替加环素的药学特点

1、1 1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代抗生素上市以来的耐药：1920- 60 G + 葡萄球菌耐药1960- 70 G- 铜绿假单胞菌耐药1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC 金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 其他 MDR-TB 多重耐药G- 杆菌 -在全球范围内在全球范围内，耐药已成为导致患者发病耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因及死亡的重要原因信号和警示 多重耐药预示我们

2、进入了“后抗生素时代”！ 2011年WHO世界卫生日主题： 抗菌素耐药性：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用今天不采取行动，明天就无药可用 我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？6泰阁的化学结构泰阁的化学结构Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素(minocycline) 分子式：分子式：C2

3、9H39N5O8替加环素替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体非典型病原体/厌氧菌厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制避免了四环素类的耐药机制71、产品说明书。、产品说明书。 泰阁泰阁(替加环素替加环素) 抗菌作用抗菌作用 替加环素通过与替加环素通过与核糖体核糖体30S 亚单位亚单位结合、阻止氨酰结合、阻止氨酰化化tRNA分子进入分子进入核糖体核糖体A 位而抑制位而抑制细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成8突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书、产品说明书.

4、2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特结合位点独特 具有很高的结合力具有很高的结合力( (可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍)外排泵外排泵01Overcoming Mechanisms of Resis

5、tance: 核糖体蛋白The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ) Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.抵御耐药机制: 外排泵替加

6、环素( )的长链可能帮助阻止其与外排蛋白（ ）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素（ ）Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.泰阁泰阁(替加环素替加环素) 药代动力学特性药代动力学特性1112Cmax 随剂量呈线性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.13AUC随剂量呈线性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agen

7、ts Chemother. 2005;49:220-229.泰阁泰阁(替加环素替加环素) 药代动力学特性药代动力学特性分布分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700500-700升升(7(7至至9 L/kg)9 L/kg)，其分布其分布超过血浆容积超过血浆容积根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1(0.1至至1.0 1.0 gg/ /mLmL) )，替加环素的体外血浆蛋白，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为结合率约为71%71%至至89%89%1、产品说明书。、产品说明书。 5、 、Peterson

8、 LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/组织组织AUC0-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血清低比血清低261.6/2.18肺泡上皮细胞肺泡上皮细胞b78倍倍134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b比血清高比血清高32%2.28/1.73肺组织肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑膜液滑膜液a0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3

9、a. 手术患者接受单剂手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b. 健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便 代谢 替加环素在体内并不经过广泛的代谢，替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有只有微量的药物形成代谢物微量的药物形成代谢物 替加环素的替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性代谢物不具有任何抗菌活性 排泄 双通道排泄途径，约双通道排泄途径，约有有59%通过胆汁通过胆汁

10、/粪粪便排泄消除便排泄消除，33%经尿液排泄经尿液排泄 替加环素排泄替加环素排泄主要主要途径为胆汁分泌，肾途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径脏排泄为其次要途径1、产品说明书。、产品说明书。 胆汁胆汁/ /粪便粪便尿尿其他其他替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少药物药物潜在的相互作用潜在的相互作用地高辛地高辛 地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令华法令 替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比

11、比(INR)的影响的影响 华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响 替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验间或其他合适的抗凝试验细胞色素细胞色素P450 预期替加环素不会改变需经细胞色素预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程型代谢酶代谢的药物的代谢过程 预期那些抑制或诱导预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率影响替加环素的清除率口服避孕药口服避孕药 抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药抗

12、生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低作用降低1、产品说明书。、产品说明书。 17特殊人群代谢：肝功能障碍 Child Pugh A 患者代谢无变化无需调整给药剂量无需调整给药剂量 Child Pugh B患者:系统清除率减少 25%半衰期延长 23%平均AUC增加 50%无需调整给药剂量无需调整给药剂量 Child Pugh C患者:系统清除率减少 55%半衰期延长 43%平均的AUC增加 105%负荷剂量不变，维持剂量减半至负荷剂量不变，维持剂量减半至25mg Tigecycline Prescribing Information (January 2011).18特殊人群代谢：

13、肾功能障碍 药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1 肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量11. Tigecycline Prescribing Information (January 2011).替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC， TMIC 药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。对大肠埃希菌的对大肠埃希菌的PAE可持续可持续4.9h1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.对肺炎链球菌对肺

14、炎链球菌PAE为为8.9h20替加环素每日给药两次，使用方便替加环素每日给药两次，使用方便1、产品说明书。、产品说明书。 2、 、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.02参数参数药理学研究药理学研究有效性研究有效性研究50mg100mg50mg血药峰浓度血药峰浓度 Cmax (mg/L) 30分钟滴注分钟滴注1.450.320.870.230.800.46 60分钟分钟滴注滴注0.900.270.630.100.490.28血药谷浓度血药谷浓度 Cmin (mg/L)NA0.130.080.160.09

15、总体清除率总体清除率 (L/h)21.88.923.87.819.98.1半衰期半衰期 T1/2 (h)27.114.342.435.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.701.705.852.48AUC0-(mg/L.h)5.191.86NANA未结合部分未结合部分(%)13-2913-20NANA未知未知替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便21替加环素具有超广的抗菌谱替加环素具有超广的抗菌谱G+菌菌厌氧菌厌氧菌/ /非典型菌非典型菌广谱覆盖广谱覆盖 -内酰胺内酰胺/-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂（抑制剂（除除三代头孢菌素三代头

16、孢菌素、碳青霉烯类碳青霉烯类）三代头孢菌素三代头孢菌素替加环素替加环素糖肽类糖肽类碳青霉烯类碳青霉烯类喹诺酮类喹诺酮类G-菌菌 耐药耐药G+菌菌耐药耐药G-菌菌 铜绿铜绿空白代表无体外抗菌活性；空白代表无体外抗菌活性；黄色黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；橙色代表具有体外抗菌活性；棕色棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 0122替加环素批准的适应症替加环素批准的适应症 治疗治疗18岁岁(

17、含含)以上由敏感菌株以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染肤软组织感染(cSSSI) 治疗治疗18岁岁(含含)以上由敏感菌株引以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染起的成人复杂腹腔感染(cIAI) 社区获得性细菌性肺炎社区获得性细菌性肺炎已获已获FDA批准适应症批准适应症 1、产品说明书。、产品说明书。 简介简介泰阁泰阁(替加环素替加环素)国内所申请国内所申请的适应症为的适应症为成人复杂性腹腔成人复杂性腹腔内感染内感染 ： 本品适用于本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗菌的敏感菌株所致感染的治疗

18、 :弗劳地枸橼酸杆弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌仅限于万古霉素敏感菌株株)、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株林耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者球菌等所致者仅仅适用于治适用于治疗疗确确诊诊或高度或高度怀怀疑疑细细菌所致的感染，菌所致的感染，一旦获获知培养及知培养及药药敏敏

19、结结果，果，应该应该具之具之调调整抗菌整抗菌药药物治物治疗疗。 。23用法用量用法用量 人群人群用法用量用法用量一般成人一般成人剂量剂量 静脉滴注，推荐的给药方案为首剂静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，然后，q12h 50mg 静脉滴注时间应该每静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约小时给药一次，每次约3060min肝功能不全的患者肝功能不全的患者 轻至中度肝功能损害轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级分级A和和B级级)患者无需调整剂量患者无需调整剂量 根据重度肝功能损害患者根据重度肝功能损害患者(Child Pugh分级分级C级级)的药代动力学特征，替的药代动力学特

20、征，替加环素的剂量应调整为加环素的剂量应调整为100mg，然后，然后q12h 25mg。重度肝功能损害患。重度肝功能损害患者者(Child Pugh分级分级C级级)应谨慎用药并监测治疗反应应谨慎用药并监测治疗反应肾功能损害或接受血肾功能损害或接受血液透析患者液透析患者无需对替加环素进行剂量调整无需对替加环素进行剂量调整替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为514天天1 1、产品说明书。、产品说明书。 本品在本品在18岁以上患者中岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量无需根据年龄、性别或种族调整剂量简介简介24体外数据25CARES研究结果

21、显示：泰阁(替加环素)对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性泰阁泰阁(替加环素替加环素)对于对于IAI常见致病菌总体敏感率较高，高达常见致病菌总体敏感率较高，高达86.6%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.替加环素替加环素亚胺培南亚胺培南总体敏感率总体敏感率(%)左氧氟沙星左氧氟沙星N=66526敏感率敏感率(%)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南哌拉西林哌拉西林- -三唑巴坦三唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦头孢他啶头孢他啶头孢曲松头孢曲松CARES研究结果显示：研究结果显示：泰阁泰阁(替加环素替加环素)对对IAI常见致

22、病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高肠杆菌科肠杆菌科1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌对泰阁对泰阁(替加环素替加环素)敏感性高达敏感性高达97.8%N=31627美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶敏感率敏感率(%)1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.CARES研究结果显示：研究结果显示：泰阁泰阁(替加环素替加环素)对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对泰阁对泰阁(替加环素替加环素) 敏

23、感性高达敏感性高达82.6%N=4628亚胺培南亚胺培南头孢曲松头孢曲松替加环素替加环素万古霉素万古霉素敏感率敏感率(%)CARES研究结果显示：研究结果显示：泰阁泰阁(替加环素替加环素)对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高葡萄球菌属葡萄球菌属葡萄球菌属葡萄球菌属对泰阁对泰阁(替加环素替加环素) 敏感性高达敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=6629替加环素替加环素敏感率敏感率(%)CARES研究结果显示：研究结果显示：泰阁泰阁(替加环素替加环素)对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性

24、高肠球菌属肠球菌属肠球菌属肠球菌属对泰阁对泰阁(替加环素替加环素) 敏感性高达敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=12130泰阁(替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性SENTRY研究显示：泰阁对G-菌的敏感率高，均达96%以上2008年在亚洲年在亚洲8个国家个国家28个医疗中心收集个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定

25、批准的折点测定ESBL：超广谱：超广谱-内酰胺酶；空白：文中无数据内酰胺酶；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451抗菌药物抗菌药物敏感率敏感率大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌克雷伯菌肠杆菌肠杆菌n=242不动杆菌不动杆菌n=397所有菌株所有菌株n=645EBSL+ n=243所有菌株所有菌株n=444EBSL+ n=160泰阁泰阁100.0100.098.696.998.399.8四环素四环素42.019.368.939.472.3氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦29.80.056.53.118.230.5头孢曲松头孢曲松64.35.370.016.959.1头孢他啶头孢他啶87.466.777.036.362.429.7头孢吡肟头孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亚胺培南亚胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星左氧氟沙星56.923.078.853.180.232.0庆大霉素庆大霉素67.039.577.746.374.42