乙型肝炎病毒母婴阻断探究进展

1、乙型肝炎病毒母婴阻断探究进展摘要：乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的, 以肝脏炎性病变为主并可以导致多器官损害的一种传染性 疾病。它是严重危害人类健康的世界性疾病，也是我国目前 最为广泛、危害性最大的传染病之一。母婴传播已经占乙型 肝炎感染的50%以上，已经是乙型肝炎感染的主要途径，目 前通过主被动免疫阻断方法已大大降低了婴儿hbv感染，但 仍然有3%13%婴儿遭到免疫失败，成为慢性hbv携带者。 因此，随着新药的不断研发和临床应用，为乙型肝炎病毒的 母婴阻断技术研究进展作一简要综述。关键词：乙型肝炎病毒；母婴传播；阻断；乙肝免疫 球蛋白乙肝疫苗；核昔酸类似物；拉米夫定；替比夫定乙型病毒性肝

2、炎是由乙型肝炎病毒引起的，以肝脏炎性 病变为主并可以导致多器官损害的一种传染性疾病。该病广 泛流行于世界各国，主要发生在儿童及青壮年，少数患者会 发展为肝硬化或肝癌。它是严重危害人类健康的世界性疾 病，也是我国目前最为广泛、危害性最大的传染病之一。我 国是乙型肝炎高发地区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查 表明，我国1-59岁一般人群hbsag携带率为7.18%, 5岁以 下儿童的hbsag仅为0.96%1、2。据报道，母婴传播已经 占乙型肝炎感染的50%以上，已经是乙型肝炎感染的主要途 径3,目前通过主被动免疫阻断方法已大大降低了婴儿hbv 感染，但仍然有3%13%婴儿遭到免疫失败，成为慢

3、性hbv携 带者4。因此，研究乙肝病毒母婴传播相关因素，有助于 进一步探索更多方法来共同阻断hbv母婴传播，是预防乙型 肝炎最为有效的方法。1当前新生儿hbv感染状况根据张春丽等报道该地hbv母婴传播率为1. 69%,学龄 前儿童96. 54%的hbv感染来自母婴传播5。据报道，新生 儿出生后若不及时采取免疫阻断措施，婴儿在围产期感染 hbv的危险性hbsag单阳性母亲为5%20%,而hbsag和hbeag 双阳性母亲可达70%90%6 o2乙型肝炎病毒母婴传播途径及机制乙肝病毒母婴传播主要途径有：宫内感染、产程感染 和接触感染。其中宫内感染是主要的传播方式，宫内感染主 要发生于妊娠晚期，其机

4、制可能涉及到妊娠晚期胎盘老化受 损，孕母血流中的病毒突破胎盘屏障进入胎儿血循环，据报 道，宫内感染最为常见，尤其是孕中、晚期经羊水或胎盘感 染，发生率可高达70%7。产程感染是由于产时婴儿接触母 血，可通过婴儿损伤的皮肤侵入，也可通过口吞入消化系统 而感染，据有关报道，自然分娩与剖腹产新生儿感染率差别 无统计学意义。接触感染是指产后母婴密切的接触，从而使 新生儿受到感染，母乳喂养据王汇云报道，母乳喂养未增加 儿童感染乙肝的风险8；但也有报道称9,经过不同的喂 养方式比较，包括人工喂养和母乳喂养，人工喂养可以较好 的预防乙型肝炎病毒的传播，二者差异比较有统计学意义。3母婴阻断的方法3.1传统阻断

5、方法及成效2002年正式将乙型肝炎疫苗(hepb)纳入计划免疫，据报道14岁婴幼儿hbsag携带 率下降幅度最大，由1992年的9. 7%降至0.96%1。但对 hbsag阳性母亲的新生儿，该方案阻断hbv母婴传播效果还 不甚理想，仍有10%左右的新生儿阻断失败，成为慢性hbv 感染者。国外研究显示，hbsag单阳性母亲的新生儿若单用 hepb,阻断失败率为01.0%9t0,对于hbsag、hbeag双 阳性母亲的新生儿，单用乙肝疫苗免疫阻断失败率较高，为 10.0%24.5%10、11。新生儿出生后12小时内注射乙肝 免疫球蛋白(hbig)、然后按照0、1、6方案注射乙肝疫苗。 此方案是国内

6、外公认的阻断措施，但仍有5%15%的新生儿 阻断失败。国外研究显示，hbsag单阳性母亲的新生儿若采 取联合免疫，可完全阻断成功10。孕妇在怀孕28周、32 周及36周时分别肌肉注射hbig,对其分娩的新生儿在出生 后24小时内和4周分别肌肉注射hbig,同时采用0、1、6 方案接种乙肝疫苗。据杨燕玲12、何卫华13报道效果好 于单独采取乙肝疫苗接种，且两者之间有统计学意义，而靖 虹14、张岩红15等研究报道，未发现孕期使用hbig能 使孕妇hbv dna拷贝数下降，也未发现孕期使用hbig对宫 内传播具有保护作用。3.2核昔类抗病毒药物阻断乙肝病毒母婴传播方法及 成效3. 2. 1机制核昔类

7、抗病毒药物阻断乙肝病毒母婴传播核昔类抗病 毒药物主要的机理是通过干扰病毒的dna超螺旋酶而起到抑 制病毒复制的作用，用药干预期间病毒复制减弱。因为乙肝 病毒在孕妇体内的载量与病毒子宫内传播有正相关的关系， 在核昔类抗病毒药物干预下，乙肝病毒的载量下降，减少了 子宫内传播的机会。3. 2.2药物选择拉米夫定(lamivudine, lam) lam是第一个批准用于治 疗乙肝的口服药物。对动物的生殖研究表明它没有致畸性， 对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。但由于给妊娠家兔服 用相当于人类治疗剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机 会，美国食品药品管理局(fda)将lam定为妊娠c类药物。 然而，广泛

8、的临床经验表明，lam在妊娠期的用药还是安全 的16。2007年，美国国立卫生研究院(nih)根据这些药 物上市后的安全性证据，将lam升级为b类药物17 o同时 临床研究发现，lam能有效阻断母婴传播。yi w18等对92例在孕前及孕早期即开始lam治疗的 慢性乙型肝炎患者，在整个孕期持续接受lam治疗，婴儿出 生后进行主、被动联合免疫。结果是整个孕期及围产期母亲 不良事件发生率及婴儿异常率不髙于正常的母亲或未使用 lam治疗的hbv感染的母亲。母婴阻断率为97. 1%。采用同 样研究方法，李凡文等19得出结果：hbv母婴传播阻断率 为97. 7%,且无妊娠并发症和不良事件发生；韩琴20等得

9、 到结果：hbv dna转阴率为34. 6% , hbv dna平均下降(4. 89±2, 16)拷贝/ml。用药前肝功能异常25例，分娩前 全部恢复正常。52例新生儿中有1例出生时hbv dna阳性, 1月龄时hbv dna转阴性，随访6个月hbv dna全部阴性。 杨越波等21研究结果：lam组孕妇hbv的dna水平显著下 降(p 马静等23对lam治疗中发现妊娠而继续服药 的慢性乙肝孕妇及发现妊娠而停止服药的慢性乙肝孕妇进 行随访，发现继续lam治疗的18例孕妇中16例hbvdna阴 性，所产婴儿612月龄时均未感染hbv,且未发现婴幼儿 发育异常情况及孕妇妊娠并发症；而停止服

10、药的22例孕妇 中，19例hbvdna阳性，所产婴儿hbv感染率为41.9%,有 17例孕妇发生妊娠并发症。从以上报道可见，hbv感染的育龄妇女服用lam后，控 制了妊娠期肝炎活动，也提高了母婴阻断率，且观察期母婴 不良事件发生率与正常妊娠或未使用lam治疗的hbv感染的 孕妇相仿。但lam预防母婴传播的效果还需要大样本的对照 研究，产前lam抑制孕妇体内hbv-dna复制以阻断母婴传播 对hbv株的影响也需进一步研究。替比夫定(telbivudine, ldt) ldt为高效抑制hbv复 制的核昔类似物，被fda认定为妊娠b类药物。动物实验表 明，大鼠在使用约为人治疗量14倍剂量时未发现有损

11、害生 育力以及影响胚胎和胎儿发育的证据。毒理学研究表明ldt 无致癌性、无致畸性、无致突变性24。韩国荣等25选择孕2032周,hbeag阳性、hbvdna> 1.0x 107拷贝/ml孕妇，按患者意愿分ldt组和对照组， ldt组予ldt600 mg/d 口服抗病毒治疗直至产后4周或产后 继续服用，对照组患者不用抗病毒药物，肝功能异常者使用 复方甘草酸昔。两组婴儿产后均接受主、被动联合免疫。研 究结果显示，ldt组120例至分娩前ldt抗病毒孕妇hbvdna 定量转阴率达31%,而对照组100例无一例转阴(p5张春丽，张宁.3405名新生儿hbv感染状况调查.中国妇幼 保健，2012,

12、 7 (22)： 1047-1048.6 immunization practices advisory committee (acip ) , cdc.hepatitis b virus : a comprehensive strategy for eliminating transmission in the united states through universal child-hood vaccination.mmwr, 1991, 40 (rr-13)： 125.7 王建设，朱启鎔阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究进展中华肝脏杂志，2002, 10 (4)： 308-3108 王汇云

13、不同喂养方式对乙型肝炎病毒母婴传播的 影响中国妇幼保健，2012, 27 (4)： 549-550.9 蔡婉静，陈夏蔚，王康喂养方式对宫内感染hbv新 生儿预后的影响山东医药，2010, 50 (9)： 22.10 hsu hm, lee sc, wang mc, et al. efficacy of a mass hepatitis b immunization program after switching to recombinant hepatitis b vaccine： a population-based study in taiwan. vaccine, 2001, 19 (2

14、0/22)： 2825-2829.11 yang yj, liu cc, chen tj, et al. role of hepatitis b immunoglobulin in infants born to hepatitis b anti gen-nega tive carrier mot hers in ta.iwa n. pedia tr infect dis j, 2003, 22 (7)： 584-588.12 杨燕玲.152例联合用药阻断乙肝病毒母婴传播 的临床研究卫生软科学，2012, 26 (2)： 156-157.13 何卫华，郭芳，金晓舟等.乙肝免疫球蛋白联合乙 肝疫

15、苗阻断乙型肝炎病毒.中国社会医学杂志,2012,29(1)： 71-73.14 靖虹，郭红艳联合免疫对hbv母婴传播阻断效 果观察中国妇幼保健,2012, 27 (4)： 549-550.15 张岩红，高广甫.乙肝母婴阻断126例回顾性分析. 医药论坛杂志，2011, 32 (9)： 112-113.16 bzowej nh. hepatitis b therapy in pregnancy.curr hepat rep. 2010； 9： 197 - 204.17 hoofnagle jh, dooe, liang tj, etal.management of hepatitis18 yi

16、w, liu m, cai hd. safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis b in early pregnancy world j gastroenterol , 2012 ； 18 ( 45 )： 6645-6650.19 李凡文，姜瑞，卫峥，等拉米夫定阻断慢性hbv 感染孕妇母婴传播的临床效果和安全性肝脏.2006. 11 (2)： 106107.20 韩琴.拉米夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效观察.医学理论与实践，2010, 23(6)：631-633.21 杨越波，李小毛，侯红瑛，等拉米夫定阻断乙型肝炎病毒宫内传播的

17、临床探讨.中山医科大学学报，2002, 23 (4): 295 - 296.22 su gg, pan kh, zhao nf, et al. efficacy and safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis b in pregnancy. world j gastroenterol, 2004, 10(6)： 910-912.23 马静，隋景玉，白宝敏，等.拉米夫定对慢性乙型 肝炎孕妇病毒动态的干预效果及安全性观察.中国实用医 药，2006, 1 (1)： 19-21.刘敏，王玲，李萍，等拉米夫定治疗期间15例妊娠妇 女母婴h

18、bv传播及婴儿发育的回顾性调查药物不良反应杂 志，2008, 10 (4)： 249-251 24 bridges eg, selden jr, luo s. nonclinical safety profile of t elbivudine, a novel potent antiviral age nt for treatment of hepatitis b.antimicrob agents chemother, 2008, 52： 2521-252825 韩国荣，江红秀，王根菊等.替比夫定对乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播的阻断效果及其安全性.中华肝脏 病杂志,2012,20 (3)： 201-205.26 张彦芳，胡玉红.替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性药