热对贴片加热/ /加压加压 ，改变聚合，改变聚合物构型，使其黏附在皮肤上物构型，使其黏附在皮肤上松奇的使用步骤松奇的正确使用对保证疗效至关重要松奇应贴在腰部以下的清洁、干燥、未破损的健康皮肤上；如臀、松奇应贴在腰部以下的清洁、干燥、未破损的健康皮肤上；如臀、髋、腹部等有较少皱纹的地方。髋、腹部等有较少皱纹的地方。建议不要将松奇贴于乳房或乳房附近。建议不要将松奇贴于乳房或乳房附近。连续使用的新药贴，应贴在不同部位。连续使用的新药贴，应贴在不同部位。注意：抚平贴剂后，一定要在贴片按压注意：抚平贴剂后，一定要在贴片按压3030秒秒以上以上打开包装后应迅速贴于皮肤上，手指不要碰到贴片的粘附面打开包装后

16、应迅速贴于皮肤上，手指不要碰到贴片的粘附面114114名患者接受名患者接受1212个月松奇治疗，共使用个月松奇治疗，共使用48144814张药贴，仅少数患者发生中张药贴，仅少数患者发生中到重度皮肤不良反应。到重度皮肤不良反应。Lutkie， AWHM, Hackel, S. Efficacy, tolerbility, and compliance of Femseven, a once-weekly transdermal system, compared with Estraderm TTS 50, European Journal of Clinical Research 1997;9:111-122.松奇长期使用皮肤不良反应发生率低n=4814雌孕激素序贯疗法：孕激素 每月固定日期710d激素治疗时限通常2-3个周期IUA分离术后促进内膜再生修复常用方法1Jolinda,etal. Efficacy of Estrogen Therapy in Patients With Intrauterine Adhesions: Systema