Sestrin2抗氧化应激作用在缺血再灌注中的研究进展

1、    sestrin2抗氧化应激作用在缺血再灌注中的研究进展    郭明+夏中元摘要 sestrin2是一种高保守、应激诱导抑制雷帕霉素靶蛋白的重要蛋白分子。作为p53调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抗氧化应激作用的一种重要蛋白分子，sestrin2可以激活磷酸腺苷依赖蛋白激酶蛋白并磷酸化结节性硬化复合物，进而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，可减轻组织因缺血再灌注导致的损伤。近几年，国内外对sestrin2蛋白分子的研究已有很大的进展，本文就近几年sestrin2抗氧化应激作用研究进展以及其可能的临床应用进行综述。关键词 sestrin2；磷酸腺苷活化蛋

2、白激酶；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；氧化应激 r2-4 a 1673-7210（2017）06（b）-0028-04research progress of sestrin2 anti-oxidative stress effect in ischemia reperfusionguo ming xia zhongyuandepartment of anesthesiology， renmin hospital of wuhan university， hubei province， wuhan 430060， chinaabstract sestrin2 is a highly conserve

3、d， stress-inducible protein. as a important protein for p53-regulated mammalian target of rapamyein complex （mtorc1） signaling pathway， sestrin2 activates amp activated protein kinase （ampk） and target it to phosphorylate tuberous seleresis complex （tsc2）， thereby inhibiting mtorc1， reducing the isc

4、hemia-reperfusion injury. in recent years， there are great progress in the studis of sestrin2. this paper reviews the role of sestrin2 in anti-oxidative stress and the potential clinical application as a therapeutic target to prevent/treat related diseases.key words sestrin2； amp activated protein k

5、inase； mammalian target of rapamyein complex； oxidative stress随着社会经济的发展，人们的饮食结构及生活方式也发生了明显变化，导致肥胖、血脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、癌症等疾病的患病率明顯增加。这些疾病易引起人体全身多部位发生组织内氧化应激，导致多种慢性并发症，严重可危及生命安全。国际糖尿病联合会报告，2001年全球糖尿病患者约为17 100万人，预计2030年，全球患糖尿病的人数将达到36 600万人1。因糖尿病、肥胖等疾病导致的血糖血脂代谢紊乱、心血管疾病以及死亡率都将随之增高2-3。糖尿病、高血脂等大多数疾病的主要致病因素是活性

6、氧（reactive oxygen species，ros）的大量释放以及氧化应激反应，导致机体多器官发生组织内氧化应激，最终进展为慢性疾病，严重者可危及生命。1 氧化应激氧元素是生物体能量供应及多种生理活性物质合成的必须物质。机体氧元素在发生氧化还原反应时，产生一些带有不配对电子的分子、离子或是基团，被称为活性氧4。机体代谢产生的少量活性氧参与代谢，过多的活性氧可被机体抗氧化应激防御系统快速清除，保护机体免受损伤。正常机体氧化应激反应和抗氧化应激反应处于动态平衡状态，若氧化应激反应过于强烈或是抗氧化应激能力受损将会导致过多的活性氧释放，超负荷的活性氧代谢产物与细胞内分子反应产生毒性作用5-6

7、，损害机体。机体反馈性地开发了抗氧化应激防御体系，以便消除过多的活性氧，其主要包括一些酶类，例如超氧化物气化酶、过氧化物酶，以及一些小分子量的抗氧化剂等7。低水平的ros参与机体一系列的生理调节，如维持血管张力、控制红细胞生成素的合成以及调节一些膜受体信号通路传导8。当组织发生氧化应激反应释放大量的ros，而抗氧化应激系统未能将其及时清除，过多的ros将破坏dna的结构，造成线粒体及其他细胞器的损伤，引起蛋白质的折叠错误和神经元突触功能障碍等9-10。氧化应激反应能够明显抑制细胞的生存，缩短细胞寿命，并可导致细胞死亡11-12。在病理条件下，氧化应激被认为与多种疾病的发生相关，涉及心血管疾病、

8、癌症、神经系统疾病、糖尿病、缺血再灌注和其他疾病。越来越多的证据表明，氧化应激是导致多种急、慢性疾病发病的病理生理学机制13-14。2 sestrin2蛋白结构及抗氧化应激机制sestrin2属于sestrins家族蛋白，研究发现编码sestrins的基因位于6号染色体q臂21位点。哺乳动物sestrins含有3个亚型，分别是sestrin1、sestrin2、sestrin315。sestrins均具有抗氧化应激的作用，以sestrin2抗氧化能力最强，研究最为广泛。sestrin2的晶体结构主要为伪对称的两个球形结构域，其两个结构域结构相似但功能不同。n末端结构域主要通过其螺旋-转-螺旋氧

9、化还原酶降低活性氧，c末端结构域主要发挥抑制mtorc1的作用。以上从sestrin2晶体结构揭示了其降低ros的积累以及抑制mtorc1的机制。 sestrin2被确定为一种进化上高度保守的重要抗氧化蛋白质分子，在细胞内发挥调节细胞增殖和细胞活力的作用16。sestrin2表达在多种应激条件下上调，减少活性氧的积累，保护细胞免受氧化应激损伤。sestrin2在静息细胞中表达比较低，但当环境和代谢发生异常时，如dna损伤、缺氧、内质网应激、能量缺乏、饥饿等情况下，sestrin2的表达上调，其主要是通过激活一些转录因子，包括p53、foxo、ccaat、atf4、ap-1等15，17-18。除

10、此之外，sestrin2负反馈通过激活ampk蛋白激酶可抑制mtorc119-24。mtorc1是自噬负性调控因子，参与基因转录、蛋白质翻译等生物过程，在细胞的生长、凋亡和自噬中发挥重要作用。自噬是真核细胞内清理受损细胞器以及蛋白聚集体的重要机制25。线粒体自噬被认为对于整个线粒体网络功能完整性和维持机体氧化还原系统平衡关键过程。正常生理状态下，受损的线粒体被特异性包裹进自噬体中，并与溶酶体融合，从而被选择性清除以维护细胞内环境的稳定26。sestrin2通过上述机制可缓解肥胖、糖尿病代谢异常、胰岛素抵抗、心血管疾病等导致的氧化应激损伤20，27。3 sestrin2在抗氧化应激方面的实验研究

11、3.1 sestrin2在脑缺血再灌注损伤方面的研究脑缺血再灌注研究揭示，当大脑发生缺血缺氧时短时间内即可导致血脑屏障水肿，通透性增高，继而大脑受到损害，严重者发生脑梗死28。研究发现，sestrin2在脑组织受到较为严重的损伤时，可通过hif1调控sestrin2的表达水平显著升高，发挥保护作用29，可以减轻血脑屏障水肿，改善其通透性，减少脑梗死面积。出生10 d的新生大鼠建立缺血缺氧性脑病模型，检测脑梗死面积、脑功能、sestrin2表达水平，发现给予rh-sestrin2激动剂处理的大鼠脑梗死面积明显低于其他大鼠，脑功能评估水平显著高于其他大鼠，sestrin2表达水平也显著升高，且差异

12、有统计学意义，证实了sestrin2通过对mtorc1的抑制进而对脑缺血缺氧损伤有明显的改善作用30。随着脑缺血时间在一定范围内延长，sestrin2的表达水平逐渐升高，当缺血时间达到24 h时sestrin2的水平达最高，进而促进rps6磷酸化，抑制mtor复合物，发挥抗氧化应激作用31。除此之外，脑源性神经营养因子bdnf也通过提高sestrin2的表达，进而激活no/pkg/nf-b通路发挥其抗氧化应激作用，保护脑皮质神经元32。研究发现，sestrin2具有减轻小鼠脑组织淀粉样肽的形成，并调节自噬以及保护神经的功能33，对阿尔兹海默症的研究具有重要价值。3.2 sestrin2在心肌缺

13、血再灌注损伤方面的研究全球范围糖尿病发病率的大幅增高，作为冠状动脉粥样硬化的重要致病因素，心绞痛和心肌梗死的发生明显增加。缺血性心脏病是糖尿病患者主要的心血管并发症及首要的致死原因34。在研究pdh对心肌缺血损伤的作用时，发现pdh作为心肌糖代谢调节的关键蛋白，通过sestrin2和lkb1相互作用，激活ampk通路，減轻心肌缺血损伤20，35。除此之外，剧烈的炎性反应与氧化应激之间相互联系，相互诱发，严重损伤组织结构及功能。维持线粒体稳态在各种炎性疾病中都具有重要的意义。脓毒症是一种严重的全身炎性反应，对重要脏器心脑肾等都产生严重的损害。sestrin2通过抑制nlrp3炎性体，清除受损线粒

14、体，并诱导正常线粒体自噬的发生。sestrin2发挥双重作用，一方面促使线粒体在细胞核周围聚集，诱导线粒体识别自噬机制；另一方面sestrin2通过激活线粒体自噬，在sestrin2缺陷的小鼠中，因炎症和脓毒症模型导致的死亡率明显增加36。3.3 sestrin2在肝、肾等重要脏器氧化应激损伤方面的研究肥胖以及非酒精性肝病过程中肝脏过多的脂肪堆积可引发慢性内质网应激，内质网动态平衡被扰乱可导致肝细胞坏死以及一系列炎性反应、氧化应激以及肝脏纤维化37-38。长时间内质网应激sestrin2表达升高，通过内质网应激激活转录因子ccaat增强子结合蛋白，提高其表达水平，降低细胞蛋白质翻译，以防止过多

15、的未折叠蛋白质的积累，同时抑制哺乳动物mtorc1，对内质网应激相关疾病起保护作用，使机体不会在很短时间内发生严重的损害27，39。sestrin2调节细胞内活性氧以及超氧化硫的产生，肾脏多巴胺d2受体d2r通过调节sestrin2防止肾脏细胞内过多的ros产生并可清除已经产生的ros，从而维持正常血压，d2r敲除大鼠肾脏sestrin2表达水平较野生型大鼠显著降低。当诱导人肾近曲小管细胞ds2沉默，sestrin2表达明显降低，超氧化物水平显著升高，实验结果表明sestrin2维持肾脏氧化还原处于动态平衡，有助于维持血压正常40。4 sestrin2研究展望目前对sestrin2的研究发现s

16、estrin2主要通过ampk调节mtorc1发挥作用，调节机体能量代谢、细胞增殖与凋亡、线粒体自噬，影响细胞功能，在多种疾病中发挥抗氧化应激作用。sestrin2在脑心等重要脏器缺血缺氧后发挥抗氧化应激产生保护作用已有文献报道，sestrin2在未来临床可能作为一种调整代谢性疾病的高效安全生物制剂。sestrin2作为近几年在抗氧化应激研究领域研究的热点，未来更多的研究与进一步的探索将全面详细揭示sestrin2的机制和作用。参考文献1 wild s，roglic g，green a，et al. global prevalence of diabetes： estimates for th

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