ASCOBC绝经前内分泌治疗新进展

1、1会计学ASCOBC绝经前内分泌治疗新进展绝经前内分泌治疗新进展复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p0.0001p0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年减少29%33%34%p0.0001p0.0001p0.00010102030405005101501020304050051015复发率 (%)乳腺癌死亡率 (%)对照组46.1%他莫昔芬治疗5年33.0%年年对照组32.7%他莫昔芬治疗5年23.6%15年获益13.0%（SE 1.1）Logrank 2p 0.0000115年获益9.1%（SE 1.0）Logrank 2p 0.00001复发率 ER+乳腺

2、癌死亡率EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84ECOG，Scottish &NSABP B-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187（ER阳性或阳性或ER未知的女性未知的女性）Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16Davis C, et al. 2012 SABCS Abstract S1-2.ATLAS=Adjuvant Tamoxifen - Longer Against Shorter50403020%SE10005101

3、550403020%SE100051015乳腺癌死亡复发时间 (年)时间 (年)5年：15年25.1%10年：15年21.4%第5-9年：RR=0.90 (0.79-1.02)第10+年：RR=0.75 (0.62-0.90)5年：15年15.0%10年：15年12.2%第5-9年：RR=0.97 (0.79-1.18)第10+年：RR=0.71 (0.58-0.88)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.020040060080010001200199

4、119921993199419951996199719981999200020012002200320042005随机化人数入组年份ER+ (40%)ER状态未知 (60%)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.024681012010203040复发率 (%)入组时间 (年)ASCO 2008复发人数 437 vs. 456RR=0.95 (95% CI 0.83-1.09)P=NS10年 (n=3468)5年 (n=3484)2p=0.5Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.03691215010203050402p=0.

5、003复发人数 580 vs. 672RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数 143 vs. 216复发率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3484)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.0.00.51.01.52.00.79 (0.65,0.96)0.78 (0.63,0.95)0.66 (0.43,1.02)1.10 (0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9

6、.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485 -52.2 312.9所有年份0.85 (0.76,0.95)类型事件/患者统计学OR & 95% CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用 2P=0.003入组后他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验: 23=7.8; P=0.05亚组间趋势检验: 21=6.2; P=0.01Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract

7、5.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.0369121501020305040乳腺癌死亡人数 404 vs. 452RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)0.00.51.01.52.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/

8、3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3 213.9全组类型死亡/患者统计学OR & 95% CI10年5年(O-E) Var.(10年:5年)10年更好5年更好亚组间异质性检验: 23=4.4; P=0.2; NS亚组间趋势检验: 21=4.2; P=0.040.88 (0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)Gray R, et al. 2013 ASCO Ab

9、stract 5.0369121501020305040非复发死亡人数 481 vs. 487RR=0.95(95% CI 0.84-1.08；p=0.4)37%34%非复发死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.0369121501020305040总死亡人数 885 vs. 939RR=0.94(95% CI 0.86-1.03；p=0.2)总死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=34

10、85)35%34%Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.0.00.51.01.52.01.05 (0.88,1.26)0.83 (0.71,0.97)0.91 (0.72,1.16)1.05 (0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468 910/

11、3485 -30.6 439.7所有年份0.93 (0.85,1.02)类型死亡/患者统计学OR & 95%CI10年5年(O-E) Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1; NS开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验： 23=4.5; P=0.2; NS亚组间趋势检验：21=2.2; P=0.1; NS24.5% vs. 26.1%10+年：P=0.01610年 vs. 5年aTTom(n=6934 ER+/UK)10年 vs. 5年ATLAS (n=10,543 ER+/UK)10年 vs. 5年aTTom & ATLAS (n=17,477 ER+/UK

12、)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85(0.77-0.94)*p=0.007p=0.1p=0.002*p=0.004*p=0.00004p=0.001Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.10年 vs. 5年aTTom & ATLAS (n=17,477 ER+/UK)5-9年0.99(0.89-1.10)10+年0

13、.84*(0.77-0.93)所有年份0.91(0.84-0.97)*p=0.0007p=0.008Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.10年5年比率(95% CI)P值子宫内膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)0.114(6%)18(29%)59(94%)44(71%)0.009年龄 40岁 41-45岁 45岁16(43%)4(15%)2(3%)21(57%)22(85%)60(97%)0.000002种族 白 黑 亚 未知17(16%)5(33%)0090(84%)10(67%)1(100%)1(100%)0.35治疗组

14、无贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗同步治疗 贝伐珠单抗延长治疗10(33%)10(21%)2(4%)20(67%)37(79%)46(96%)0.002内分泌治疗 否 是10(21%)12(16%)39(79%)64(84%)0.63Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.因素无CRACRAPAMH (ng/mL) 0.11 0.114(7%)15(34%)52(93%)29(66%)0.0008年龄 40岁 41-45岁 45岁12(50%)6(27%)1(2%)12(50%)16(73%)53(98%)0.0000004种族 白 黑 亚 未知16(19%

15、)2(15%)1(50%)69(81%)11(85%)1(50%)0.43治疗组 无贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗同步治疗 贝伐珠单抗延长治疗6(26%)9(25%)4(10%)17(74%)27(75%)37(90%)0.15内分泌治疗 否 是11(28%)8(13%)28(72%)53(87%)0.07Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.因素OR95% CIPAMH (ng/mL)0.410.18-0.930.0341-45岁(参照=40)45岁(参照=40)1.9421.90.46-8.22.22-216.470.360.008白种人0.580.

16、09-3.530.55贝伐珠单抗治疗1.060.21-5.210.94内分泌治疗2.170.59-7.970.24n医护工作提供有用的信息，应当成为研究关注点Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.nER as a predictor of EBC outcome in young patientsnOvarian function preservationOShaughnessy J, et al. 2013 ASCO Abstract 590.方案：组1ACP (n=916)组2APwP (n=914)阿霉素 60mg/m2+阿霉素 50mg/m2

17、+环磷酰胺 600mg/m2紫杉醇 200mg/m2q3w，4周期q3w，4周期紫杉醇 175mg/m2紫杉醇 80mg/m2(3h) q3w，4周期(1h) 12wHR+患者都在化疗后给予5年他莫昔芬治疗OShaughnessy J, et al. 2013 ASCO Abstract 590.ER -ER +n5年DFS(%)(95% CI)n5年DFS(%) (95% CI)99-016(AC/P) 年龄40岁 年龄40岁 P4320175(58-85)74(69-79)0.994551775(55-85)86(82-89)0.02OShaughnessy J, et al. 2013

18、ASCO Abstract 590.接受相同化疗及他莫昔芬治疗后，ER+的40岁的患者预后差于40岁以上患者，提示卵巢功能对于激素受体阳性患者预后的影响Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trialsEBCTCG. Lancet 2005; 365:1687-1717.卵巢功能抑制包括：手术、放疗与GnRHa卵巢功能抑制降低乳腺癌复发及乳腺癌死亡风险复发风险17%

19、51.6%47.3%1515年绝对获益4.3%60504030201000510Log-rank 2p=0.00001年事件发生率比=0.83SE0.038时间 (年)乳腺癌死亡风险13%1543.5%40.3%15年绝对获益3.2%60504030201000510Log-rank 2p=0.004年事件发生率比=0.87SE0.045时间 (年)复发率 (%)对照组 卵巢抑制组乳腺癌死亡率 (%)Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.CMF (n=52)CMF戈舍瑞林 (n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77

20、%CMF戈舍瑞林 vs. CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080时间 (年)DFS (%)100GnRHa类药物？nER as a predictor of EBC outcome in young patientsnOvarian function preservationMcDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.1. Del Mastro L, et al. JAMA 2011; 306(3):269-276.2. Recchia F, et al. An

21、ti-Cancer Drugs 2002; 13:417-424.3. Recchia F, et al. Cancer 2006; 106:514-523.4. Del Mastro L, et al. Ann Oncol 2006; 17:74-78.5. Urruticoechea A, et al. Breast Cancer Res Treat 2007.6. Badawy A, et al. Fertil Steril 2009; 91:694-697.7. Gerber B, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗

22、作者年份例数化疗方案GnRHa与化疗的使用方法Recchia200264CMF术后3周给予首剂戈舍瑞林3.6mg，之后每28天一次共1年Recchia2006100CMF (26%)蒽环类 (74%)第一阶段为Recchia 2002的结果；第二阶段，共2年Del Mastro200629CEF (97%)AC-T (3%)首次化疗至少1周前给予戈舍瑞林3.6mg，之后化疗期间每4周给予戈舍瑞林，并于末次化疗前给予末次戈舍瑞林Urruticoechea200760FEC (76%)FEC-D (2%)EC-PG (2%)AC (12%)AC-D (8%)首次化疗开始前0-14天给予首次戈舍瑞林

23、3.6mg，之后化疗期间每28天给药，末次化疗周期7天前至21天后给予末次戈舍瑞林，恢复月经后的患者可重新开始戈舍瑞林治疗2年或直至她们期望怀孕Badawy*200978FAC化疗前2周给予戈舍瑞林3.6mg，之后每28天，共6个月Del Mastro*(PROMISE)2011281蒽环类紫杉类或CMF首次化疗至少1周前给予曲普瑞林3.75mg，之后化疗期间每4周，并于末次化疗周期前给予末次曲普瑞林Gerber*(ZORO)201160蒽环类500mg/m2/周期环磷酰胺2400mg/m2/周期首次化疗至少2周前给予首次戈舍瑞林3.6mg，之后每四周直至末次化疗周期1. Del Mastro

24、 L, et al. JAMA 2011; 306(3):269-276.2. Recchia F, et al. Anti-Cancer Drugs 2002; 13:417-424.3. Recchia F, et al. Cancer 2006; 106:514-523.4. Del Mastro L, et al. Ann Oncol 2006; 17:74-78.5. Urruticoechea A, et al. Breast Cancer Res Treat 2007.6. Badawy A, et al. Fertil Steril 2009; 91:694-697.7. Ge

25、rber B, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗作者年份例数主要结果Recchia200264中位随访55个月，月经恢复率86%，DFS率84%，预计1、3、5年RFS率为100%、81%、75%Recchia2006100中位随访75个月，40岁患者月经恢复率56%，3例患者怀孕，预期5年和10年RFS为84%和76%；预期5年和10年OS为96%和91%Del Mastro200629计划随访12个月，月经恢复率72%，FSH40IU/l 83%40岁患者月经恢复率42%Urruticoechea200760中位随访4

26、3个月，随访第一年月经恢复率90%，中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕Badawy*200978月经恢复率89.6% VS 33.3%; 69.2% VS 25.6%的患者在治疗中止3-8个月内自发排卵, Del Mastro*(PROMISE)2011281随访12个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)，月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6%)，中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到)Gerber*(ZORO)201160中位随访暂时闭经率93.3% VS 83.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0% VS 56.7%，中位至月经恢复时间6.8

27、个月 但与对照组无差异Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.作者/疾病国家GnRHa (n)(年龄；随访年份)对照 (n)(年龄；随访年份)化疗/GnRHaWaxman/HL英国8 (28.5; 2.3)10 (25.9; 2.0)6周期/布舍瑞林Giani/OC 伊朗15 (21; 0.5)15 (22; 0.5)6周期/曲普瑞林Giuseppe/HL意大利14 (24.3; 2.4)15 (24.26; 5.93)6周期/曲普瑞林Badawy/BC1埃及40 (30.00; 0.66)40 (29.20; 0.66)6周期/戈舍瑞

28、林Gerber/BC2德国30 (35.1; 0.5)30 (38.2; 0.5)12周期/戈舍瑞林Sverrisdottir/BC3瑞典A: 29 (45; 1.0)B: 37 (46; 1.0)A: 28 (45; 1.0)B: 29 (45; 1.0)6周期TAM/戈舍瑞林HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性乳腺癌；BC3=淋巴结阳性乳腺癌Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.Badawy 2008Gilani 2007Guiseppe 2007Sverrisdottir

29、2009aSverrisdottir 2009bWaxman 1987ZORO 2009全组 (95% CI)总事件异质性: Tau2=1.38; Chi2=17.68, df=6; i2=66%; P=0.007总效应检验; Z=2.17; P=0.03351514824219940151429378301731310823617594015152829103016718.9%8.8%8.8%15.6%14.3%14.2%19.5%100.0%14.54 4.62,45.7816.24 0.81,325.8825.59 1.29,506.454.95 0.95,25.860.50 0.08,

30、3.180.67 0.10,4.351.78 0.62,5.173.46 1.13,10.57研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95% CIOR对照GnRHM-H,随机,95% CIOR0.010.1110100对照组更好GnRHa更好Badawy 20082740104087.8%3.00 0.22,40.93研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95% CIOR对照GnRHaM-H,随机,95% CIORWaxman 1987Waxman 1987全组 (95% CI)总事件异质性: Tau2=0.00; Chi2=0.26, df=1; i2=0%; P=0.61总效应检

31、验; Z=3.73; P=0.000229485950100.0%2811012.2%6.23 2.35,16.515.70 2.29,14.200.0010.11101000对照组更好GnRHa更好Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.Guiseppe 200701421532.2%0.37 0.01,10.43研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95% CIOR对照GnRHaM-H,随机,95% CIORWaxman 1987全组 (95% CI)总事件异质性: Tau2=0.00; Chi2=0.63, df=2; i2

32、=0%; P=0.73总效应检验; Z=0.91; P=0.36152455100.0%0811028.3%0.19 0.01,4.240.44 0.07,2.590.0010.111010001.00 0.06,16.7613013039.5%ZORO 2009对照组更好GnRHa更好Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.效治疗手段，如卵巢功能抑制。而ER-患者中不存在这种差异。0.00.51.01.52.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.