降尿酸药物的选择

1、三、三、CKD患者降尿酸药物的选择患者降尿酸药物的选择主要内容主要内容213 根据流行病学资料，高尿酸血症（根据流行病学资料，高尿酸血症（HUA）定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸）定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平水平男性男性420mol/L，女性，女性360mol/L。（血尿酸血尿酸1mg/dL60umol/L）生化定义生化定义高尿酸血症高尿酸血症流行病学定义流行病学定义无论性别和年龄血尿酸值超过7mg/dL男性(和绝经期女性)7.0mg/dL；女性(绝经前6.0mg/dL) 高尿酸血症的定义高尿酸血症的定义1. 中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南 (2017） 中华

2、医学杂志 2017,97(25):1927-1936CKD高尿酸血症的治疗时机和治疗目标高尿酸血症的治疗时机和治疗目标1. 中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南 (2017） 中华医学杂志 2017,97(25):1927-1936主要内容主要内容213/非布司他非布司他苯溴马隆苯溴马隆降尿酸药物作用机制比较降尿酸药物作用机制比较 dTTPdCTP嘌呤合成过程次黄嘌呤核糖PRPPAMPIMP（-）肌苷（-）黄嘌呤尿酸（-）随尿排出RNA & DNA合成AMPGMP鸟嘌呤黄嘌呤氧化酶HGPRTPNP嘧啶合成过程谷氨酸盐+CO2+2ATP氨甲酰磷酸乳清酸盐OMPUMPUDPDNA合成天冬氨

3、酸盐别嘌呤醇非布司他非布司他别嘌醇PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OPRTOMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶OMPDC非布司他PNP黄嘌呤氧化酶非布司他作用机制非布司他作用机制上海华山医院提供照片上海华山医院提供照片别嘌醇引起的皮疹别嘌醇引起的皮疹别嘌醇非布司他排泄途径肾脏肾脏49%+肝脏51%根据eGFR调整剂量是/否？是否CKD患者使用非布司他或别嘌醇的安全性对比患者使用非布司他或别嘌醇的安全性对比Mitchell Uh, MD, et al. Journal of Clinical Rheumatology, Vol 17, No 4 (June), 2011: 204-206.XOMo6+XOMo

4、4+O2H2O2O2-别嘌呤醇别嘌呤醇羟基嘌呤醇羟基嘌呤醇Oxypurinol尿酸尿酸Uric acid非布司他非布司他Febuxostat黄嘌呤黄嘌呤XanthineXO（黄嘌呤氧化酶）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌呤二醇仅能与别嘌呤二醇仅能与Mo4+态结合态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。非布司他与非布司他与Mo4+和和 Mo6+均能结合均能结合非布司他与黄嘌呤氧化酶结合位点非布司他与黄嘌呤氧化酶结合位点多于别嘌醇多于别嘌醇日本德国台湾新加坡中国苯溴马隆上市的国家或地区：中国大陆、中国台湾、日本、德国苯溴马隆已上市的国家

5、或地区苯溴马隆已上市的国家或地区CFDA：苯溴马隆肝损害问题突出：苯溴马隆肝损害问题突出*#Clin Rheumatol DOI 10.1007/s10067-014-2806-9* P0.05,治疗前 vs. 治疗后; #P0.05,XOIs vs. 苯溴马隆XOIs：黄嘌呤氧化酶抑制剂Ccr：内生肌酐清除率黄嘌呤氧化酶抑制剂降尿酸疗效和肾脏黄嘌呤氧化酶抑制剂降尿酸疗效和肾脏保护优于苯溴马隆保护优于苯溴马隆 最新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，最新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，ACR指南推荐的一线降尿酸药指南推荐的一线降尿酸药物物 口服后口服后1 h吸收率达到吸收率达到85%，半衰期，半衰期8 h，每天一

6、次给药，每天一次给药 51%经过肝脏代谢，经过肝脏代谢，49%经肾脏排泄，经肾脏排泄，对轻中度对轻中度CKD（eGFR 30-90 ml/min/1.73 m2) 患者，患者，轻中度肝功能异常者不需要减轻中度肝功能异常者不需要减量，安全有效量，安全有效 适用于不宜使用苯溴马隆的肾结石患者、对别嘌醇不耐受（过敏）适用于不宜使用苯溴马隆的肾结石患者、对别嘌醇不耐受（过敏）的患者、的患者、eGFR30时无需调整剂量时无需调整剂量肾功能正常或接近正常移植受者，可使用肾功能正常或接近正常移植受者，可使用禁用禁用正接受硫唑嘌呤正接受硫唑嘌呤/巯嘌呤治疗巯嘌呤治疗肾结石和急性尿酸性肾病肾结石和急性尿酸性肾病

7、1. 中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南 (2017） 中华医学杂志 2017,97(25):1927-19362017中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识诊治专家共识中华肾脏病杂志2017,33（6）:463-469.主要内容主要内容213 试验目的：评价痛风患者长期服用非布司他进行降尿酸治疗对于肾功能的影响 评价指标：入组患者在服用非布司他进行降尿酸治疗后，血尿酸和肾功能较基线的变化情况 纳入116例患者，平均尿酸值582mol/L（7.7-16.1）；平均eGFR：65.8ml/min；肌酐平均值1.3mg/dl (0.8-1.9)；其中76例有

8、超过5年的痛风史 随访5年 非布司他剂量依次递增为40/80/120mg,使患者的血尿酸维持在180 mol/L血尿酸3 to4 4 to5 5 to6 6 n Mean(95% CI) SD n Mean(95% CI) SD n Mean(95% CI) SD n Mean(95% CI) SD n Mean(95% CI) SD基线 eGFR, 19 67.3 15.31 17 71.1 14.07 32 65.7 9.18 21 67.9 13.39 26 59.5 13.10ml/min 改变第1年 19 -2.2(-4.8 to 0.4) 5.39 17 -0.4(-5.5to4.

9、8) 10.02 32 0.5(-2.1to3.1) 7.20 21 -1.4(-6.4to3.6) 10.96 26 2.0(-1.3to5.3) 8.19第2年 11 -3.6(-8.7 to 1.4) 7.54 11 -4.8(-9.2to0.4) 6.59 24 2.8(0.2to5.4) 6.19 18 -3.7(-9.1to1.8) 10.98 19 4.3(0.5to8.2) 8.01第3年 8 -4.6(-11.3 to 2.1) 8.03 8 -2.8(-6.8to1.3) 4.80 22 -1.5(-4.6to1.7) 7.09 16 -6.7(-14.6to1.3)14.

10、90 17 -0.3(-5.2to4.6) 9.54第4年 7 -8.4(-18.4 to 1.5)10.77 8 -0.5(-6.3to5.3) 6.97 21 -1.7(-5.5to2.2) 10.52 14 -2.9(-6.5to0.8) 6.40 16 2.3(-2.5to7.0) 8.83第5年 5 -10.8(-19.6 to-2.0)7.05 8 -2.0(-7.9to3.9) 7.01 19 -1.5(-6.6to3.5) 10.52 14 0.6(-5.7to7.0) 11.04 14 0.5(-4.5to5.5) 8.59受试者受试者eGFR和和sUA的相关性的相关性J C

11、lin Rheumatol.Volume 17, Number 1, January 2011eGFR自基线的平均改变（mL/min）基线第1年第2年第3年第4年第5年GFR正常生理性下降平均 3SUA4mg/dL，n=17平均 5SUA6mg/dL，n=21平均 sUA3mg/dL，n=19平均 4sUA5mg/dL，n=32平均 sUA6mg/dL，n=26受试者受试者eGFR和和sUA的相关性的相关性对于痛风合并对于痛风合并CKD人群，尿酸下降幅度越大，人群，尿酸下降幅度越大，eGFR下降幅度越小，肾脏保护越好下降幅度越小，肾脏保护越好非布司他非布司他III期临床试验期临床试验（CONF

12、IRMS） 试验目的：比较试验目的：比较非布司他非布司他与与别嘌呤醇别嘌呤醇的的疗效及安全疗效及安全性性，尤其对轻、中度肾损害病，尤其对轻、中度肾损害病人（人（占病例数的占病例数的65%）的临床疗效及安全性）的临床疗效及安全性 试验终点：比较三组受试者（包含轻中度试验终点：比较三组受试者（包含轻中度CKD患者患者）在试验结束时）在试验结束时尿酸值尿酸值360mol/l的患者比例的患者比例 纳入尿酸值纳入尿酸值480mol/l的的2269例痛风患者，随访例痛风患者，随访6个月个月 随机分为随机分为3组：组：非布司他非布司他 40mg组组非布司他非布司他 80mg组组别嘌呤醇组：别嘌呤醇组：300

13、mg（轻中度肾损害病人减量为（轻中度肾损害病人减量为200mg）Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63非布司他III期临床试验结果（所有患者）非布司他III期临床试验结果（CKD患者) 对于对于轻中度轻中度CKD患者患者，非布司他，非布司他40mg组降尿酸的达标率显著组降尿酸的达标率显著优于优于别嘌呤醇组别嘌呤醇组 Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63非布司他非布司他III期临床试验期临床试验（CONFIRMS）非布司他对痛风结节的影响非布司他对痛风结节的影响

14、与别嘌呤醇对照与别嘌呤醇对照The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 研究对象：760例，其中156例有痛风结节，血尿酸水平 480umol/L 随机分为3组： - 别嘌呤醇 300mg组 - 非布司他 80mg组 - 非布司他 120mg组 随访52周Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial非布司他非布司他III期临床试验期临床试验 FACT研究研究非布司他比别嘌呤醇组痛风结节缩小痛风结节缩小更显著别嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他 120mg随访28

15、周时28.629.549.5 *随访52周时49.765.5 * 83.4 *痛风结节的缩小程度（痛风结节的缩小程度（%） 注：* P0.05，* P0.01SUA 水平水平a （mg/dl）FACT Study（1年）：所有的患者年）：所有的患者a 在在48-52周时的周时的SUA平均测量值平均测量值FACT研究的最后四星期依据SUA平均测量值需要治疗痛风发作的病人百分比非布司他非布司他III期临床试验期临床试验 FACT研究研究The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 使用双源使用双源CT评价非布司他治疗前后

16、对评价非布司他治疗前后对痛风结石痛风结石的作用的作用 UA(mol/l) T(aea) S(area) L(area) Vmax(cm3)基线基线 516118 1731 1429 36 3.515.1结束结束 360104 69 69 12 2.714.9p值值 0.04 0.01 0.03 0.01 0.23UA, 尿酸; L, 直径 3 mm大结石数量; S, 直径 3 mm小结石数量; T, 结石总数量; Vmax, 体积最大的结石.蓝色：骨皮质；粉红色：骨髓质；绿色：尿酸盐A: 48岁，痛风病程岁，痛风病程5年，非布司他年，非布司他80mg qd，6月月 坚持治疗可以减少使结晶消失：7例病人双源CT阴性 非布司他非布司他III期临床试验期临床试验 FACT研究研究The Annals of