乳腺癌的综合治疗-

1、乳腺癌的综合治疗 2011.7.6 趋势：发病率上升 很多国家乳腺癌发病率均逐年上升。 1950s后，亚洲低发国家和地区乳腺癌发病率几乎翻番。 美国部分地区1930s起乳腺癌发病率持续上升，1940-1982升高65%。 美国全国1973-1995各年龄组非裔、白人乳腺癌发病率上升了10%-51%。趋势：死亡率开始下降 死亡率总体与发病率平行。 低发国家和地区死亡率持续上升。 美国1973-1990死亡率每年上升0.2%，但1990年起乳腺癌死亡率每年下降1.7%，现为1950年以来最低值。 英国、瑞典、荷兰等高发国家乳腺癌发死亡率也开始下降。 下降原因：X线普查、全身性辅助治疗的规范和普及。

2、 辅助化疗和内分泌治疗适应证趋于放宽、高效化疗方案得到认可、三苯氧胺应用时间已经延长。趋势：生活质量提高 同一时期乳腺癌手术趋于保守。 标准术式：（扩大）根治术改良根治术保留乳房 腋窝淋巴结清扫、级 、级 根治性手术后放疗趋于保守。 适应证：全部 期以上、中央和内侧肿瘤等 4个或更多LN+的期及全部期 范围：胸壁、腋窝、内乳、锁骨上胸壁、锁骨上 转移性乳腺癌内分泌治疗优先原则及内分泌药物的迅速发展。 止吐、升白、止痛药物的进展。 对生存总体无负面影响，但提高了生活质量。途径：诊断、治疗规范化 强调有依据：尽可能应用为规范临床研究证实可提高生存率和/或生活质量的方法诊断、治疗（循证医学原则） 严

3、格按照原研究方案实施诊治措施非浸润性（0期）乳腺癌 小叶原位癌(LCIS): TisN0M0; 导管原位癌(DCIS): TisN0M0.小叶原位癌特点 镜下病灶。 不可触及，无直接X线征象。 X线检查和普查是疑及本病的关键。 良性疾病活检偶然检出。 多中心(60%80%)、双侧发生(约1/4)。 本身没有致命危险。 为乳腺癌发病高危因素： 68倍，1%/年，双侧相同， 1/3为小叶浸润癌。导管原位癌特点 可以形成肿块。 可触及，可有X线直接征象。 普查可以提高检出率。 有多种亚型。 侵犯范围、恶性度不一。 少数有微浸润、腋窝淋巴结转移、甚至可能存在亚临床的全身性转移。 本身一般不会有致命危险

4、。 很多患者将来会发生浸润癌。 浸润癌一般发生在导管原位癌附近。 也可以在其他部位出现新癌灶。原位癌局部治疗原则 重在防止发生浸润癌。 小叶原位癌双侧全乳切除效果肯定。 导管原位癌患侧全乳切除效果肯定。 目前小叶原位癌多主张观察，多数导管原位癌可以考虑保留乳房。 小叶原位癌无须切缘干净和放疗。 导管原位癌要求切缘干净； 病灶弥漫者宜行全乳切除； 放疗常可降低复发率。 无须常规腋清扫。非浸润性乳腺癌局部治疗常见“缺憾” 小叶原位癌 患侧全乳切除； 患侧改良根治术； 加用放疗。 导管原位癌 患侧保留乳房治疗切缘不净； 保留乳房不进行放疗（非低危者）； 患侧全乳切除加放疗； 患侧改良根治术； 患侧改

5、良根治术加放疗。原位癌全身性治疗原则 特定高危人群的乳腺癌预防。 小叶原位癌5年三苯氧胺可以降低浸润癌危险56%(NSABP P-1, 1998)。 导管原位癌5年三苯氧胺(NSABP B-24, 1998)： 浸润癌复发危险降低44%， 同侧、对侧乳腺癌和远隔转移危险总计下降37%。 受体状况不影响三苯氧胺应用。非浸润性乳腺癌全身性治疗常见“缺憾” 应用化疗。 依据受体状况选用三苯氧胺。早期（、）乳腺癌 期： T1N0M0 A期：T0N1M0、T1N1M0、 T2N0M0 B期：T2N1M0、 T3N0M0-肿瘤5cm，未侵犯胸壁和皮肤腋窝淋巴结未融合或粘连没有全身性转移（包括锁骨上）浸润性

6、乳腺癌全身性疾病的概念 全身性转移是乳腺癌致死的主要原因。 一旦出现浸润，就有全身性转移的可能。 全身性转移有临床转移和亚临床(微小)转移之分。 有临床转移者即为期，基本不能治愈。 只存在亚临床转移的乳腺癌属可治愈乳腺癌。 亚临床转移灶发展为临床转移灶便会对生命构成威胁。 不同患者存在亚临床转移灶及发生临床转移的危险不同。 并非所有病人都存在亚临床转移灶。浸润性乳腺癌全身性疾病与治疗 非临床转移浸润性乳腺癌治疗重点：清除全身性亚临床转移灶，预防临床转移的发生，进而避免死亡。 亚临床转移灶的清除需要全身性治疗。 局部治疗措施对已有全身性转移灶无能为力。 局部治疗目的：去除发生全身性转移的局部危险

7、，保证一定的局部控制效果。 达到这一目的后，过度应用局部治疗对挽救患者生命并无价值。 局部治疗措施的选择主要取决于局部复发危险。 在可手术患者，全身性转移危险不影响局部治疗措施的选择。浸润性乳腺癌治疗原则最大限度争取长期生存机会，在保证生存机会的前提下避免不必要的生活质量损失。强调诊治过程的整体性，合理选用、有序应用、规范实施相应的治疗手段。局部治疗措施强调适度。全身性治疗措施强调有选择。、期浸润性乳腺癌局部治疗保留乳房为首选 生存率方面： 保留乳房治疗与根治性手术的5、10、15年以上长期生存率相同。即保留乳房不增加全身性转移机会，亦即再扩大切除范围也不会提高生存率。 局部复发率： 既往研究

8、表明局部复发率略高于根治性手术，一般低于1%/年。近期一些研究中某些患者保留乳房治疗后的局部复发率已经控制在0.5%/年以内。 生活质量方面： 可以保持较为满意的体态和性别角色，维持良好的生活质量、家庭、社会生活的稳定性。 、期浸润性乳腺癌局部治疗保留乳房治疗组成 保留乳房治疗 保留乳房手术+放疗(所有病人) 保留乳房手术 局部（肿瘤+周围组织）切除+腋清扫 放疗 全乳照射+瘤床加强照射 腋窝淋巴结转移4锁骨上放疗、期浸润性乳腺癌局部治疗保留乳房降低局部复发率的方法 规范局部治疗： 病理学切缘没有癌残留； 常规放疗，瘤床加强照射。 全身性治疗： 辅助化疗； 内分泌治疗。 分别可降低数倍。浸润性

9、乳腺癌局部治疗常见“缺憾” 术前检查不全，难以评估全身性转移、对侧乳房癌灶、患侧是否多灶，难以确定局部治疗价值与方法。 片面强调局部治疗价值，选择过激的局部治疗方法： 忽略保留乳房治疗；过多应用放疗。 手术操作不规范： 保留乳房局部手术钝性操作过多，滥用电刀；保留乳房遗留病灶或不进行切缘癌残留检查；根治性手术遗留乳腺组织；腋窝淋巴结清扫不到位；常规进行级（锁骨下静脉胸廓入口处、锁骨下）淋巴结清扫。 放疗方法不当： 保留乳房忽略放疗或瘤床加强照射； 过多照射腋窝或内乳淋巴结。乳腺癌术后辅助性全身治疗 主要针对全身性微小转移灶的治疗。 临床研究资料极为丰富。 有很多价值独特的前瞻性随机对比研究，还

10、有一些对有共性的具体研究进行的汇总分析。 具体研究往往由于样本量的限制只能判断出辅助治疗具有提高生存率或加重毒副作用的趋势，达不到统计学意义而无法得出结论，或者得出不确切的结论。 汇总分析是将各相关具体研究的原始资料汇总为一个大规模资料库，再进行统计学分析。它可以提高统计检验能力，发现一些细微差异，并克服某些偏倚。CMF足量化疗的价值（6年无复发生存率%）70.670.664.164.160.960.952.352.345.945.949.549.50 01010202030304040505060607070808085%量C MF85%量C MF无C MF估 计无C MF估 计65%量C

11、MF65%量C MF绝经前绝经前绝经后绝经后早期浸润性乳腺癌化疗常见“缺憾” 普通病人因担心不良反应、抑制免疫拒绝化疗； 因绝经或50、60岁以上拒绝化疗； 忽略适应证，无选择地化疗； 术后休息时间过长或把化疗拖延到放疗后； “持久战”、“间歇战”； “味精式”小剂量化疗； 固守CMF “黄金”方案； 自行拟订化疗方案，或应用非辅助治疗方案； 擅自更换化疗药物或改变用法； 无原则地加用辅助药物，包括免疫治疗药物。TAM辅助治疗服药时间与EREBCTCG, 1998 overview6 66 62121141413137 7282818186 6-3-350502828-5-55 5151525

12、253535454555551年年ER-1年年ER+2年年ER-2年年ER+5年年ER-5年年ER+复发率下降( % )复发率下降( % )死亡率下降( % )死亡率下降( % )三苯氧胺辅助治疗结论-1 三苯氧胺是目前唯一已经被大规模长期随访研究证实可以显著改善15年以上无复发生存率和总生存率的内分泌辅助治疗药物。 总体治疗价值随服药时间延长而愈发显著，50岁以下尤著。 “三苯氧胺对50岁以下妇女无效”只适用于服药12年时，尤其是仅服药1年时。 服药5年各年龄组均有显著疗效，总体降低47%复发危险和26% 死亡危险。三苯氧胺辅助治疗结论-250岁以下用药5年可降低45%复发危险和32% 死亡

13、危险，疗效不亚于其他年龄组，而最年轻的40岁以下组可降低54%复发危险和52% 死亡危险，疗效最佳。ER+年轻病人单纯进行化疗预后差而三苯氧胺疗效突出，更应强调用三苯氧胺；用药时间影响疗效显著，更应强调用足5年。 腋窝淋巴结有无转移者疗效相近。ER+时PgR状况对疗效无影响。ER-者无效。 用药5年可以降低对侧乳腺癌发病率2.1/年（47%危险）。三苯氧胺辅助治疗结论-3 用药5年可以增加子宫内膜癌发病率0.9/年，约为其降低对侧乳腺癌发病率（ 2.1/年）的一半，为其降低乳腺癌术后复发率的约1/20。 乳腺癌预后不如子宫内膜癌，复发的乳腺癌基本不能治愈。 用药5年子宫内膜癌致死增加0.2/年

14、，相当于三苯氧胺降低乳腺癌死亡数量的1/3040，因此应用三苯氧胺利远大于弊。 国人子宫内膜癌发病率远低于西方国家，服用三苯氧胺可能更安全、利弊比值更大。早期浸润性乳腺癌三苯氧胺辅助治疗常见“缺憾” 认为三苯氧胺治疗力度小、毒副作用大而忽视三苯氧胺辅助治疗。 认为绝经前妇女疗效差而拒绝应用三苯氧胺。 因担心子宫内膜癌拒绝应用三苯氧胺。 因子宫内膜增厚停用三苯氧胺。 服药时间不足5年，尤其年轻妇女。 雌激素受体状况不明者拒绝应用三苯氧胺。 因为肿瘤HER-2（P185、erbB-2）阳性而拒绝应用三苯氧胺。 与化疗同时应用三苯氧胺。 用其他药物替代三苯氧胺进行内分泌辅助治疗。 认为服用三苯氧胺必

15、然绝经。 化疗、三苯氧胺治疗后月经异常进行调经治疗。术后辅助化疗的不足疗效有待提高；化疗开始晚；术后转移灶的突长；对具体病人疗效难以评价： 癌细胞杀伤力度可大、小、无； 毒副作用每人均有； 对病人生存可有利、无影响、有害。新辅助化疗的主要优点 病灶变化作为评价全身性疗效最可靠依据； 可随时调整治疗策略，实现更高的个体化 有效的方案 坚持应用：最大限度获得化疗益处 无效的方案 停用、手术、换方案：最大限度避免无效化疗的不利影响。新辅助化疗的潜在优点 早期开始全身性治疗； 抑制术后转移灶的突长； 在肿瘤血供完好时进行化疗； 原发灶和淋巴结转移灶降级； 减小根治性局部措施的需求； 提高保留乳房治疗的

16、比例；新辅助化疗的主要缺点推迟手术 化疗有效可以为手术创造更好的时机 降低局部复发率、缩小手术范围； 全身性病灶得到控制； 局部、全身均得益。 化疗无效者延误局部治疗时机 1周期可评价、停用无效方案； 避免了无效方案术后多周期应用； 避免了更大的损失。新辅助化疗公认结论 随机对比研究没能证实新辅助化疗的生存率优势； 新辅助化疗后病人的预后至少不逊于单纯术后化疗； 新辅助化疗效果好者预后好，尤其pCR者。 局部晚期（期）乳腺癌 A：T0N2M0、T1N2M0、 T2N2M0、T3N1M0、 T3N2M0； B：T4任何NM0、 任何TN3M0局部晚期乳腺癌疾病特点* 局部侵犯严重 很多不能立即手

17、术。 局部复发率高，放疗一般为常规。* 全身性转移危险极大 生存率低； 全身性治疗极为关键； 都可以考虑新辅助化疗。* 病情相差悬殊 研究结果间差别大。 治疗方法千差万别，难以统一。局部晚期乳腺癌新辅助化疗的潜在优点 早期开始全身性治疗； 抑制术后转移灶的突长； 在肿瘤血供完好时进行化疗； 体内药效评价； 原发灶和淋巴结转移灶降级； 减小根治性局部措施的需求； 提高保留乳房治疗的比例； 评价化疗效果。局部晚期乳腺癌新辅助化疗的潜在缺点 全身性治疗无效者延误局部治疗时机； 诱导耐药； 肿瘤负荷大； 影响准确分期； 可能增加手术和放疗并发症的危险。局部晚期乳腺癌新辅助化疗的共识 共识： 新辅助化疗

18、生存率不逊于辅助化疗； 可提高保留乳房手术机会； 化疗反应好(尤其pCR)者，预后佳。 倾向于应用新辅助化疗。 方向： 提高化疗反应率，尤其是pCR率； 根据化疗反应性及时调整治疗方法；局部晚期乳腺癌如何根据新辅助化疗反应调整治疗1非炎性乳腺癌CR或PR者： 全乳切除，可能时可考虑保留乳房。 继续化疗放疗 三苯氧胺无反应者： 可手术者：全乳切除放疗三苯氧胺 不可手术者换方案化疗 有效者全乳切除放疗三苯氧胺 无效者放疗全乳切除三苯氧胺Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999;656. 局部晚期乳腺癌如何根据新辅助化疗反应调整治疗2炎性乳腺癌CR

19、或PR者： 全乳切除或放疗继续化疗4含紫杉类药物化疗4放疗 三苯氧胺无反应者含紫杉类药物化疗4 ： 可手术者全乳切除放疗三苯氧胺 不可行者放疗三苯氧胺Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999;657. 以化疗为先导的整体性综合治疗乳腺中心特色治疗 治疗主线，临床医生掌握 合理、有序、适时 高效低毒术前化疗为初始治疗 尽早同时控制局部及全身性病灶 化疗时间取决于疗效 最大限度利用化疗益处、避免不利影响 手术方式取决于化疗效果 更好的手术时机以化疗为先导的整体性综合治疗乳腺中心特色治疗 术后化疗方案及时间取决于术前化疗效果 或锦上添花、或取长补短

20、 放疗取决于术式与病理学结果 更加个体化的选择 非ER-者化疗全部结束后三苯氧胺5年 进一步巩固长期疗效晚期（期）乳腺癌任何T任何NM1转移性乳腺癌疾病特点 自然生存期数月至10余年以上，个体间差异极大。 中位生存时间18-24月，近20年总体上没有明显改进。 耐药迟早会发生。 基本不能“治愈”。 很难大幅度延长生存期。一些治疗措施可能在部分患者平均延长数月生存期。 缓解症状相对较为可行。转移性乳腺癌治疗原则 首要目的：应主要致力于生活质量方面，注重缓解转移引起的相关症状，尽可能减少治疗本身带来的痛苦。 次要目的：在保证一定生活质量的前提下争取延长生存期。 不必过于追求病灶缩小，维持病灶稳定也

21、很有价值。 以显著毒副作用换取病灶缩小未必可取。 强调治疗的整体性，眼前利益与长远利益、局部疗效与全身性疗效尽可能兼顾。 依疗效和毒副作用特点有序地进行治疗，尽可能明确具体疗法的实际疗效和不良反映，以利后续治疗选择。转移性乳腺癌治疗原则常见“缺憾” 过于追求病灶缩小，或“眼不见为净”，盲目加大治疗力度，牺牲生活质量。 只着眼局部可见病灶，过度应用局部治疗措施。 盲目混用多种治疗措施，包括将化疗和内分泌治疗盲目合用，无法估计具体方法的疗效和毒副作用，使后续治疗更加盲目。同时增加毒副作用，降低生活质量；诱导耐药，限制后续治疗的选择余地。转移性乳腺癌治疗 “内分泌优先” ：原因 毒副反应轻，治疗本身

22、对生活质量不利影响小。 反应维持时间长，有利于长期维持较高水平的生活质量。 病灶稳定可以获得与病灶缩小相同的生存结局。 内分泌治疗新手段开发迅速，选择余地很大。 很多内分泌治疗手段之间（甚至包括同一大类药物之间）没有交叉耐受性。如最近发现不同的SAI之间没有完全的交叉耐药。 一些新的内分泌治疗药物有望延长生存期。 应用十分方便，很多情况下也相对经济。Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999.转移性乳腺癌治疗 “内分泌优先” ：原则1 早期应用内分泌治疗：相对于反复化疗无效、患者体质极差时再应用内分泌治疗，在化疗之前先用内分泌治疗更有利于维持生

23、活质量。故可能的情况下可以考虑首先应用内分泌治疗。 优先试用内分泌治疗：在化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下，可以优先考虑试用内分泌治疗。Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999.转移性乳腺癌治疗 “内分泌优先” ：原则2 多种治疗情形下都可以试用内分泌治疗： 14线内分泌治疗 可以作为化疗后的巩固或补救治疗。 大多数患者在治疗过程中都有试用内分泌治疗的机会： 病情进展缓慢、内脏没有受累、症状不明显者，即使肿瘤ER是低表达的，也可以考虑先试用内分泌治疗。 进展慢者内分泌相对敏感，化疗相对不敏感； 一旦内分泌治疗有效，生活质量就有了一定保证；

24、 内分泌治疗失败仍有机会试用化疗。转移性乳腺癌内分泌治疗反应预见因素 既往内分泌治疗曾经有效者。ER/PgR同时或有一者为阳性者反应率较高： ER+/PgR+：50%75%； ER-/PgR+：30%50%； ER+/PgR-：20%30%； ER-/PgR-：10%。 无瘤生存期较长者。 病情进展较慢者。 骨或软组织转移者。 绝经后妇女。转移性乳腺癌内分泌治疗次序选择依据 各种内分泌治疗手段总疗效相差多不悬殊。 内分泌治疗手段之间毒副反应差别甚大。 内分泌治疗手段临床资料的丰富程度相差甚远，有些方法在耐受后进行后续治疗的经验较多。转移性乳腺癌内分泌治疗一线抗雌激素治疗 一般均以三苯氧胺作为一

25、线治疗： 绝经前、绝经后；初治、复治；1年内未用过三苯氧胺者，尤其曾对三苯氧胺有效者。 三苯氧胺是耐受性最好的药物之一。 优于卵巢切除、大剂量雌激素、孕激素等。 三苯氧胺为研究、应用资料最为完善的药物。 三苯氧胺治疗失败以后后续治疗的研究、应用资料也最为完善。转移性乳腺癌内分泌治疗二线雌激素去除（绝经前） 绝经前患者可以用人为绝经法： 卵巢切除、放疗去势、应用LHRH-A。 卵巢切除术为最早、最经典的内分泌治疗方法，疗效确切，见效快。放疗去势见效慢。LHRH-A与卵巢切除术疗效相同，心理打击小。 去势本身可以产生一定疗效。卵巢切除ER+ ：55%，ER+/PgR+：78%，ER-：10%。 绝经后很多内分泌治疗措施疗效更好 。 不宜以三苯氧胺作为一线治疗者(如有明显的血栓疾病史)，可以将人为绝经作为一线治疗。转移性乳腺癌内分泌治疗二线雌激素去除（绝经后） 绝经后患者首选选择性芳香化酶