病毒性肝炎修

1、病毒性肝炎概 述v病毒性肝炎是有多种肝炎病毒引起，病毒性肝炎是有多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组传染病以肝脏损害为主的一组传染病v病原学分类病原学分类v传播途径传播途径v主要临床表现主要临床表现v预后预后病 原 学v甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒v微小微小rna病毒科，嗜肝病毒科，嗜肝rna病毒属病毒属v形态结构形态结构:32亚单位亚单位,实心、空心实心、空心v基因组：基因组：7478kbvp1编码结构蛋白vp2、p3-非结构蛋白v基因型：基因型：7个，我国个，我国型型v抗原抗体系统：抗原抗体系统：抗抗-havigm 抗抗-haviggv抵抗力：较强抵抗力：较强图图 havhav电镜照片，无包

2、膜，球形，电镜照片，无包膜，球形，2020面体对称面体对称 hav病 原 学v乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒u嗜肝嗜肝dna病毒科、嗜肝病毒科、嗜肝dna病毒属病毒属u形态结构：大球形颗粒，又称形态结构：大球形颗粒，又称dane颗粒颗粒 是完整的是完整的hbv颗粒颗粒 小球形颗粒：小球形颗粒：hbsag 管形颗粒管形颗粒 :hbsagu基因组及编码蛋白：基因组及编码蛋白：3200bp 4个开放读码框架个开放读码框架s、c、p、x区区hbv的抵抗力v很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。图图 hbvhbv三种颗粒，电镜，负染三种颗粒，电镜，负染120000 120000 大球形大球

3、形颗粒颗粒管形管形颗粒颗粒小球形小球形颗粒颗粒图图 hbvhbv基因组结构基因组结构病 原 学v乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒u抗原抗体系统抗原抗体系统 hbsag: 有抗原性，无传染性有抗原性，无传染性意义意义 有助诊断有助诊断 制备疫苗制备疫苗 流行病调查流行病调查 抗抗-hbs: 保护性抗体保护性抗体病 原 学v乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒u抗原抗体系统抗原抗体系统 hbcag: hbv复制的标志复制的标志抗抗-hbc igm : 急性期急性期 慢性肝炎急性发作（病情活动）慢性肝炎急性发作（病情活动）病 原 学v乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒u抗原抗体系统抗原抗体系统 抗抗-hbc igg :低滴度低滴

4、度-既往感染既往感染高滴度高滴度-hbv复制复制单独阳性：单独阳性：窗口期窗口期低水平低水平hbv感染感染病 原 学v乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒u抗原抗体系统抗原抗体系统 hbeag:病毒复制，传染性强病毒复制，传染性强 hbeag转阴，转阴，hbv-dna阳阳 性，为前性，为前c区突变区突变 抗抗-hbe: 疾病恢复期疾病恢复期 传染性降低传染性降低 长期存在长期存在dna整合整合 病 原 学v乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒u抗原抗体系统抗原抗体系统 hbv-dna:直接、特异、敏感的直接、特异、敏感的 hbv复制的指标复制的指标pre-s1 pre-s2 病毒复制的标志病毒复制的标志anti-pr

5、e-s2: 保护性抗体保护性抗体u抵抗力抵抗力图图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 病 原 学v丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒v黄病毒（黄病毒（flavivirus）科、丙型肝炎病毒属）科、丙型肝炎病毒属v形态结构形态结构v基因组及特点基因组及特点图图 hcv示意图示意图病 原 学v丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒u抗原抗体系统抗原抗体系统 anti-hcvigg：有助诊断：有助诊断 病毒复制传染性病毒复制传染性 无保护性无保护性anti-hcvigm: 肝炎急性期肝炎急性期 慢性病毒复制期慢性病毒复制期hcvrna： 病毒复制的标志病毒复制的标志u抵抗力抵抗力病 原

6、学v丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒v是一种是一种缺陷病毒缺陷病毒，必需有，必需有hbv或其他嗜肝或其他嗜肝dna病毒（如病毒（如whv）的辅助才能复制、表）的辅助才能复制、表达及引起肝损害达及引起肝损害 anti-hdv igm: 急性感染急性感染 慢性肝炎活动慢性肝炎活动anti-hdvigg: 非保护性抗体非保护性抗体hdvrna:病毒复制的标志病毒复制的标志病 原 学v戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒u萼状病毒（萼状病毒（calicivirus）科）科u特异性特异性igm和和igg抗体抗体 近期感染和早期诊断近期感染和早期诊断图图 hevhev电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列电镜图，球状无包膜，呈晶格

7、状排列 hev流行病学 v传染源传染源 ha和和he急性感染病人急性感染病人亚临床感染者亚临床感染者 hb hc hd 病人和病毒携带者病人和病毒携带者流行病学 v传播途径传播途径 ha和和he粪口途径粪口途径密切接触传播密切接触传播 hb、hc、hd 输血和注射传播输血和注射传播母婴传播母婴传播密切接触传播密切接触传播性接触传播性接触传播流行病学 v易感人群易感人群ha: 6月后成为易感者月后成为易感者年龄增长易感性下降年龄增长易感性下降终身免疫终身免疫hb： 普遍易感，随年龄增长普遍易感，随年龄增长易感性下降易感性下降 hc和和he：普遍易感，主要侵犯青壮年普遍易感，主要侵犯青壮年流行病学

8、 v流行病学特征流行病学特征散发性：散发性：各型肝炎均有散发各型肝炎均有散发 流行：流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊污染的食物和水可引起甲肝和戊 肝的流行流肝的流行流 行爆发行爆发 季节性：季节性： ha:秋冬季高峰秋冬季高峰 he：冬春季节：冬春季节 hb、hc、hd：无季节性，全年散发：无季节性，全年散发 全球乙肝病毒慢性感染的地理分布全球乙肝病毒慢性感染的地理分布 hbsag 流行率流行率e7% - 高高 2-7% - 中中 2% - 低低我国乙型肝炎的流行情况我国乙型肝炎的流行情况2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群中表明，我国一般人

9、群中hbsag流行率为流行率为9.09%，估计约，估计约1.2亿人为慢性亿人为慢性hbv感染。感染。其中其中慢性乙肝约慢性乙肝约3 000万例万例。全国每年。全国每年死于与乙肝相关肝病约死于与乙肝相关肝病约30万例。万例。庄辉庄辉. . 我国乙型肝炎病毒感染与挑战我国乙型肝炎病毒感染与挑战. . 中华传染病杂志中华传染病杂志. 2005, 23 sup:2-6. 2005, 23 sup:2-6hbv流行趋势hbv感染呈世界性流行，但不同地区感染呈世界性流行，但不同地区hbv感染感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约全球约20亿人曾感染过亿人

10、曾感染过hbv，其中，其中3.5亿人为亿人为慢性慢性hbv感染者，每年约有感染者，每年约有100万人死于万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和感染所致的肝衰竭、肝硬化和hcc hbv流行趋势v2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国我国159岁一般人群岁一般人群hbsag携带率为携带率为7.18%，5岁以下儿童的岁以下儿童的hbsag携带率仅为携带率仅为0.96%。传播途径发生变化传播途径发生变化不同不同hbv流行区间人口流动增加流行区间人口流动增加医源性传播增加医源性传播增加家庭内传播减少家庭内传播减少hbv水平传播增加水平传播增加hbeag阴性

11、乙肝增多阴性乙肝增多持续免疫压力导致突变株选择持续免疫压力导致突变株选择长期治疗导致病毒变异长期治疗导致病毒变异prec/c启动子变异启动子变异检测方法灵敏度提高检测方法灵敏度提高hbv感染和肝癌发病率下降感染和肝癌发病率下降hbv变异株增加变异株增加hbv基因型研究深入基因型研究深入庄辉庄辉. . 乙型肝炎流行病学进展乙型肝炎流行病学进展. .国外医学国外医学流流行病学传染病学分册行病学传染病学分册,2004,31:133-138,2004,31:133-138近年乙肝流行病学特征近年乙肝流行病学特征经血和血制品传播：经血和血制品传播：对献血员筛查对献血员筛查hbsag后显著降低后显著降低母

12、婴传播：母婴传播：围生围生 (产产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为分娩期传播是母婴传播的主要方式，多为分娩时接触时接触hbv阳性母亲的血液和体液传播阳性母亲的血液和体液传播() 经破损的皮肤和黏膜传播：经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器未严格消毒的医疗器械、注射器(-2) 侵入性诊疗操作和手术侵入性诊疗操作和手术(-2) 静脉内滥用毒品静脉内滥用毒品() 修足、纹身、扎耳环孔修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露() 共用剃须刀和牙刷等共用剃须刀和牙刷等()性接触传播：性接触传播：多个性伴侣者，多个性伴侣者，hbv感染危险性增高感染危

13、险性增高()hbv传播方式传播方式hepatitis b. world health who web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. easl international consensus conference on hepatitis b. j hepatol，2003, 39 (suppl):s3-s25. 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891 年龄组年龄组 感染途径感染途径 新生儿新生儿 母婴传播母婴传播 ( (围产期围产期) ) 家庭传播家庭传播 ( (皮

14、肤不完整皮肤不完整) )儿童期儿童期青春期青春期/ /成人成人性接触性接触注射吸毒的器具注射吸毒的器具职业暴露职业暴露 所有年龄所有年龄 危险注射危险注射 其他与卫生保健相关的因素其他与卫生保健相关的因素 不同年龄组不同年龄组hbv传播途径传播途径中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891指南指南指出：指出：发病机理vha u 免疫损伤免疫损伤粪最大排毒期在粪最大排毒期在alt高之前高之前细胞培养细胞培养hav持续感染，不持续感染，不 出细胞病变出细胞病变血和肾出现血和肾出现cic，补体下降，补体下降 细胞毒效应：细胞毒性细胞毒效应：细胞毒性t细胞杀伤细胞杀伤 hav感染

15、靶细胞感染靶细胞发病机理vhb u免疫损伤免疫损伤u免疫反应不同，导致临床表现各异免疫反应不同，导致临床表现各异u肝外损伤肝外损伤u慢性化机制慢性化机制uhbv与与hcc密切相关密切相关hbeaganti-hbehbv dna alt 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症慢性慢性hbv感染的自然病程感染的自然病程 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动hbsag lok asf. n engl j med 2002; 346(22):1682yim hj

16、, lok as. hepatology, 2006,43:s173-s181lai cl, et al. lancet 2003; 362:2089有症状感染有症状感染慢性感染慢性感染感染年龄感染年龄出生出生1-6月月7-12月月1-4岁岁其它年龄儿童及成人其它年龄儿童及成人100806040200fattovich g, et al. hepatology, 1986,6:162-172 bortolotti f, et al. j hepatol, 1998,29:184-190hsu ys, et al. hepatology, 2002, 35:1522-1527 fong tl,

17、et al. hepatology, 1993,18:1313-1318hbv感染的转归感染的转归急性急性hbv感染感染慢性慢性hbv感染感染 成年期感染成年期感染 5%10% 肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎5年发生率年发生率12%25%5年发生率年发生率5%15%5年发生率年发生率20%23%肝移植肝移植婴儿期感染婴儿期感染 85%95 % (修补正链ikeda k, et al. j hepatol, 1998,28:930-938 rosina f, et al. gastroenterology, 1999,117:161-166colin

18、jf, et al. et al. hepatology, 1999,29:1306-1310 brunettomr, et al. j hepatol, 2002,36:263-270mazzella g, et al. j hepatol, 1996,24:141-147 fattovich g, et al. gut, 2000,46:420-426发病机理vhcv病毒直接作用病毒直接作用v免疫损伤免疫损伤v自身免疫自身免疫v细胞凋亡细胞凋亡vhe 细胞免疫损伤细胞免疫损伤病病 理理 解解 剖剖l急性肝炎急性肝炎气球样变气球样变嗜酸性变性嗜酸性变性局灶性坏死局灶性坏死病病 理理 解解 剖

19、剖l慢性肝炎慢性肝炎v 轻度轻度 局灶性坏死局灶性坏死 轻度碎屑状坏死轻度碎屑状坏死v中度中度 中度碎屑状坏死中度碎屑状坏死 桥状坏死桥状坏死 纤维间隔形成纤维间隔形成v重度重度 重度碎屑状坏死重度碎屑状坏死多处桥状坏死多处桥状坏死早期肝硬化早期肝硬化修订的修订的hai(ishak)炎症坏死评分炎症坏死评分v汇管区周围或间隔周围界面肝炎（碎屑样汇管区周围或间隔周围界面肝炎（碎屑样坏死坏死=界面肝炎）界面肝炎）v融合性坏死融合性坏死v局灶性坏死溶解、凋亡和局灶性炎症局灶性坏死溶解、凋亡和局灶性炎症v汇管区炎症汇管区炎症ishak et al j hepatol 1995;22:696-9修订的修

20、订的hai (ishak) 纤维化评分纤维化评分 ishak et al j hepatol 1995;22:696-9结构变化结构变化分值分值无纤维化无纤维化0某些区域有纤维化扩展，有或无短的纤维隔某些区域有纤维化扩展，有或无短的纤维隔1多数汇管区纤维扩展，有或无短的纤维隔多数汇管区纤维扩展，有或无短的纤维隔2多数汇管区（多数汇管区（p-p ）桥样纤维化扩展）桥样纤维化扩展3汇管区明显的桥样纤维化扩展汇管区明显的桥样纤维化扩展汇管区至汇管区汇管区至汇管区(p-p ) 及汇管区至小叶中央及汇管区至小叶中央(p-c )4明显的桥样纤维化（明显的桥样纤维化（p-p 和和/或或p-c ），偶见小结）

21、，偶见小结节（不完全性肝硬化）节（不完全性肝硬化）5可能或肯定的肝硬化可能或肯定的肝硬化6慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用用一、明确诊断、判断病情和预后；一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标：二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标： 1. alt正常化；正常化； 2. hbeag的消失或血清学转换；的消失或血清学转换； 3. hbv dna病毒在量的变化；病毒在量的变化； 4. 肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度；肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度； 5. 肝组织中肝组织中cccdna水平检测；水平检测； 6. hbsag的消失或血

22、清学转换。的消失或血清学转换。什么是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最佳终点？什么是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最佳终点？病病 理理 解解 剖剖l重性肝炎重性肝炎v急性重型肝炎急性重型肝炎 大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生v亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎 大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生v慢性重型肝炎慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎 的病理改变的病理改变病病 理理 解解 剖剖l淤胆型肝炎淤胆型肝炎急性肝炎的病理变化急性肝炎的病理变化淤胆、毛细胆管扩张和胆栓形成淤胆、毛

23、细胆管扩张和胆栓形成病理生理病理生理l黄疸黄疸p小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆汁回流入血窦汁回流入血窦p肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成p肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少病理生理病理生理l肝性脑病肝性脑病p血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）p氨基酸失衡氨基酸失衡p假性神经递质学说假性神经递质学说p其他诱发因素其他诱发因素致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、致血

24、氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水病理生理病理生理l出血出血凝血因子缺乏凝血因子缺乏dic血小板减少血小板减少再障再障l急性肾功不全急性肾功不全肝肾综合征肝肾综合征病理生理病理生理l腹水腹水 门脉高压门脉高压 淋巴液生成增多淋巴液生成增多 肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统激活 醛固酮和抗利尿激素分泌增加醛固酮和抗利尿激素分泌增加 利钠激素下降利钠激素下降 白蛋白减少白蛋白减少病理生理病理生理肝肺综合征肝肺综合征肝炎和肝硬化出现气促、呼吸困难、肺肝炎和肝硬化出现气促、呼吸困难、肺 水肿、间质性肺炎、盘状肺不张和胸腔水肿、

25、间质性肺炎、盘状肺不张和胸腔 积液、低氧血症等。（积液、低氧血症等。（pa021010倍倍85.585.5323226260.90.96040临床表现l重型肝炎重型肝炎p急性重型肝炎急性重型肝炎 诱因诱因 过劳过劳营养不良营养不良过度饮酒过度饮酒应用损肝药物应用损肝药物妊娠妊娠感染感染临床表现l急性重型肝炎急性重型肝炎 病后病后10天内天内 有重型肝炎症状有重型肝炎症状 黄肝血肠腹水臭黄肝血肠腹水臭 肾功不全加脑病肾功不全加脑病l亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎 起病起病10天以上天以上 急性重型肝炎的症状和体征急性重型肝炎的症状和体征 肝性脑病发生在疾病的晚期肝性脑病发生在疾病的晚期图图 瘀斑（

26、手）瘀斑（手）临床表现l慢性重型肝炎慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化的病史、体征和实慢性肝炎和肝硬化的病史、体征和实 验室发验室发现现 亚急性重型肝炎的表现亚急性重型肝炎的表现l淤但型肝炎淤但型肝炎肝内梗阻性黄疸持续肝内梗阻性黄疸持续24个月个月轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大梗阻性黄疸的实验室发现，梗阻性黄疸的实验室发现，alt轻度增高轻度增高实验室检查v血常规血常规v尿常规尿常规v肝功能检查肝功能检查 血清酶学检查：谷丙转胺血清酶学检查：谷丙转胺酶，谷草转胺酶，谷胺酰转肽酶，谷草转胺酶，谷胺酰转肽酶酶 血清蛋白血清蛋白 胆红素胆红素 凝血酶原活动度凝血酶原活动

27、度 血氨血氨 生物化学诊断生物化学诊断 生物化学诊断实验室检查v其它生化指标检查其它生化指标检查 电解质电解质 血糖血糖 胆固醇胆固醇 补体补体 甲胎蛋白甲胎蛋白 胆汁酸胆汁酸 生物化学诊断实验室检查v肝纤维化指标肝纤维化指标v病原学检查病原学检查v影像学检查影像学检查v肝组织病理检查肝组织病理检查hbv血清学检测 目前常采用酶免疫法（目前常采用酶免疫法（eia）、放射免疫法（）、放射免疫法（ria）、微粒子酶免分析法（）、微粒子酶免分析法（meia） 或或化学发光法等检测。化学发光法等检测。v 为了解有无为了解有无hbv与丁型肝炎病毒（与丁型肝炎病毒（hdv）同时或重叠感染，可测定）同时或重

28、叠感染，可测定hdag、抗、抗-hdv、抗抗-hdv igm和和hdv rna。 hbv dna检测检测血清中检测血清中hbv dna水平的优点水平的优点评价疾病活动度（活动与非活动）评价疾病活动度（活动与非活动）筛查抗病毒治疗的对象筛查抗病毒治疗的对象判断疗效判断疗效并发症v肝内并发症：肝内并发症：肝硬化、肝癌、脂肪肝肝硬化、肝癌、脂肪肝v肝外并发症：肝外并发症：胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺机能亢进、再生障碍性贫血、溶血性甲状腺机能亢进、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾炎等贫血、心肌炎、肾炎等v重型肝炎：重型肝炎：肝性脑病、上消化道出血、肝肾肝性脑病、上消

29、化道出血、肝肾综合征、感染综合征、感染诊 断v流行病学资料流行病学资料v临床表现临床表现v实验室检查实验室检查鉴别诊断v其它原因引起的黄疸其它原因引起的黄疸 溶血性黄疸溶血性黄疸 梗阻性黄疸梗阻性黄疸鉴别诊断v其它原因引起的肝炎其它原因引起的肝炎 其它病毒所致的肝炎其它病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎感染中毒性肝炎 药物性肝损害药物性肝损害 酒精性肝病酒精性肝病 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆状核变性肝豆状核变性预 后v急性肝炎急性肝炎v慢性肝炎慢性肝炎v重型肝炎重型肝炎v淤胆型肝炎淤胆型肝炎v肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化治 疗v急性肝炎急性肝炎 隔

30、离休息隔离休息 清淡饮食清淡饮食 保肝治疗保肝治疗 抗病毒治疗抗病毒治疗丙型肝炎丙型肝炎治 疗v慢性肝炎慢性肝炎u一般治疗一般治疗u药物治疗药物治疗 保肝治疗保肝治疗 免疫调节免疫调节 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 抗病毒治疗抗病毒治疗慢性乙型肝炎的总体治疗目标v最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除hbvv减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展v减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、hcc及其及其并发症的发生并发症的发生v从而改善生活质量和延长存活时间。从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎的治疗方法v

31、抗病毒抗病毒v免疫调节免疫调节v抗炎保肝抗炎保肝v抗纤维化抗纤维化v对症治疗对症治疗v抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许允许,就应进行规范的抗病毒治疗。就应进行规范的抗病毒治疗。慢性肝炎的抗病毒治疗慢性肝炎的抗病毒治疗v慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎u干扰素治疗干扰素治疗 适应症适应症 禁忌症禁忌症 副作用副作用 疗程疗程u核苷类似物治疗核苷类似物治疗抗病毒治疗的一般适应证(1)hbv dna105 拷贝拷贝/ml (hbeag阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；(2)alt 2uln； 如用干扰素治疗，如用干扰素治疗，alt应应10uln， 血总

32、胆红素水平应血总胆红素水平应2uln；(3)如如alt 2 uln， 但肝组织学显示但肝组织学显示knodell hai 4， 或或g2炎症坏死。炎症坏死。 具有具有(1)并有并有(2) 或或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗干扰素治疗的监测和随访治疗前治疗前治疗期间治疗期间治疗结束后治疗结束后血常规血常规开始治疗后的第一个月每开始治疗后的第一个月每周检查周检查12次血常规，以后次血常规，以后每个月检查每个月检查1次直至治疗结次直至治疗结束束每每3个月检查个月检查1次次血常规血常规生化学：生化学：alt,胆红胆红素、白蛋白、胆红素、白蛋白、胆红素素前三个月每月一次，以后前三

33、个月每月一次，以后可根据病情每可根据病情每23月一次月一次36个月内每两个个月内每两个月检测月检测1次次病毒学：血清学病毒学：血清学hbv dna治疗治疗3个月时测定乙肝五项个月时测定乙肝五项和和hbv dna每每6个月检测个月检测hbv dna及五项及五项血糖、心电图、血血糖、心电图、血压、甲状腺功能、压、甲状腺功能、尿常规尿常规 。排除妊娠、。排除妊娠、排除自身免疫性疾排除自身免疫性疾病病每每3个月检测甲状腺功能，个月检测甲状腺功能，血糖等。血糖等。定期评估精神状态定期评估精神状态继续评估精神状态继续评估精神状态抗病毒治疗的一般适应证v对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，对达不到上述治

34、疗标准者，应监测病情变化，如持续如持续hbv dna阳性，且阳性，且alt异常，也应考异常，也应考虑抗病毒治疗虑抗病毒治疗 (iii)。 v应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的alt升高升高v也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后alt暂时性正常。暂时性正常。干扰素不良反应及处理不良反应不良反应 症状症状处理处理流感征候群流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战发热，寒战可在睡前注射可在睡前注射ifn ，或同时服，或同时服用非甾体类消炎镇痛药用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制骨髓抑制 anc 1.0109/

35、l， plt 50109/l anc0.75109/l，plt 30109/l anc明显降低者明显降低者ifn减量；减量；12周后复查，如周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量恢复，则逐渐增加至原量 停药。可用停药。可用g-csf、gm-csf精神异常精神异常 抑郁最常见抑郁最常见 妄想症妄想症 重度焦虑重度焦虑 精神病精神病 治疗前应评估患者精神状况治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。症状严重者，及时停药。 自身抗体产自身抗体产生生 抗甲状腺抗体，抗甲状腺抗体， 抗核抗体，抗核抗体， 抗胰岛素抗体抗胰岛素

36、抗体多数患者无明显临床表现，多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。临床症状严重者应停药。其它其它 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、 听力下降和间质性肺炎听力下降和间质性肺炎停药停药hoofnagle jh. n engl j med 1997; 336:347-356抗病毒治疗应答1完全应答完全应答 (complete response, cr): hbeag阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后alt恢复恢复正常，正常， hbv dna 检测不出检测不出 (pcr法法) 和和hbeag血清学转换；血清学转换； hbeag阴性慢

37、性乙型肝炎患者，治疗后阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后alt恢复恢复正常，正常， hbv dna检测不出检测不出 (pcr法法)。2部分应答部分应答 (partial response, pr) : 介于完全应答介于完全应答与无应答之间。如与无应答之间。如hbeag阳性慢性乙型肝炎患者，阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后治疗后alt恢复正常，恢复正常， hbv dna 105 拷贝拷贝/ml，但无但无hbeag血清学转换。血清学转换。3无应答无应答 (non- response, nr): 未达到以上应答者。未达到以上应答者。干扰素抗病毒疗效的预测因素(1)hbv dna 2 108 拷贝拷贝ml；(2

38、)治疗前高治疗前高alt水平；水平；(3)女性；女性；(4)病程短；病程短；(5)非母婴传播；非母婴传播；(6)肝脏纤维化程度轻；肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；对治疗的依从性好； (8)无无hcv、hdv或或hiv合并感染者。合并感染者。(9)基因型基因型 治疗治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证妊娠妊娠精神病史精神病史 (如严重抑郁症如严重抑郁症)未能控制的癫痫未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失

39、代偿期肝硬化有症状的心脏病有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/l治疗前血小板治疗前血小板 计数计数 50 109/l甲状腺疾病甲状腺疾病视网膜病视网膜病银屑病银屑病既往抑郁症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压总胆红素总胆红素 51 mol/l，特别是以，特别是以间接胆红素为主者间接胆红素为主者干扰素不良反应及处理不良反应不良反应 流感征候群流感征候群骨髓抑制骨髓抑制 精神异常精神异常 自身抗体产生自身抗体产生其它其它hbsag 衣衣壳壳部分双链部分双链 dna拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦a(n)有感染性

40、的乙有感染性的乙肝病毒颗粒肝病毒颗粒(-)-dna有感染性的乙有感染性的乙肝病毒颗粒肝病毒颗粒mrnacccdnadna多聚酶多聚酶rt被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mrna核苷(酸)类似物的作用机制(一) 拉米夫定 (lamivudine)v长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和hcc发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。v对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与hbig联用，可明显降低肝移植后hbv再感染，并可减少h

41、big剂量。疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂 (n=215)itt 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001安慰剂安慰剂p=0.00121%9%liaw et al, n engl j med 2004,351:1521-1531. 拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)诊断诊断hcc的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂p=0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例: hr=0.47; p=0.052liaw et a

42、l, n engl j med 2004,351:1521-1531. 拉米夫定应用降低了hcc的发生5%10%治疗时间（周）治疗时间（周）血清血清血清血清perrillo et al 1999终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果(二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)v本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。阿德福韦酯已获我国sfda批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤

43、其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。(三) 恩替卡韦 (entecavir)v成人每日口服0.5 mg能有效抑制hbv dna复制，疗效优于拉米夫定 ，对发生ymdd变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制hbv dna复制v（四）替比夫定（四）替比夫定v成人每日口服0.6 mg能有效抑制hbv dna复制，耐药率或导致病毒反弹优于拉米夫定。可用于孕妇。治疗前治疗期间治疗结束后生化学：生化学：alt, ast，胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白前前3个月每月一次，以个月每月一次，以后可根据病情每后可根据病情每3月一月一次次36个月内每两个个月内每两个月检测月检测1次次病毒学：血清学病毒学：血清

44、学hbv dna治疗治疗3个月时测定乙肝个月时测定乙肝五项和五项和hbv dna每每6个月检测个月检测hbv dna及五项及五项根据病情需要检测根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等血清肌酐等 肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访v无论治疗前无论治疗前hbeag阳性或阴性，治疗阳性或阴性，治疗1年时年时hbv-dna仍未转阴者可停药观察，仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗或改用其他有效抗病毒药治疗(可

45、先重叠可先重叠用药用药13个月个月)。 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访慢性肝炎的抗病毒治疗慢性肝炎的抗病毒治疗v慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 适应症适应症 疗效判定疗效判定 联合治疗联合治疗 疗程疗程重型肝炎的治疗重型肝炎的治疗v一般支持疗法一般支持疗法v促进肝细胞再生促进肝细胞再生v并发症的治疗并发症的治疗 肝性脑病肝性脑病 上消化道出血上消化道出血 继发感染继发感染 肝肾综合征肝肾综合征 抗病毒治疗抗病毒治疗v人工肝支持系统人工肝支持系统v肝移植肝移植淤胆型肝炎的治疗淤胆型肝炎的治疗v同急性肝炎同急性肝炎v激素治疗激素治疗预 防v控制传染源控制传染源v切断传播途径切断传播途径v保护

46、易感人群保护易感人群 年龄组年龄组 感染途径感染途径 新生儿新生儿 母婴传播母婴传播 ( (围产期围产期) ) 家庭传播家庭传播 ( (皮肤不完整皮肤不完整) )儿童期儿童期青春期青春期/ /成人成人性接触性接触注射吸毒的器具注射吸毒的器具职业暴露职业暴露 所有年龄所有年龄 危险注射危险注射 其他与卫生保健相关的因素其他与卫生保健相关的因素 不同年龄组不同年龄组hbv传播途径传播途径中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891指南指南指出：指出： 乙型肝炎疫苗预防乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防传播途径预防 意外暴露意外暴露hbv后预防后预防 对患者和携带者的管理对患者和携带

47、者的管理中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-8911992.01.012002.01.012005.06.01中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891乙型肝炎疫苗的接种对象乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群其次为婴幼儿和高危人群中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891mcmachon bj, et al. j infct dis,1985,151:599-603;edmunds wj, et al. proc biol sci, 1993, 253:197-201; hyams kc, e

48、t al. clin infect dis, 1995, 20:992-1000; beasley rp, et al. lancet,1983, 2:1099-2102; mmwr, 2005, 54(rr-16)新生儿新生儿5岁儿童岁儿童5岁人群岁人群 感染时间感染时间 慢性化发生率慢性化发生率(%) 90 305“对于对于hbsag阳性母亲阳性母亲的新生儿，的新生儿，应在出生后应在出生后24h内内尽早注射乙型尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白肝炎免疫球蛋白(hbig) (最好在最好在出生后出生后12h内，剂量应内，剂量应100 iu)，同时在不同部位接种同时在不同部位接种10 g重组重组酵母或酵

49、母或20 g中国仓鼠卵母细胞中国仓鼠卵母细胞 (cho) 乙型肝炎疫苗，可显著乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果提高阻断母婴传播的效果10, 26, 27 ”“对对hbsag阴性母阴性母亲亲 的 新 生 儿 可 用的 新 生 儿 可 用5 g 重 组 酵 母 或重 组 酵 母 或10 g cho乙型肝乙型肝炎疫苗免疫炎疫苗免疫”新生儿乙肝疫苗免疫新生儿乙肝疫苗免疫中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891“对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行童应进行补种补种，剂量为，剂量为5 g重组酵母或重组酵母或10 g cho乙型肝炎疫

50、苗；对成人建议接乙型肝炎疫苗；对成人建议接种种20 g重组酵母或重组酵母或20 g cho乙型肝炎乙型肝炎疫苗。疫苗。”中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891100806040200血清学保护率血清学保护率(%)2个月个月3个月个月6个月个月接种第接种第1针针后时间后时间20 g 疫苗组疫苗组10 g 疫苗组疫苗组p0.05p0.05p0.001男性男性(20岁岁)女性女性(20岁岁)女性女性(20-24岁岁)男性男性(20-24岁岁)男性男性(24岁岁)女性女性(24岁岁)接种程序为接种程序为0、1、6个月个月chiaramonte m, et al. vaccin

51、e, 1996, 14:135-137为什么为什么指南指南建议对建议对hbsag阳阳性母亲的新生儿应用性母亲的新生儿应用hbig和乙肝和乙肝疫苗联合免疫？疫苗联合免疫？ 单用乙肝疫苗免疫阻断母婴传播的保护率为单用乙肝疫苗免疫阻断母婴传播的保护率为87.8% (-3) hbig和乙肝疫苗联合免疫阻断母婴传播的保和乙肝疫苗联合免疫阻断母婴传播的保护率为护率为95%97% (i) 美国建议对美国建议对hbsag阳性母亲的新生儿应用阳性母亲的新生儿应用hbig和乙肝疫苗联合免疫，并要求在出生和乙肝疫苗联合免疫，并要求在出生12小时内注射小时内注射 (ii)easl international cons

52、ensus conference on hepatitis b (j hepatology, 2003, 38:533-540)aasld practice guideline: chronic hepatitis b (hepatology, 2004, 39:857-861)cdc. mmwr, 1985, 34:313-346; 2. wong vc, et al. lancet, 1984, 1:921-926mmwr, 2005, 54(rr-16); 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891 hbsag和和hbeag双阳性双阳性母亲所生婴儿，如不进行母亲所生

53、婴儿，如不进行hbig和乙肝疫苗预防，和乙肝疫苗预防，6月龄时月龄时70%90%感染感染hbv hbsag阳性但阳性但hbeag阴性阴性母亲所生婴儿，如不进母亲所生婴儿，如不进行行hbig和乙肝疫苗预防，和乙肝疫苗预防，6月龄时月龄时10%感染感染hbv 少数围产期感染的新生儿发生暴发性乙肝也有报道少数围产期感染的新生儿发生暴发性乙肝也有报道因此，对因此，对hbsag阳性母亲所生的婴儿应采用阳性母亲所生的婴儿应采用hbig和乙肝疫苗联合预防和乙肝疫苗联合预防okada k, et al. n engl j med, 1976, 294:746-749; beasley rp, et al. a

54、m j epidemiol, 1977, 105:94-98;wong vc, et al. lancet, 1984, 1:921-926; stevens ce, et al. j med virol, 1979, 3:237-241; xu zy, et al. pediatrics, 1985, 76:713-718; stevens ce, et al. jama, 1985, 253:1740-1745; cdc. mmwr, 2001, 50:94-97; fawaz ka, et al. n engl j med, 1975, 293:1357-1359hbig应用特点应用特点

55、v被动免疫，暂时保护被动免疫，暂时保护 (为为36个月个月)v与乙肝疫苗联合用于暴露后预防与乙肝疫苗联合用于暴露后预防v单独单独hbig可用于乙肝疫苗无应答者的暴露后预防可用于乙肝疫苗无应答者的暴露后预防v未证实未证实hbig可传播可传播hiv、hbv、hcv“no evidence exists that hbv, hcv, or hiv ever has been transmitted by hbig commercially available in the united states.”mmwr, 2005, 54(rr-16)“studies suggeste that breas

56、tfeeding by an hbsag-positive mother does not increase the risk for acquisition of hbv infection in the infant (63).”指南指南：“新生儿在出生新生儿在出生12 h内注射内注射hbig和乙型肝炎疫苗后，可接受和乙型肝炎疫苗后，可接受hbsag阳性的母亲哺乳阳性的母亲哺乳29 (iii)。”beasley rp, et al. lancet, 1975, 2:740-741; who mmwr, 2005, 54(rr-16)不同体液中不同体液中hbv浓度浓度 高浓度高浓度 中等浓度

57、中等浓度 低浓度低浓度/ /检测不到检测不到精液精液阴道分泌液阴道分泌液唾液唾液尿液尿液粪便粪便汗水汗水眼泪眼泪母乳母乳/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/index.htm核苷核苷(酸酸)类似物能否用于类似物能否用于hbv阻断母婴传播？阻断母婴传播？in pregnant mothers, no firm recommendation can be made on the use of nucleoside analogues in the prevention of transmission because of the

58、 lack of sufficient data and conflicting results with regard to efficacy and adverse events. women with chronic hepatitis b who become pregnant while on therapy can continue treatment, but the stage of mothers liver disease and potential benefit of treatment must be weighed against the small risk to

59、 the fetus.apasl共识共识 liaw yf,et al. liver international, 2005, 25:742-489体重体重2 000g早产儿应如何接种乙肝疫苗？早产儿应如何接种乙肝疫苗？不详不详出生出生12 h 接种接种hbig + 乙肝疫苗乙肝疫苗检测母亲检测母亲hbsag12月龄时根据母亲月龄时根据母亲hbsag情况，接种乙肝情况，接种乙肝疫苗疫苗(出生时出生时1针除外针除外)母亲母亲hbsag建议建议mmwr, 2005, 54(rr-16)1月龄后对乙肝疫苗应答与足月产儿相同月龄后对乙肝疫苗应答与足月产儿相同vhbsag阳性母亲所生婴儿，如出生时未发生围

60、产期感阳性母亲所生婴儿，如出生时未发生围产期感染，与其母亲长期接触，至染，与其母亲长期接触，至4岁时岁时38%婴儿发生婴儿发生hbv感染感染v儿童与儿童与hbv慢性感染者长期生活在一起，可通过经皮慢性感染者长期生活在一起，可通过经皮肤或黏膜暴露血液或体液肤或黏膜暴露血液或体液 (如共用牙刷、接触皮肤伤口如共用牙刷、接触皮肤伤口渗出液及接触渗出液及接触hbv污染的表面污染的表面) 等感染等感染v未接种乙肝疫苗的长期住院儿童可感染未接种乙肝疫苗的长期住院儿童可感染hbvv在儿童保育院也偶有在儿童保育院也偶有hbv经人经人-人传播的报道人传播的报道vhbv可经不安全注射传播可经不安全注射传播beas