第四章 缩合反应

1、Organic Reactions for Drug Synthesis第四章第四章 缩合反应缩合反应 Condensation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis什么是缩合反应？什么是缩合反应？用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键本章讨论：本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应反应Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之一：羰基化合物的结构特征之一：C

2、 OC OENuNuE C OH2NYC NYC OPh3PC CR1R2CR1R2C OYNuC ONu+YOrganic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之二：羰基化合物的结构特征之二：HOC CBCCOCCO烯醇负离子烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征CCOCCOCOCOHC CO烯醇负离子R-ClCCOR亲核取代亲核加成 -羟基酮烷

3、基化反应Aldol-反应羟醛反应X-XC CXO亲电取代 卤代反应Organic Reactions for Drug Synthesis1 Aldol缩合缩合 （羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应Organic Reactions for Drug Synthesis无机碱无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱有机碱: EtONa, NaH1 Aldol缩合

4、缩合 机机 理理 a： 碱催化碱催化 RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RCH2CCCRROHRHORCH2CCCRRROBHB：-H2O产物不稳定RH2CCRORHCCRORHCCROBOrganic Reactions for Drug Synthesis 机机 理理 b： 酸催化酸催化 H2SO4 HCl TsOHRH2CCCHCRRROH2OCCCRRH- H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C RHOH+RHCCROHRCH3CRHORH2CCCHCRRROHO+Organic Reactions for Drug SynthesisA

5、ldol缩合缩合 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+Organic Reactions for Drug Synthesis应用：应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CHO2CH3CH2CH2CH-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CH=CCHOCH2CH3Organic Reac

6、tions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a 与含与含-H醛酮的反应（羟甲基化醛酮的反应（羟甲基化Tollens）H CHOCH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3Organic Reactions for Drug SynthesisCH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCH

7、O+(HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇康尼查罗反应康尼查罗反应：a-位上无活泼氢的醛类和浓位上无活泼氢的醛类和浓 NaOH或或KOH作用生成醇和酸作用生成醇和酸Organic Reactions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含苯甲醛与含-H醛酮的反应醛酮的反应(Claisen-Schimidt)CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH烯烃烯烃 反反式式Organic Reactions

8、 for Drug SynthesisAldol缩合缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4怎么理解？怎么理解？Organic Reactions for Drug Synthesis强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。酸性条件下将形成烯醇

9、，而不是烯醇负离子酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子OHCH3HOCH3OCH3BOCH3OHCH3动力学控制产物热力学控制产物Organic Reactions for Drug Synthesis如果两个反应物都具有如果两个反应物都具有 -H，则将得到四个产物，则将得到四个产物Organic Reactions for Drug SynthesisAldol缩合缩合 iii）分子内醇醛缩合、分子内醇醛缩合、Robinson环化反应环化反应OOLDAOOOOH3O+OHOO+OOOBOOrganic Reactions for Drug Synthesis2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟

10、烷基化（Prine普林斯）普林斯）(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHO两个醇羟基两个醇羟基进攻羰基进攻羰基两个醇羟基两个醇羟基进攻羰基进攻羰基H2CCHRH2CH2CHOCHOHH2CH2COCH2ORorH+HCHOR+H2OOrganic Reactions for Drug SynthesisOH+CHOKSFOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，芳醛在

11、含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟羟基酮基酮 机理机理（关键：如何来制造一个碳负离子）关键：如何来制造一个碳负离子）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCC(S)HONCOHArArCC(S)HOCNOHHArArCC(S)OHOHHArArCC(S)OOHHAr+ CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲 核 加 成COArH

12、CN吸电子使氢离去吸电子使氢离去Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis4 Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与醛或酮与 -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水经水解后得到解后得到 -羟基酸酯。羟基酸酯。 Organic Reactions for Drug Synthesis Organic Reactions for Drug SynthesisReformatsky反应反应的应用的应用合成合成 -羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合

13、成 -羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一Organic Reactions for Drug Synthesis应用应用Organic Reactions for Drug Synthesis5. Grignard Grignard试剂与羰基化合物试剂与羰基化合物(醛、酮醛、酮)反应，生成相反应，生成相应的醇类的反应。应的醇类的反应。RMgXHCHORCHORCORRCH2OMgXRCHOMgXRR CRROMgXRCH2OH + Mg(OH)XRCHOH + Mg(OH)XRR CRROH + Mg(OH)XOrganic Reactions for Drug

14、SynthesisRHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活 性 氢 化 合 物 :EtOH通 式 ：醛 、 酮 、 羧 酸 、 腈 、 硝 基 烷 、 含 活 泼 氢 的 炔 、活 化 的 芳 环 。 应 用 最 广 的 是 甲 基 酮 和 环 酮 。 含有含有 -活泼氢活泼氢的醛、酮或类烯醇化合物的醛、酮或类烯醇化合物与甲醛及胺与甲醛及胺(伯胺、伯胺、仲胺或氨仲胺或氨)反应，结果一个反应，结果一个 -活泼氢被胺甲基取代，此反应又称活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱曼尼奇）碱三三 -氨烷基化反应氨烷基化反

15、应1. Mannich反应反应活泼氢化合物：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活泼氢化合物：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的苯环。应用最广的是甲基酮和环酮。活化的苯环。应用最广的是甲基酮和环酮。Organic Reactions for Drug Synthesis机理机理CR2NHOHHCR2NHOHHR2N CH2COCH3CH3COHCH3CH2CH2NR2COCH2CH2NR2CH3C OHHH+H+R2NH +.+ H+.+.亚胺离子含活泼氢的化合物：醛、酮、酸、酯都可以.+Organic Reactions for Drug Synthesis影响因素影响因素:

16、 :胺胺: :仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。产物复杂，伯胺发生两次反应。最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、含有两种含有两种-H-H的不对称酮反应发生在多取代的不对称酮反应发生在多取代碳上。碳上。，-不饱和酮的反应发生在饱和的不饱和酮的反应发生在饱和的碳上碳上,碳有位碳有位阻时，发生阻时，发生氨甲基化。氨甲基化。酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置最常用：二甲胺、二乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷最常用：二甲胺、二

17、乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷Organic Reactions for Drug SynthesisRCOCH2CH2NEt2HClNaOHRCOCH2CH2NEt2OH+ CH2O + Me2NHH+OHCH2NMe2Me2NH2CCH2NMe2NCH3+ CH2O + Me2NHH+NCH2CH2NMe2Ph CCH + CH2O + Me2NHH+Ph CCCH2NMe2例如：例如：Organic Reactions for Drug Synthesis抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2酸性条件下反应酸性条件下反应比较定位强度比较定位强度OCH3CH2N

18、(CH3)2+OCH3(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%Organic Reactions for Drug SynthesisMannich反应在合成上的应用反应在合成上的应用RCOCH2CH2NEt2HClRCOCH加热CH2+ H2N+(CH3)2Cl-1.1.制备制备 ，- -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物PhCOCHCH2NEt2HClRCOC加热CH2+ H2N+(CH3)2Cl-PhCOCH2CH2CH3 + CH2O + Me2NH2Cl-H+C2H5C2H5Organic Reactions for Drug Sy

19、nthesis2.Mannich碱或季铵盐的转换碱或季铵盐的转换+ CH2O + Me2NHH+NHNHCH2N(CH3)2(CH3)2SO4NHCH2N(CH3)31.CN-2.OH-NHCH2COOHMannich反应在合成上的应用Organic Reactions for Drug Synthesis3. 合成生物碱合成生物碱Mannich反应在合成上的应用反应在合成上的应用Organic Reactions for Drug Synthesis第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、 -羟烷基化反应羟烷基化反应1.芳烃的芳烃的 -羟烷基化羟烷基化CH3CH3H

20、2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OHH3CH2CHCCH2O+SnCl4-100CH3CH2CHCH2OH + CH3CH2CHCH2OHClOrganic Reactions for Drug Synthesis活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 -羟烷基化羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。下发生羟乙基化反应。Organic Reactions for Drug Synthesis3. 有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCH

21、CH2OC6H51.2. H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi(C2H5)2O, 0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)Organic Reactions for Drug Synthesis二、二、 -羰烷基化反应羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成（迈克尔）加成, 不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进在碱催化下进行共轭加成，称为行共轭加成，称为Micheal加成加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺等电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺等碳负离子接受体：碳负离子接受体：,-不饱和醛、酮、

22、酯，不饱和腈、不饱和不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：催化剂：醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠、氢氧化钠(钾钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等 CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3Organic Reactions for Drug Synthesis机理机理+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2NaPhCH CH C OC2H5CH(C

23、OOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCH CH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5O+ CH(COOC2H5)2C2H5O+Organic Reactions for Drug Synthesis不对称酮的不对称酮的Michael加成加成 OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代计量碱或酸C2H5ONaOCH3+NHNCH3+H2CHCCOCH3OOH与邻位上的活性H脱水变烯烃NCH3CH2CH2H3COCOOrganic Reactions for D

24、rug SynthesisMichael反应的应用反应的应用引进三个碳原子的侧链引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类 C C CO , -不饱和酮CCO共轭加成Michael 加成CCOOH1, 5-二羰基化合物BHC C COCCOO+ CH2=CHCOOCH3EtONaOCH2CH2COOCH3Organic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 Organic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH

25、-CNKOHCH3OHOCOOC2H5+EtONaHCC CCH3OOCOOC2H5CC CCH3O(Z)HHCH3CH2NO2+CH2=CHCOCH3CH3ONaCH3CHCH2CH2COCH3NO2Organic Reactions for Drug Synthesis例如例如PhPhO+CHOPhPhOCHO1 2345EtO-从缩合前后分子结构的变化可以看出，从缩合前后分子结构的变化可以看出，1,5-1,5-二羰基化合物二羰基化合物可以在两个不同的部位切断可以在两个不同的部位切断PhPhOCHO1 2345abdisadisbPhPhO+CHOCH3CHO+PhPhO这样对这样对1,5

26、-1,5-二羰基化合物就有通常的切断方法了。二羰基化合物就有通常的切断方法了。Organic Reactions for Drug Synthesis例如例如合成合成 O切断切断OOOO+O合成合成OO-OOOO-Na+NaH(C2H5)2O(C2H5)2ORobinson增环增环反应反应Organic Reactions for Drug Synthesis例例如：如：合成合成5,5-5,5-二甲基二甲基-1,3-1,3-环己二酮环己二酮OO切断切断OOOOOEtCH3CO2C2H5+OOrganic Reactions for Drug Synthesis合成合成+OCOOC2H5COOC

27、2H5O-Na+OC2H5O2CNaOC2H5C2H5OH 回流KOH,H2OH3O+(-CO2)OOOHOH67%85%Organic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 OCOOC2H5OCH3COOC2H5OCH3COOC2H5OO+Organic Reactions for Drug Synthesis2. 有机铜锂试剂的有机铜锂试剂的-羰烷基化羰烷基化 OCH3CCH=CH2+OCH3CCH2CH2CH2Ph(PhCH2)2CuLiOrganic Reactions for Drug Synthesis第三节第三节 亚甲基化反应

28、亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化羰基烯化反应：（反应：（Witting 反应）反应）Witting试剂试剂R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PPh3硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为这种结构的化合物称为Ylide(叶立德叶立德)。由磷形成的。由磷形成的Ylide称为磷称为磷Ylide，又称为，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：试剂，其结构可表示如下： Organic Reactions for Drug Synthesis 制备制备R3CHR4XPh3PCHR4R3

29、XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLi RX： RBr 溶剂：溶剂：Et2O 苯 DMF 碱：碱： NaNH2 RONa n-BuLiOrganic Reactions for Drug Synthesis Witting 反应机理反应机理 Ph3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1+III+ Ph3P=O特点：特点： 1. 反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物不会发生

30、异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物 2. 应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物 3. 能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如异构体能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如异构体 4. 与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生1.4-加成，双键位置固定，利加成，双键位置固定，利 用此特性可合成许多共轭多烯化合物（如胡萝卜素等）用此特性可合成许多共轭多烯化合物（如胡萝卜素等）Organic Reactions for Drug SynthesisWitting

31、反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮(E)(E)(Z)CHO(E)(E)(E)(E)(Z)COOEtPh3P(E)COOEt+与羰基链接与羰基链接Organic Reactions for Drug SynthesisWitting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金刚利用此结构可制醛醚水解Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%Organic Reactions for Drug SynthesisWitting 反应的改良反应的改良WittingHor

32、ner反应反应RCH2X + (C2H5O)3PArbuzow 重排(C2H5O)2PCHR + C2H5XOPOC2H5OOC2H5OC2H5OPhCHO/N(C2H5)3/LiBrPhCOOC2H5v膦酸酯类试剂比膦酸酯类试剂比Wittig试剂反应性强，亲核性强，而且稳定，试剂反应性强，亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生能与一些难以发生Wittig反应的醛酮进行反应。反应的醛酮进行反应。v产品易于分离，反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。产品易于分离，反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。v立体选择性高，主要生成立体选择性高，主要生成E异构体的烯烃。异构体的烯烃。v膦酸酯制备比较容

33、易。膦酸酯制备比较容易。 Organic Reactions for Drug Synthesis二二. 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到, -不饱和化合物不饱和化合物烯烃脱水烯烃脱水

34、Organic Reactions for Drug Synthesis位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3CCH3(CH3)3CCCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%OOOrganic Reactions for Drug Synthesis RNO2 酸性很强酸性很强-活泼活泼例：例：H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CC

35、CNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯带水Organic Reactions for Drug Synthesis 活性稍弱于活性稍弱于例：例：H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtO(Z)OCOOEt+NHEtOH酯 化 反 应NH2CHOOMeMeO+COOEtH2CCOCH3NH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3ONCH3COOEtOMeMeONH制备喹啉的一种方法Organic Reactions for Drug Synthesis 用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂例：例：CH2CNCH

36、OHCCCNPh+PhCH2CNEtONa丙二酸与醛的缩合物受热即自行脱羧，是合成丙二酸与醛的缩合物受热即自行脱羧，是合成,-不饱和酸不饱和酸的较好方法之一的较好方法之一CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis2 Perkin反应芳香醛与脂肪酸酐在碱催化剂存在下加热，缩合生成芳香醛与脂肪酸酐在碱催化剂存在下加热，缩合生成- -芳芳基丙烯酸的反应，称为基丙烯酸的反应，称为PerkinPerkin反应。反应。OH3COOCH3PhCHO +PhHCCHCOOHCH3COOKA A）本反应通常仅适用于芳醛和不含）本反应通常

37、仅适用于芳醛和不含-H-H的脂肪醛的脂肪醛B B）催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾）催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾 盐，有时使用三乙胺、碳酸钾等。盐，有时使用三乙胺、碳酸钾等。Organic Reactions for Drug SynthesisOH3COOCH3+ CH3COO-OH2COOCH3+ CH3COOHOH2COOCH3PhCHO +PhCHCH2COOCOCH3O-H+PhCHCH2COOCOCH3OH-H2OPhCHCHCOOCOCH3H2OPhCHCHCOOH + CH3COOH反应历程：反应历程：Organic Reactions for

38、Drug SynthesisOH3COOCH3CH3COOKOCHO+1500COCOOH聚合聚合物应用特点：应用特点：立体化学表明，立体化学表明，PerkinPerkin反应优先生成反应优先生成- -大基团与羧基处于大基团与羧基处于反式的产物。反式的产物。CHO+ (PhCH2CO)2OPhCH2COONa PhHPhCOOH83%Organic Reactions for Drug Synthesis Darzen缩合反应也称缩水甘油酸酯缩合，它是醛或酮与缩合反应也称缩水甘油酸酯缩合，它是醛或酮与- -卤代酸酯类化合物缩合生成卤代酸酯类化合物缩合生成，- -环氧酸酯的反应。环氧酸酯的反应。

39、ORR+ RCHCOOC2H5XCOCRRRCOOC2H5强碱常用的碱通常为常用的碱通常为t-C4H9OK、RONa、NaNH2第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应）反应）Organic Reactions for Drug SynthesisClCH2COOC2H5 + B-CHClCOOC2H5 + BH+ORR+ -CHClCOOC2H5CCHCOOC2H5RRClO-+ Cl-COHCRRCOOC2H5反应机理：反应机理：Organic Reactions for Drug SynthesisCOCRRRCOOC2H51.OH-,H2O2.H+,-CO2RRROHRRRO ，- -环氧酸酯经水解、脱羧得到较原来的醛、环氧酸酯经水解、脱羧得到较原来的醛、酮增加至少一个碳原子的醛、酮。酮增加至少一个碳原子的醛、酮。Organic Reactions for Drug SynthesisO + ClCH2COOC2H5CH3COOKOCO2C2H51.OH-,H2O2.H+CHO-CO2例如：例如：Organic