统计学实验设计

1、实验设计实验设计 实验设计实验设计( (design of experiment, DOE)design of experiment, DOE) 顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条件件 获得预期结果的重要保证获得预期结果的重要保证 设计：设计： 专业设计：从各专业角度考虑实验的科学安专业设计：从各专业角度考虑实验的科学安排，选题、建立假说、确定研究对象和技术排，选题、建立假说、确定研究对象和技术方法等；方法等； 统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、整理和分析的设计。整理和分析的设计。- 设计类型、样本含量、设计类

2、型、样本含量、指标和分析方法指标和分析方法医学科学研究方法医学科学研究方法: :(1)(1)观察性研究观察性研究 ( (observational study)observational study)又称又称 非实验性研究非实验性研究( (non-experimental study)non-experimental study)或或 对比研究对比研究( (comparative study)comparative study) - - 非随机化对比研究。非随机化对比研究。 以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和对比分析；对比分析； 不能人

3、为施加干预措施不能人为施加干预措施( (即处理因素即处理因素) )； 受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水平不是由随机化而定的。平不是由随机化而定的。 例如，研究母乳喂养与人工喂养儿童的生长发育情例如，研究母乳喂养与人工喂养儿童的生长发育情况况. . - 观察性研究的设计属于调查设计观察性研究的设计属于调查设计(survey design) （2 2）实验性研究）实验性研究 ( (experiment study)experiment study) 指研究者指研究者能够人为给予干预措施的研究，能够人为给予干预措施的研究， 例如，健康教育能

4、否预防和控制小学生意外伤例如，健康教育能否预防和控制小学生意外伤害发生的研究。害发生的研究。 随机将小学生分为实验组和对照组，实验组给随机将小学生分为实验组和对照组，实验组给予有关预防和控制意外伤害发生的健康教育措予有关预防和控制意外伤害发生的健康教育措施，对照组则不给予。观察一段时间后，比较施，对照组则不给予。观察一段时间后，比较两组小学生意外伤害的发生率。两组小学生意外伤害的发生率。 -它的设计对应于实验设计。它的设计对应于实验设计。 以下主要介绍实验设计的统计部分以下主要介绍实验设计的统计部分 包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、样本含量的估计

5、和临床试验设计样本含量的估计和临床试验设计第一节第一节 实验设计的基本要素实验设计的基本要素 其他其他 处理处理 对象对象 效应效应 其他效应其他效应l 受试对象受试对象( (object)object)l 处理因素处理因素( (treatment)treatment)l 实验效应实验效应(experimental effect) 例如，研究某药对例如，研究某药对型糖尿病病人的降血糖效果。型糖尿病病人的降血糖效果。受试对象：受试对象：型糖尿病病人型糖尿病病人处理因素：某药处理因素：某药实验效应：血糖的变化值实验效应：血糖的变化值1 1处理处理( (treatment)treatment)例：药

6、剂、手术方法、毒物例：药剂、手术方法、毒物（1 1）抓住主要处理因素）抓住主要处理因素（2 2）区分处理与非处理因素）区分处理与非处理因素（3 3）处理因素必须标准化）处理因素必须标准化2 2受试对象受试对象动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养养病例的选择：纳入标准、剔除标准病例的选择：纳入标准、剔除标准3 3效应效应( (effect)effect)指标的选择：准确指标的选择：准确( (accuracy)accuracy)；精密精密( (precision)precision) 灵敏灵敏( (sensitivity)sensitivity

7、)；特异特异( (specificity)specificity)第二节第二节 实验设计的基本原则实验设计的基本原则 一、对照一、对照( (control)control)目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差 同期对照同期对照( (concurrent control): concurrent control): 在整个实在整个实验验过程中，对照组和实验组应始终处于同时同地过程中，对照组和实验组应始终处于同时同地 基线基线(baseline) 比较比较: 对照组设立后，应检验对照组设立后，应检验两组开始时的状态是否均衡。两组开始时的状态是否均衡。 常

8、用对照常用对照（1） 安慰剂（或空白）对照安慰剂（或空白）对照处理组：处理组： 其他其他处理处理 对象对象I I 效应效应 其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他安慰剂安慰剂 对象对象II II 效应效应（或空白）（或空白） 其他效应其他效应 安慰剂安慰剂( (placebo)placebo) 无药理作用的无药理作用的“假药假药”或称伪药物或称伪药物( (dummy dummy medication)medication)； 外观外观( (剂型、大小、颜色剂型、大小、颜色) )、重量、气味及口、重量、气味及口味等与试验药物一致。味等与试验药物一致。 目的：目的： 1 1）克服研究者、受试对

9、象、评价者等由于心）克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用；理因素所形成的偏倚，控制安慰作用； 2 2）消除疾病自然进程的影响，分离出由于试）消除疾病自然进程的影响，分离出由于试验药物所引起的真正反应。验药物所引起的真正反应。 安慰剂对照的使用要慎重，应以不损害病人安慰剂对照的使用要慎重，应以不损害病人健康为前提。健康为前提。 空白对照：空白对照： 在实验研究中，设置空白管并同时测定，以检在实验研究中，设置空白管并同时测定，以检测本底值。测本底值。 在临床试验中，空白对照可用于以下两种不适在临床试验中，空白对照可用于以下两种不适用于安慰剂对照的情况：用于安慰剂对照

10、的情况：1 1）由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无）由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来非常困难。例如，试验法执行，或者执行起来非常困难。例如，试验组为放射治疗或外科手术等；组为放射治疗或外科手术等；2）试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使）试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态研究者处于盲态(blindness)，这时使用安慰剂这时使用安慰剂对照意义不大，不如采用空白对照。对照意义不大，不如采用空白对照。 （2 2）实验对照）实验对照 例如例如, , 赖氨酸添加实验中，实验组儿童的课间餐为加赖赖氨酸添加实验中，实验组儿童的课间餐为加赖氨酸的面包，对照

11、组为不加赖氨酸的面包。氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。处理组：处理组： 其他其他A+B 对象对象I A+BI A+B效应效应 其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他 B 对象对象II BII B效应效应（或空白）（或空白） 其他效应其他效应 含含赖氨酸赖氨酸面包面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应 + 面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应 面包面包+非处理因素非处理因素 面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应赖氨酸赖氨酸 赖氨酸赖氨酸效应效应 非处理因素非处理因素 +非处理因素效应非处理因素效应(3)(3)相互对照相互对照 处理组：处理组： 其他其他A 对

12、象对象I AI A效应效应 其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他B 对象对象II BII B效应效应 其他效应其他效应 (4)(4)自身对照自身对照例如例如, ,研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位用其它公认有效药物；用其它公认有效药物； 其他其他A 对象对象I AI A效应效应 其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他B 对象对象II BII B效应效应（或空白）（或空白） 其他效应其他效应 注意：注意： 前后对照不是同期对照。前后对照不是同期对照。 在实验中同样需要另外设立一个对照组，用处理前后效应的差值来比较实验组与对照组。 又

13、如，研究盐酸西布曲明的减肥效果，以肥胖病人又如，研究盐酸西布曲明的减肥效果，以肥胖病人用药前的体重作对照。用药前的体重作对照。(5)(5)标准对照标准对照( (standard control)standard control) 用现有标准方法或常规方法作对照用现有标准方法或常规方法作对照。 这种对照在临床试验中用得较多，因为很多这种对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给病人任何治疗是不道德的。另外，情况下不给病人任何治疗是不道德的。另外，在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能代替传统方法的研究。代替传统方法的研究。 (6)(6)历史对照历史对照

14、 ( (historical control)historical control) 与本人或他人与本人或他人过去的研究结果过去的研究结果作比较作比较 - - 不好！不好！ 二、随机化原则二、随机化原则 随机化随机化 (randomization) 目的：对付大量不可控制非处理因素的另一目的：对付大量不可控制非处理因素的另一个重要统计学手段；对资料进行统计推断的个重要统计学手段；对资料进行统计推断的前提前提 随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：1)抽样的随机化抽样的随机化:总体中每个个体都有相同机会总体中每个个体都有相同机会被抽到样本中来。被抽到样本中来

15、。 保证所得样本有代表性，使实验结论具有普保证所得样本有代表性，使实验结论具有普遍意义。遍意义。 2)分组的随机化分组的随机化:每个受试对象被分配到各组的每个受试对象被分配到各组的机会相等。机会相等。 保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能均衡，提高组间的可比性。均衡，提高组间的可比性。3)实验顺序的随机化实验顺序的随机化:每个受试对象先后接受处每个受试对象先后接受处理的机会相等。理的机会相等。 使实验顺序的影响达到均衡。使实验顺序的影响达到均衡。 随机化方法随机化方法1 1）抽签或掷硬币）抽签或掷硬币 (已过时已过时)2 2）随机数）随机数( (rand

16、om number)random number) 随机数字表随机数字表( (现场用现场用) ) 伪随机数伪随机数( (pseudo random number, PRN)pseudo random number, PRN)： 介于介于0 0和和1 1之间均匀分布的数字之间均匀分布的数字 统计软件中的伪随机数发生器统计软件中的伪随机数发生器: 如果每次将如果每次将种子数种子数(seed number)设为一样，设为一样，产生的伪随机数便具有重复性。产生的伪随机数便具有重复性。 - 必须报告必须报告:用什么统计软件产生伪随机数用什么统计软件产生伪随机数? 种子数种子数? 随机化实验设计方法随机化实

17、验设计方法1）完全随机化）完全随机化(complete randomization)步骤：编号步骤：编号 取随机数（与取随机数（与n的位数相同）的位数相同） 确定组别确定组别 例例8-1 8-1 试将同性别、体重相近的试将同性别、体重相近的3030只动物分到只动物分到A A、B B、C C三组。三组。(用随机数字表用随机数字表) 先将动物按体重编号先将动物按体重编号 再从随机数字表中任一行再从随机数字表中任一行(如第如第16行行)最左开始最左开始连续取连续取30个两位数字个两位数字 最后将这最后将这30个两位数字分别除以个两位数字分别除以3，余数，余数0、1、2分别对应于分别对应于A、B、C三

18、组三组 编号编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 随机随机数数 88 56 53 27 59 33 35 72 67 47 77 34 55 45 70 3 的的余数余数 1 2 2 0 2 0 2 0 1 2 2 1 1 0 1 分组分组 B C C A C A C A B C C B B A B 编号编号 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 随机随机数数 08 18 27 38 90 16 95 86 70 75 09 72 95 84 29 3 的的余数余数 2 0 0 2 0 1 2 2 1

19、0 0 0 2 0 2 分组分组 C A A C A B C C B A A A C A C 表表8-1 30只动物完全随机分组的结果只动物完全随机分组的结果 2）分层随机化）分层随机化 ( (stratified randomization)stratified randomization) 完全随机化并不能保证各组间一定达到良好完全随机化并不能保证各组间一定达到良好的均衡性。的均衡性。 配对随机化配对随机化( (paired randomization) paired randomization) 以对以对子为子为“层层” 区组随机化区组随机化( (block randomization)

20、 block randomization) 以以区组区组为为“层层” 例例8-2 为比较四种抗癌药物为比较四种抗癌药物(A, B, C, D)的疗效，的疗效，将小白鼠体重作为分层因素，试分配处理。将小白鼠体重作为分层因素，试分配处理。 分分 随机数随机数 随机数序号随机数序号 随机排列结果随机排列结果 层层 鼠鼠 1 鼠鼠 2 鼠鼠 3 鼠鼠 4 鼠鼠 1 鼠鼠 2 鼠鼠 3 鼠鼠 4 鼠鼠 1 鼠鼠 2 鼠鼠 3 鼠鼠 4 1 81 46 77 61 4 1 3 2 D A C B 2 08 39 74 00 2 3 4 1 B C D A 3 99 24 72 48 4 1 3 2 D A

21、 C B b 33 72 15 99 2 3 1 4 B C A D 三、重复原则三、重复原则 重复重复: 在相同实验条件下进行多次研究或多次观在相同实验条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性。察，以提高实验的可靠性和科学性。1) 整个实验的重复整个实验的重复 不可重复的研究是没有科学性的。不可重复的研究是没有科学性的。2 2）用多个受试对象进行重复）用多个受试对象进行重复 个别个别-普遍？普遍？ 偶然偶然-必然？必然？ 要有足够的样本含量要有足够的样本含量(sample size) 3）同一受试对象的重复观察）同一受试对象的重复观察 降低实验误差降低实验误差 估计实验误差估

22、计实验误差第三节第三节 常用的实验设计方案常用的实验设计方案 考察单个因素的效应考察单个因素的效应? 可选用可选用 完全随机设计完全随机设计 配对设计配对设计 随机区组设计随机区组设计 交叉设计交叉设计 考察多个因素的效应考察多个因素的效应? 可选用可选用 析因设计析因设计纳入标准纳入标准排除标准排除标准研究总体研究总体随机化随机化受试对象受试对象实验组实验组对照组对照组一、完全随机设计一、完全随机设计 ( (completely randomized completely randomized design)design)又称又称 简单随机分组设计简单随机分组设计( (simple simp

23、le randomized design)randomized design) 将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再观察其实验效应观察其实验效应平衡设计平衡设计( (balanced design) balanced design) ：各组样本含量相等各组样本含量相等非平衡设计非平衡设计(unbalanced design)：各组样本含量不等各组样本含量不等 二、配对设计二、配对设计 ( (paired design)paired design)将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不

24、同处理组。的两个受试对象随机分配到不同处理组。配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作为配对条件。为配对条件。 在医学科研中，配对设计主要有以下情形：在医学科研中，配对设计主要有以下情形：1 1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子( (含同一个体的两对称器官或组织含同一个体的两对称器官或组织) )，分别接，分别接受两种不同的处理。受两种不同的处理。例例

25、欲研究维生素欲研究维生素E E缺乏时对肝中维生素缺乏时对肝中维生素A A含量的含量的影响，将同种属的大白鼠按性别相同，月龄、影响，将同种属的大白鼠按性别相同，月龄、体重相近配成对子，分别随机喂以正常饲料和体重相近配成对子，分别随机喂以正常饲料和维生素维生素E E缺乏饲料。缺乏饲料。2）同一受试对象）同一受试对象(人或标本人或标本)分别接受两种分别接受两种不同的处理。不同的处理。 3)3)前后配对前后配对 ? - 同一受试对象接受一种处理的前后同一受试对象接受一种处理的前后 若仅观察一组，则要求在处理因素施加前后的若仅观察一组，则要求在处理因素施加前后的影响因素如气候、饮食、心理状态等要相同，影

26、响因素如气候、饮食、心理状态等要相同，但常常难于做到，故存在一定缺陷，但常常难于做到，故存在一定缺陷，现已不提现已不提倡单独使用。倡单独使用。配对设计的优点：抽样误差较小、配对设计的优点：抽样误差较小、 实验效率较高、实验效率较高、 所需样本含量也较小；所需样本含量也较小；配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时，配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时， 反而降低效率反而降低效率 三、交叉设计三、交叉设计( (cross-over design) )两种处理：两种处理：A A和和B B两个阶段：两个阶段：I I和和随机分两组：随机分两组：先先A A后后B B；先先B B后后A A受受试试对对象象 阶

27、阶段段I 清清除除阶阶段段 (wash out) 阶阶段段 1 A 无无处处理理 B 2 A 无无处处理理 B n1 A 无无处处理理 B 1 B 无无处处理理 A 2 B 无无处处理理 A n2 B 无无处处理理 A 优点优点：不受个体差异的影响，适用于慢性病。：不受个体差异的影响，适用于慢性病。缺点缺点：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失。会造成该阶段及其以后的数据缺失。注意注意： 1) 清除阶段清除阶段( (washout period)washout period)旨在消除旨在消除剩余效剩余效应应( (carry-ove

28、r effects)carry-over effects) 该阶段的长短取决于药物在血清中的衰减程该阶段的长短取决于药物在血清中的衰减程度，一般要求大于度，一般要求大于6-86-8个药物半衰期；个药物半衰期；2)2)盲法，以提高受试对象的依从性，避免偏倚；盲法，以提高受试对象的依从性，避免偏倚；3)3)不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研究究四、随机区组设计四、随机区组设计(randomized block design) 又称随机单位组设计、随机配伍组设计。又称随机单位组设计、随机配伍组设计。 b b 个区组：很不相同个区组：很不相同 每个区组内：每个

29、区组内： k个受试对象个受试对象 k 个处理：有待比较个处理：有待比较 将受试对象按性质将受试对象按性质( (如动物的性别、体重，病如动物的性别、体重，病人的病情、性别、年龄等非实验因素人的病情、性别、年龄等非实验因素) )相同或相同或相近者组成相近者组成b b个区组个区组( (或称单位组、配伍组或称单位组、配伍组);); 每个区组中的每个区组中的k个受试对象分别随机分配到个受试对象分别随机分配到k个处理组中去。个处理组中去。 例例9-2 为探索丹参对肢体缺血再灌注损伤的为探索丹参对肢体缺血再灌注损伤的影影响，将响，将30只纯种新西兰实验用大白兔，按窝别只纯种新西兰实验用大白兔，按窝别相同、体

30、重相近划分为相同、体重相近划分为10个区组。每个区组个区组。每个区组3只大白兔随机采用只大白兔随机采用A、B、C三种处理方案，即三种处理方案，即在松止血带前分别给予丹参在松止血带前分别给予丹参2ml/kg、丹参丹参1ml/kg、生理盐水生理盐水2ml/kg；在松止血带前及在松止血带前及松松后后1小时分别测定血中白蛋白含量小时分别测定血中白蛋白含量(g/L)，算出算出白蛋白减少量如下表白蛋白减少量如下表9-6所示。问所示。问A、B两方案两方案分别与分别与C方案的处理效果是否不同？方案的处理效果是否不同？ 区区组组 A A 方方案案 丹丹参参2 2m ml l/ /k kg g B B 方方案案

31、丹丹参参1 1m ml l/ /k kg g C C 方方案案 生生理理盐盐水水2 2m ml l/ /k kg g 1 1 2 2. .2 21 1 2 2. .9 91 1 4 4. .2 25 5 2 2 2 2. .3 32 2 2 2. .6 64 4 4 4. .5 56 6 3 3 3 3. .1 15 5 3 3. .6 67 7 4 4. .3 33 3 4 4 1 1. .8 86 6 3 3. .2 29 9 3 3. .8 89 9 5 5 2 2. .5 56 6 2 2. .4 45 5 3 3. .7 78 8 6 6 1 1. .9 98 8 2 2. .7 7

32、4 4 4 4. .6 62 2 7 7 2 2. .3 37 7 3 3. .1 15 5 4 4. .7 71 1 8 8 2 2. .8 88 8 3 3. .4 44 4 3 3. .5 56 6 9 9 3 3. .0 05 5 2 2. .6 61 1 3 3. .7 77 7 1 10 0 3 3. .4 42 2 2 2. .8 86 6 4 4. .2 23 3 表表9-6 A、B、C三种方案处理后大白兔血中白蛋白减少量三种方案处理后大白兔血中白蛋白减少量(g/L) 优点优点: :区组内有较好的同质性区组内有较好的同质性; ;容易察觉处理间的差别容易察觉处理间的差别缺点缺点:

33、 :要求区组内受试对象数与处理数相等要求区组内受试对象数与处理数相等五、析因设计五、析因设计( (factorial design) ) 又称完全交叉分组设计又称完全交叉分组设计 将两个或多个实验因素的各水平进行组合将两个或多个实验因素的各水平进行组合; ; 对各种可能的组合都进行实验对各种可能的组合都进行实验. .用升白细胞药物用升白细胞药物 (a1, i=1) 不用升白细胞药物不用升白细胞药物 (a2, i=2) 用纯苯用纯苯 (b1, j=1) 不用纯苯不用纯苯 (b2, j=2) 用纯苯用纯苯 (b1, j=1) 不用纯苯不用纯苯 (b2, j=2) 1.94 3.80 1.85 3.

34、88 2.25 3.90 2.01 3.84 2.03 4.06 2.10 3.96 2.10 3.85 1.92 3.92 2.08 3.84 2.04 3.80 例例9-3 9-3 某研究人员为了解升白细胞药物某研究人员为了解升白细胞药物( (A)A)和和纯苯纯苯( (B)B)对大鼠吞噬指数的影响，以及两者同时对大鼠吞噬指数的影响，以及两者同时使用的作用。使用的作用。各因素的各因素的主效应主效应( (main effect)main effect)因素间因素间交互效应交互效应( (interaction)interaction)：当某一因素在各水平间当某一因素在各水平间变化时，另一个因素各

35、水平的效应也相应地发生变化。变化时，另一个因素各水平的效应也相应地发生变化。记号记号等水平析因设计等水平析因设计mk ：k个因素，每因素个因素，每因素m个水平的个水平的析因设计析因设计。如三因素两水平如三因素两水平, 记为记为2 23 3析析因设计因设计不等水平析因设计不等水平析因设计3 32 2 5 53 3 ：两个因素有：两个因素有3 3个水平，三个水平，三个因素有个因素有5 5个水平个水平优点优点：1 1）全面高效性全面高效性 以最小的实验次数探讨以最小的实验次数探讨各因素的主效应，同时可获得因素间的交互；各因素的主效应，同时可获得因素间的交互； 2） 通过比较各种实验组合，还能寻求最佳

36、组通过比较各种实验组合，还能寻求最佳组合合缺点缺点: : 工作量较大；统计分析复杂工作量较大；统计分析复杂 第四节第四节 样本含量的估计样本含量的估计样本含量样本含量( (sample size)sample size)又称样本大小又称样本大小本节主要讨论假设检验时的样本含量估计。本节主要讨论假设检验时的样本含量估计。 一、样本含量估计的意义一、样本含量估计的意义 科研设计需要科研设计需要“重复重复” 样本含量过小样本含量过小: : 所得结果未必真实所得结果未必真实 检验的功效低检验的功效低 样本含量过大样本含量过大: : 实际工作困难；浪费人力、物力实际工作困难；浪费人力、物力和和时间；引入

37、更多的混杂因素，影响数据的质量时间；引入更多的混杂因素，影响数据的质量 必须正确合理地估计样本含量，用最少的经费达必须正确合理地估计样本含量，用最少的经费达到到要求的精度要求的精度 二、影响样本含量估计的因素二、影响样本含量估计的因素 1. 1. 第一类错误概率的大小第一类错误概率的大小 也称检验水准也称检验水准 要求要求 小，所需样本含量多；小，所需样本含量多； 相同相同 ，双侧检验比单侧检验所需样本含量更多。，双侧检验比单侧检验所需样本含量更多。一般要求一般要求 = 0.050.05。 2. 2. 第二类错误概率的大小第二类错误概率的大小 或检验功效或检验功效(1(1 ) ) 要求检验功效

38、愈大（第二类错误的概率愈小），要求检验功效愈大（第二类错误的概率愈小），所所需样本含量多。需样本含量多。 一般要求检验功效在一般要求检验功效在0.800.80及以上。及以上。3. 3. 容许误差容许误差 大，所需样本含量小。大，所需样本含量小。 的数值的数值由问题的性质决定由问题的性质决定4. 4. 总体标准差总体标准差 或总体概率或总体概率 反映资料的变异度，反映资料的变异度， 大，所需样本含量大，所需样本含量越多越多 总体概率总体概率 越近于越近于0.500.50，所需样本含量越多，所需样本含量越多 或或 的数值由的数值由 预试验预试验 或或 专业知识决定专业知识决定 三、样本含量估计的方

39、法三、样本含量估计的方法 查表法查表法：方便，但受到列表的限制：方便，但受到列表的限制 计算法计算法：根据检验功效的公式反推过来求：根据检验功效的公式反推过来求样本含量样本含量 双双 侧侧 检检 验验 22/)(ZZN (8-1) 单单 侧侧 检检 验验 2)(ZZN Z/2： 标标 准准 正正 态态 分分 布布 的的 双双 侧侧 临临 界界 值值 ； Z： 标标 准准 正正 态态 分分 布布 的的 单单 侧侧 临临 界界 值值 Z： 标标 准准 正正 态态 分分 布布 的的 单单 侧侧 临临 界界 值值 若若 为为 配配 对对 比比 较较 ， 改改 为为d 上上 述述 公公 式式 也也 适适

40、 用用 于于 交交 叉叉 设设 计计 时时 的的 样样 本本 含含量量 估估 计计 。 (1)(1)单样本均数检验或均数的配对检验单样本均数检验或均数的配对检验例例8-3 8-3 为了解高温作业工人的心率是否高于一为了解高温作业工人的心率是否高于一般人群。某研究者随机抽取了般人群。某研究者随机抽取了1010名高温作业工名高温作业工人做预试，测得其标准差人做预试，测得其标准差S = 6.2S = 6.2次次/ /分。若高分。若高温作业工人的心率高于一般人群温作业工人的心率高于一般人群3.03.0次次/ /分才有分才有专业意义，问专业意义，问=0.05=0.05， =0.10=0.10时，需要多大

41、样时，需要多大样本含量？本含量？ =6.2=6.2次次/ /分，分，=3.0=3.0次次/ /分分 =0.05=0.05， =0.10=0.10 均取单侧，查表得均取单侧，查表得 Z=Z0.05=1.645，Z=Z0.10=1.282， 370 . 32 . 6)282. 1645. 1 (2N故需故需3737位高温作业工人，才有位高温作业工人，才有90%90%的概率发现高温作的概率发现高温作业 工 人 与 一 般 人 群业 工 人 与 一 般 人 群 3 . 03 . 0 次次 / / 分 的 脉 搏 差 异分 的 脉 搏 差 异。(2)(2)两样本均数检验两样本均数检验Q1 1和和Q2 2

42、为样本比例为样本比例( (sample fraction)sample fraction) Q1=n1/N Q2=n2/N N=n1+n2因而因而 n1=Q1N n2=Q2N Q1+Q2=1 若若n1= n2，则则Q1=Q2=0.5。)()(121122/QQZZN例例8-4 8-4 某人欲比较黄芪与生血散对粒细胞减少某人欲比较黄芪与生血散对粒细胞减少症的疗效。据以往经验，黄芪可平均增加粒细症的疗效。据以往经验，黄芪可平均增加粒细胞胞1 1 10109 9个个/ /L L，生血散可平均增加粒细胞生血散可平均增加粒细胞2 2 10109 9个个/ /L L。若若=1.8=1.8 10 109 9

43、个个/ /L L，取单侧取单侧0.050.05，检，检验功效为验功效为0.800.80，每组例数相等，问每组需要多，每组例数相等，问每组需要多少病例？若黄芪组样本含量占整个样本含量的少病例？若黄芪组样本含量占整个样本含量的60%60%，则每组又各需多少病例？，则每组又各需多少病例？ =1.8 (=1.8 ( 10109 9个个/ /L)L) =2=21=1 (1=1 ( 10109 9个个/ /L)L) Z=Z0.05=1.645，Z=Z0.20=0.842 若两组样本含量相等，则若两组样本含量相等，则Q1 1= = Q2 2=0.5=0.5，可算得可算得 n1= n2= N/280/2=40

44、即每组均需病例即每组均需病例4040例。例。 若若Q1=0.60，Q2=1Q1=0.40 则则黄芪组黄芪组 n1=Q1N=0.6 84=50生血散组生血散组 n2=Q2N=0.4 84=3480)5 . 05 . 0(18 . 1)842. 0645. 1 (112N84)4 . 06 . 0(18 . 1)842. 0645. 1 (112N （3） 单样本频率检验（大样本）单样本频率检验（大样本） 1 1为预期实验结果的总体概率为预期实验结果的总体概率0100:,:HH)1 ()(0022/ZZN01例例8-5 8-5 用常规方法治疗过敏性鼻炎的有效率为用常规方法治疗过敏性鼻炎的有效率为8

45、5%85%， 现试验某一新药，预计有效率为现试验某一新药，预计有效率为95%95%。若。若=0.05=0.05，=0.10=0.10，问需多少病例？问需多少病例？ 本例，本例，0 0=0.85=0.85，1 1=0.95=0.95，=0.10=0.10。Z Z0.050.05=1.645=1.645，Z Z0.100.10=1.282=1.282，代入式代入式(8-3)(8-3)得得109)85.01(85.010.0)282.1645.1(2N 故故 约约 需需 观观 察察 109 例例 过过 敏敏 性性 鼻鼻 炎炎 患患 者者 。 (4) (4)两独立样本频率检验两独立样本频率检验 例例8

46、-7 8-7 比较两种药物治疗乙型肝炎后表面抗原比较两种药物治疗乙型肝炎后表面抗原HBsAgHBsAg的阴转情况。预试中，甲药的阴转率为的阴转情况。预试中，甲药的阴转率为60%60%，乙药的阴转率为，乙药的阴转率为75%75%。若取。若取=0.05=0.05，=0.10=0.10，甲药组的样本含量占甲药组的样本含量占55%55%，乙药组，乙药组占占45%45%，问两组各需多少乙型肝炎患者？，问两组各需多少乙型肝炎患者？* * (5) (5)配对二分类资料的检验配对二分类资料的检验例例8-6 8-6 拟比较甲、乙两种血清学方法对鼻咽癌拟比较甲、乙两种血清学方法对鼻咽癌患者的检出情况，初步估计甲法

47、的阳性检出患者的检出情况，初步估计甲法的阳性检出率为率为91%91%，乙法的阳性检出率为，乙法的阳性检出率为75%75%，两种方，两种方法一致的阳性检出率为法一致的阳性检出率为73%73%。请估计样本含量。请估计样本含量。第五节第五节 临床试验设计临床试验设计临床试验：在人体临床试验：在人体( (病人或健康志愿者病人或健康志愿者) )中进行中进行的关于药品的关于药品( (常为新药常为新药) )的系统性研究，前瞻性。的系统性研究，前瞻性。主要目的：确定药品的疗效和安全性主要目的：确定药品的疗效和安全性特点特点：1 1）以人为试验对象；）以人为试验对象；2 2）对干预措施进行前瞻性的追踪研究；）对

48、干预措施进行前瞻性的追踪研究；3 3）试验过程易受多种因素影响，可能有偏倚；）试验过程易受多种因素影响，可能有偏倚；4）试验病例需一定时间的积累）试验病例需一定时间的积累 1.1.明确研究目的明确研究目的 研究要解决什么问题？是考核新的诊断、研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。通常一次临床试验只解决一个问题。 2.2.确定研究对象确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准排除标准

49、，这些标准应以书面形式明确这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。规定，并严格执行。 一般选择研究对象需要遵循以下原则：一般选择研究对象需要遵循以下原则： 选择对干预措施有效的对象选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象选择干预对其无害的对象 选择能将实验坚持到底的对象选择能将实验坚持到底的对象 选择依从性好的人群选择依从性好的人群 一、临床试验概况一、临床试验概况有关法规：有关法规：中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法、新药审批办法、新药审批办法、药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范( (Good Clinical

50、 Practice, Good Clinical Practice, GCP)GCP)化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则则在进入临床试验前，新药一般要经过实验室和动物实在进入临床试验前，新药一般要经过实验室和动物实验阶段；细胞培养、动物实验不能取代临床试验，动验阶段；细胞培养、动物实验不能取代临床试验，动物实验结果的有效，并不意味对人体一定有效。物实验结果的有效，并不意味对人体一定有效。新药的有效性和安全性需由临床试验确认，其结论必新药的有效性和安全性需由临床试验确认，其结论必须以统计学原理为基础。须以统计学原理为基础。 （1 1）临床试

51、验的分期临床试验的分期 I I期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性：初步的临床药理学及人体安全性评价试验评价试验 在数名志愿者身上进行，必要时可包括病人。在数名志愿者身上进行，必要时可包括病人。观察人体对于新药的耐受程度观察人体对于新药的耐受程度( (tolerance)tolerance)和药和药物代谢动力学物代谢动力学( (pharmacokinetics)pharmacokinetics)，为制定给药为制定给药方案提供依据。方案提供依据。期临床试验期临床试验：对新药的有效性和安全性作出初：对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。步评价，推荐临床给药剂量。盲法的

52、随机对照试验盲法的随机对照试验( (randomized controlledrandomized controlledtrial, RCT)trial, RCT)期临床试验期临床试验：遵循随机对照的原则，进一步：遵循随机对照的原则，进一步评价药物的有效性、安全性。评价药物的有效性、安全性。扩大的多中心临床试验扩大的多中心临床试验( (multi-centermulti-centerClinical trials) Clinical trials) 期临床试验期临床试验：在广泛使用的条件下，考察药：在广泛使用的条件下，考察药品的疗效和不良反应。品的疗效和不良反应。药 品 上 市 后 的 监 测

53、药 品 上 市 后 的 监 测 ( ( p o s t m a r k e t i n g p o s t m a r k e t i n g surveillance)surveillance)（2 2） 病例报告表病例报告表( (case report form, CRFcase report form, CRF) ) 表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据数据 一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写 内容和格式简明确切内容和格式简明确切 观察项目：主要变量和相关信息观察项目：主要变

54、量和相关信息 填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触受试对象者受试对象者 不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。 各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在CRFCRF上，上，在参考值范围内的数据也应记录。在参考值范围内的数据也应记录。 对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由研究者作必要的说明。实，由

55、研究者作必要的说明。 二、临床试验设计的特殊问题二、临床试验设计的特殊问题临床试验设计仍属实验设计的范畴，还需考虑其临床试验设计仍属实验设计的范畴，还需考虑其特殊的一面。特殊的一面。 怎样在临床试验中正确采用盲法？怎样在临床试验中正确采用盲法？ 如何在临床试验中避免给病人带来不必要的如何在临床试验中避免给病人带来不必要的痛苦？痛苦？ 如何进行多中心试验？如何进行多中心试验？ 如何对临床试验的结果作出正确的评价？如何对临床试验的结果作出正确的评价？（1 1） 盲法盲法 - 纠正偏倚的重要措施纠正偏倚的重要措施优点优点：能够避免受试对象和研究者的心理或精：能够避免受试对象和研究者的心理或精神因素影

56、响，使评价、测量更为客观。神因素影响，使评价、测量更为客观。 如条件许可，均应采用盲法试验，双盲不行，如条件许可，均应采用盲法试验，双盲不行，则单盲则单盲 采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施 盲法常和安慰剂同时采用盲法常和安慰剂同时采用 盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中： 随机数的产生、编制盲底随机数的产生、编制盲底( (blind codes)blind codes)、试试验药品的编码、受试对象入组用药、研究者验药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监察员记录试验结果和做出评价、监察员( (mo

57、nitor)monitor)进行检查、数据管理直至统计分析进行检查、数据管理直至统计分析 盲底泄露，试验视作无效！盲底泄露，试验视作无效！ 注意注意：1)1)安慰剂安慰剂与药品在剂型、外形等方面完全一致，与药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。并不含有任何有效成份。2)2) 双模拟双模拟( (double dummy)double dummy)技术技术 试验药与对照药各准备一种安慰剂试验药与对照药各准备一种安慰剂 胶囊技术胶囊技术( (capsule technique)capsule technique)。因改变剂型因改变剂型可能会改变药物代谢动力学或药物效应学的可能会改变药

58、物代谢动力学或药物效应学的特性，故需有相应的技术资料支持。特性，故需有相应的技术资料支持。3 3）药品编盲与盲底保存）药品编盲与盲底保存 每一个编盲号设置一份应急信件每一个编盲号设置一份应急信件( (emergency emergency envelope)envelope)，密封，随相应编号的试验用药品密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。非必要时不得拆阅。 4)4)应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲 在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦拆阅，该

59、病例中止试验定的程序拆阅。一旦拆阅，该病例中止试验 - - 脱落脱落( (drop out)drop out)，中止原因记录在中止原因记录在CRFCRF中。中。 所有应急信件在试验结束后随所有应急信件在试验结束后随CRFCRF一起收回，一起收回，以便试验结束后盲态审核。以便试验结束后盲态审核。5)5)揭盲揭盲( (unblinding)unblinding) 当试验组和对照组例数不相等时当试验组和对照组例数不相等时, 一次揭盲一次揭盲 当试验组和对照组例数相等时当试验组和对照组例数相等时, 两次揭盲两次揭盲 试验结束后，方案规定的入组病例的试验结束后，方案规定的入组病例的CRFCRF全部全部输

60、入计算机，并经过监察员、数据管理员、输入计算机，并经过监察员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核态审核( (blind review)blind review)，并认定可靠无误后并认定可靠无误后将被锁定将被锁定( (lock)lock)。 第一次揭盲：只列出每个病例所属的处理组第一次揭盲：只列出每个病例所属的处理组别别( (如如A A组或组或B B组组) )，进行统计分析。，进行统计分析。 第二次揭盲：统计分析结束后，标明第二次揭盲：统计分析结束后，标明A A、B B中中哪一组为试验组。哪一组为试验组。（2 2） 医学伦理医学伦理 在