血液系统疾病的药物治疗2012

1、血液系统疾病的药物治疗 兰州大学第二医院药剂科 果茵茵 2012-12-14第一节 贫血（amemia）定义：外周血单位容积内血红蛋白、红细胞计数以及血细胞比容低于可比人群正常值的下限。正常值： 男性：Hb 120g/L，RBC 4.5*1012/L，Hct 0.42 女性：Hb 110g/L，RBC 4.0*1012/L，Hct 0.37 最常见的贫血，全球约6-7亿患者，发展中国家多见，发达国家也不少，婴幼儿、育龄妇女发病率高，妊娠3月以上妇女发病率66.7%贫血的诊断标准贫血的诊断标准 人体人体HbHb水平水平成年男性低于成年男性低于120g/L120g/L成年女性低于成年女性低于110

2、g/L110g/L妊娠女性低于妊娠女性低于100g/L100g/L贫血的分类缺铁性贫血巨幼细胞贫血再生障碍性贫血一、缺血性贫血（iron deficiency anemia，IDA）体内可用来合成血红蛋白的铁储备被耗竭，血红蛋白合成减少引起的贫血。定义定义缺铁性贫血的高危人群缺铁性贫血的高危人群6 6个月个月2 2岁的婴幼岁的婴幼儿儿33.8%33.8%45.7%45.7%缺铁性贫血的缺铁性贫血的高危人群高危人群妊娠三个月以上妊娠三个月以上的妇女的妇女 19.3%19.3%育龄女性育龄女性 11.4%11.4%青少年青少年 9.8%9.8%世界上铁缺乏症和缺铁性贫血的发病率世界上铁缺乏症和缺铁

3、性贫血的发病率铁的分布正常成人男性体内铁总量50-55mg/kg,女性35-40mg/kg，2/3在血红蛋白内，15%在肌红蛋白，其余以其他形式存在，大致分为两部分：1功能状态铁 血红蛋白、肌红蛋白、转铁蛋白等2贮存铁（男1000mg 女300-400mg） 铁蛋白、含铁血黄素铁的来源正常人每天造血所需铁约20-25mg1内源性 衰老的红细胞破环后释放铁（主要）2外源性 食物 海带、紫菜、木耳、香菇、动物肝脏 每天仅需1-1.5mg 食物铁含量、吸收率比较食物铁含量、吸收率比较食物食物 铁含量铁含量（mg/100g） 吸收率吸收率%菠菜菠菜 2.9 1.3蛋黄蛋黄 6.5 3牛乳牛乳 0.5

4、4黄豆黄豆 8.2 7肉类肉类 3.4 25（1070）母乳母乳 0.5 4970铁的吸收形式 二价铁（亚铁）部位 十二指肠和空肠上段影响 胃酸可促进吸收 影响铁吸收的因素：影响铁吸收的因素： 促进吸收：胃酸、维生素促进吸收：胃酸、维生素C、食物中果、食物中果糖、半胱氨酸促进糖、半胱氨酸促进Fe3+ Fe2+ 。妨碍吸收：胃酸缺乏，抗酸药，食妨碍吸收：胃酸缺乏，抗酸药，食物中高磷、高钙、鞣酸等使铁沉淀，物中高磷、高钙、鞣酸等使铁沉淀，四环素等与铁络合四环素等与铁络合；慢性腹泻；萎缩；慢性腹泻；萎缩性胃炎。性胃炎。吸收促进剂吸收促进剂抑制剂抑制剂牛肉、猪肉、肝脏、鸡牛肉、猪肉、肝脏、鸡肉、鱼肉、

5、木耳、海带肉、鱼肉、木耳、海带 麸皮、茶、坚果、麸皮、茶、坚果、豆荚、多叶蔬菜豆荚、多叶蔬菜橙汁、梨汁、苹果汁、橙汁、梨汁、苹果汁、菠萝汁菠萝汁/ /咖啡、玉米咖啡、玉米/ /梅子、香蕉、芒果梅子、香蕉、芒果/ / 大米大米/ /胡萝卜、马铃薯、西葫胡萝卜、马铃薯、西葫芦、椰菜、菜花、番茄芦、椰菜、菜花、番茄/ / 鸡蛋鸡蛋沙拉（莴苣、番茄、绿沙拉（莴苣、番茄、绿色胡椒、黄瓜）色胡椒、黄瓜） 菠菜菠菜植物性食物中的磷酸盐植物性食物中的磷酸盐、植酸盐、茶叶中的鞣、植酸盐、茶叶中的鞣酸、咖啡中的多酚类化酸、咖啡中的多酚类化合物，与铁形成难以溶合物，与铁形成难以溶解的盐类抑制铁的吸收解的盐类抑制铁的

6、吸收，故铁的吸收率因食物，故铁的吸收率因食物种类而异，动物食品种类而异，动物食品20202525，植物性食物，植物性食物吸收率小于吸收率小于5 5。嗜茶或者咖啡者容易发嗜茶或者咖啡者容易发生缺铁性贫血。生缺铁性贫血。转铁蛋白将铁运送到各组织中，进入细胞后与其分离 在线粒体与卟啉、珠蛋白结合成血红蛋白排泄 经肠粘膜脱落从粪便、尿中、皮肤、汗液等，哺乳妇女从乳汁中排除铁的转运和排泄铁的铁的转运与利用转运与利用肠粘膜肠粘膜血液血液铜蓝蛋白铜蓝蛋白Fe3+ + 转铁蛋白转铁蛋白血清铁（运铁血清铁（运铁蛋白复合体）蛋白复合体）单核巨噬单核巨噬细胞系统细胞系统骨髓骨髓幼红幼红细胞细胞铁受体铁受体胞饮作用胞

7、饮作用细胞内细胞内Fe 3+转铁蛋白转铁蛋白原卟啉原卟啉血红素血红素珠蛋白珠蛋白血红蛋白血红蛋白缺铁性贫血的病因缺铁性贫血的病因 任何原因使体内铁缺乏，任何原因使体内铁缺乏，均可引起缺铁性贫血均可引起缺铁性贫血 铁丢失过多铁丢失过多 慢性失血慢性失血 铁吸收障碍铁吸收障碍铁的需要量增铁的需要量增 加而摄入相加而摄入相 对不足对不足 每天失血每天失血5ml5ml可引起缺铁，可引起缺铁，失血失血1ml1ml丢失铁丢失铁0.5mg0.5mg发病机制：1 1、组织缺氧、组织缺氧 血红蛋白的主要功能血红蛋白的主要功能携氧携氧2 2、代谢障碍、代谢障碍 许多代谢过程需要许多代谢过程需要含铁的酶辅酶含铁的酶

8、辅酶参加参加P450P450氧化酶、琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶氧化酶、琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶淋巴细胞含铁酶淋巴细胞含铁酶易感染易感染3 3、红细胞异常、红细胞异常 红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短 体内缺铁还可引起：体内缺铁还可引起：含铁酶活性下降含铁酶活性下降影响细胞线粒体的影响细胞线粒体的氧化酵解循环氧化酵解循环运动后骨骼肌乳酸堆积增多运动后骨骼肌乳酸堆积增多肌肉功肌肉功能及体力下降能及体力下降单胺氧化酶活性下降单胺氧化酶活性下降患儿神经及智患儿神经及智力发育受影响力发育受影响上皮蛋白质角化变性上皮蛋白质角化变性胃酸分泌减少胃酸分泌减少 临床表现1.缺铁原发病表现 如月经过多2.贫血一般表

9、现：皮肤黏膜苍白、头晕、乏力、活动后心悸、气促、眼花、耳鸣等。儿童：生长发育迟缓萎缩性舌炎、口角炎反甲缺铁性吞咽困难（plummer-Vinson征）神经、精神系统异常：异食癖（pica）-缺铁性贫血的特殊表现。 实验室检查实验室检查1 1、血象：、血象：小细胞低色素小细胞低色素HbRBCHbRBC；MCVMCV，MCHMCH，MCHCMCHC。红细胞体小，中央淡染红细胞体小，中央淡染区扩大。区扩大。网织红细胞正常或轻度网织红细胞正常或轻度增多增多白细胞正常或轻度减少白细胞正常或轻度减少 实验室检查实验室检查3 3、其他、其他血清铁降低，血清铁降低，8.95mol/L(50g/dl)64.44

10、mol/L (360g/dl)64.44mol/L (360g/dl)；故转；故转铁蛋白饱和度降低，铁蛋白饱和度降低，15%4.5g/gHb4.5g/gHb，表示血红素的合成有障碍，见于缺铁或铁利用障表示血红素的合成有障碍，见于缺铁或铁利用障碍（如慢性疾病）碍（如慢性疾病）血清铁蛋白降低，血清铁蛋白降低，12g/L8.5mg/L8.5mg/L。实验室检查实验室检查3 3、其他、其他血清铁降低，血清铁降低，8.95mol/L(50g/dl)64.44mol/L (360g/dl)64.44mol/L (360g/dl)；故转；故转铁蛋白饱和度降低，铁蛋白饱和度降低，15%4.5g/gHb4.5g

11、/gHb，表示血红素的合成有障碍，见于缺铁或铁利用障表示血红素的合成有障碍，见于缺铁或铁利用障碍（如慢性疾病）碍（如慢性疾病）血清铁蛋白降低，血清铁蛋白降低，12g/L8.5mg/L8.5mg/L。 铁减少期铁减少期(iron depletion, ID):(iron depletion, ID):储存铁减少，合成储存铁减少，合成HbHb的铁未少。的铁未少。 红细胞生成缺铁期红细胞生成缺铁期(iron deficient (iron deficient erythropoiesis, erythropoiesis, IDE)IDE)：储存铁进：储存铁进 一步一步减少，红细胞生成的铁不足，但循环

12、中减少，红细胞生成的铁不足，但循环中HbHb量未减少。量未减少。 缺铁性贫血期缺铁性贫血期(iron deficiency anemia, (iron deficiency anemia, IDA)IDA)：小细胞低色素性贫血，非造血系统：小细胞低色素性贫血，非造血系统症状。症状。 IDA是铁缺乏症的最终阶段,因各种原因造成缺铁时,先导致体内三个阶段三个阶段 缺铁：缺铁：血清铁蛋白血清铁蛋白12g/L12g/L或骨髓铁染色或骨髓铁染色铁粒幼细胞铁粒幼细胞10%10%，外铁缺如，外铁缺如缺铁性红细胞生成缺铁性红细胞生成：转铁蛋白饱和度：转铁蛋白饱和度15%4.5g/gHbFEP4.5g/gHb缺

13、铁性贫血：缺铁性贫血：Hb120g/LHb120g/L（女性（女性110g/L5%） 可见巨型杆状核粒细胞2 2、骨髓象、骨髓象红系增生明显、各系巨幼红系增生明显、各系巨幼变变3 3、测定血清维生素B12含量74pmo/L(100ng/ml)血清叶酸含量6.8nmol/L(3ng/ml)红细胞叶酸39 ，伴有发冷、寒战、出汗、心动过速等中毒症状。2.出血：广泛，颅内出血致死原因。DIC（皮肤、口腔及鼻粘膜最为常见）3.贫血：早期即可出现，病情发展而加剧。（白血病细胞扩增，正常造血细胞被排挤；白血病细胞生成的抑制因子抑制正常造血。） 主要体征：1.肝脾大： 最常见的体征2.淋巴结肿大：一般无触痛

14、，局限于颈、腋下和腹股沟等处。3.中枢神经系统：4.骨关节疼痛：以胸骨中下段压痛常见，提示髓腔内白血病细胞过度增生，对急性白血病有诊断意义。慢性白血病起病缓慢，常见疲乏、低热，脾脏肿大。临床表现： 典型者：脾大、消瘦，白细胞数高 不典型。 全身症状： 肝脾大、 骨骼痛。慢性白血病 慢性期：一般1-4年慢性白血病 加速期：几月至数年 急变期：在数月内死亡出现体重下降，脾进 行性肿大，骨疼痛、贫血和出血，原有药物失效与急性白血病类似，预后极差治疗治疗支持治疗： 感染防治： 出血防治：加强鼻腔、牙龈的护理，避免干燥和损伤，减少静脉穿刺。 促进免疫功能和造血功能恢复： 尿酸性肾病防治：白血病细胞大量破

15、坏，血清和尿中尿酸浓度增高，易产生肿瘤溶解综合症、高尿酸血症等要求有洁净环境、注意口腔、皮肤、肛门、外阴的情节卫生，应用广谱抗生素。培养。足量抗生素治疗3-5天体温不降则加用抗真菌药。提倡用浓缩红细胞，避免血容量过多，减少抗体的产生治疗维持营养：严重消耗性疾病，常有消化功能紊乱，可发生严重的营养不良。水、电解质平衡。积极心理治疗：交代病情，配合治疗。药物治疗原则 诱导缓解：数种作用机制不同的治疗可分 药物联合，使白血病症状和体征 为两个阶段 消失。 缓解后治疗（巩固强化和维持治疗）： 于第一次取得完全缓解之后2周开始。化疗治疗急性白血病的原则：早期、联合、充分、间歇、阶段。治疗药物分类1.干扰

16、核酸生物合成的药物 可特异性干扰核酸尤其是DNA的生物合成，是细胞周期性特异性药物，主要作用于S期细胞。甲氨蝶呤： 竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致合成胸腺嘧啶核苷酸等核酸的必需原料合成受抑制，造成细胞死亡。治疗药物分类嘌呤拮抗剂：硫鸟嘌呤嘧啶拮抗剂：阿糖胞苷2.影响DNA结构和功能的药物：烷化剂：环磷酰胺、氮芥和塞替派DNA嵌入剂：抗生素：柔红霉素、多柔比星破坏DNA的金属化合物：顺铂、卡铂破坏DNA的抗生素：丝裂霉素、博来霉素治疗药物分类3. 影响蛋白质合成的药物抑制有丝分裂影响微管蛋白装配的药物：长春新碱、依托泊苷、紫杉醇及秋水仙碱。干扰核糖体功能，阻止蛋白质合

17、成的药物：三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱影响氨基酸供应，阻止蛋白质合成的药物：左旋门冬酰胺酶治疗药物分类4.诱导细胞分化和凋亡的药物：维A酸，三氧化二砷。5.调节体内激素平衡的药物：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬等。6.其他：细胞因子、酪氨酸激酶抑制剂嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA, mRNA, rRNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管6-MT6-MT：抑制嘌呤合成；抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化抑制核苷酸转化MTX:MTX:抑制嘌呤合成；抑制嘌呤合成；抑制抑制dTMPdTMP合成合成Ara-CAra-C：抑制抑制DNADNA多聚酶；多聚酶；抑制

18、抑制RNARNA功能功能门冬酰胺酶：门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成5-FU5-FU：抑制抑制dTMPdTMP合成合成博来霉素：破坏博来霉素：破坏DNADNA，阻止修复阻止修复烷化剂、丝裂霉素、烷化剂、丝裂霉素、顺铂：顺铂：与与DNADNA交叉联结交叉联结长春碱：长春碱：抑制微管的功能抑制微管的功能放线菌素放线菌素-D-D：插入插入DNADNA；抑制抑制RNARNA合成合成阿霉素、依托泊苷：阿霉素、依托泊苷：抑制抑制DNADNA拓朴酶拓朴酶IIII；抑制抑制RNARNA合成合成治疗机制治疗机制1 1、直接与、直接与DNADNA发生共价结合发生共价结合2 2、干扰、干扰DNADNA生物合成生物合成3 3、插入、插入DNADNA双螺旋形成非共双螺旋形成非共价结合物价结合物4 4、抑制有丝分裂、抑制有丝分裂5 5、抑制蛋白质合成、抑制蛋白质合成6 6、诱导白血病细胞分化成熟、诱导白血病细胞分化成熟7 7、影响脂肪酸代谢、影响脂肪酸代谢治疗药物的选用急性淋巴性白血病诱导缓解治疗：标准方案：VP（长春新碱和泼尼松）巩固期强化治疗：一般为6个疗程。第1,4疗程用原诱导方案，第