假性进展与超进展学习教案

1、会计学1假性进展假性进展(jnzhn)与超进展与超进展(jnzhn)第一页，共56页。MDSCTregsM2型TAMIL-10TGF-Reiman J M, Kmieciak M, Manjili M H, et al. Tumor immunoediting and immunosculpting pathways to cancer progression.C/ Seminars in Cancer Biology. 2007.不同阶段(jidun)不同角色不同水平第1页/共55页第二页，共56页。淋巴细胞的激活(j hu)与抑制免疫(miny)检查点Immune Checkpoint 第

2、2页/共55页第三页，共56页。第3页/共55页第四页，共56页。第4页/共55页第五页，共56页。第5页/共55页第六页，共56页。缩小。第6页/共55页第七页，共56页。增大(zn d)缩小(suxio)第7页/共55页第八页，共56页。镜下表现镜下表现(bioxin)第8页/共55页第九页，共56页。第9页/共55页第十页，共56页。增大(zn d)缩小(suxio)开始使用第10页/共55页第十一页，共56页。 诊断：胃癌（腺癌(xin i) ，Borrmann III型，HER-2 阳性）第11页/共55页第十二页，共56页。2019-6-52019-4-10进展(jnzhn)，或者

3、假性进展(jnzhn)免疫治疗基线(jxin)两周期之后第12页/共55页第十三页，共56页。2019-9-262019-6-5部分(b fen)缓解第13页/共55页第十四页，共56页。第14页/共55页第十五页，共56页。第15页/共55页第十六页，共56页。第16页/共55页第十七页，共56页。关键点：关键点：免疫治疗的疗效评价，必须免疫治疗的疗效评价，必须(bx)综合连续两次评价（间隔综合连续两次评价（间隔4周）才能做出判定。周）才能做出判定。新发的病灶：不直接认为是疾病进展，需按大小进行细致评价；新发的病灶：不直接认为是疾病进展，需按大小进行细致评价；55mm：不归于肿瘤负荷内：不归

4、于肿瘤负荷内第17页/共55页第十八页，共56页。iCPD= Immue confirmed progressive disease第18页/共55页第十九页，共56页。第19页/共55页第二十页，共56页。快速(kui s)进展的一部分并非HPD假性进展可以误认为HPDHPD不一定是快速(kui s)进展第20页/共55页第二十一页，共56页。进展假性进展超进展机制肿瘤负荷增大肿瘤负荷不变或减少，炎症、水肿，淋巴细胞浸润肿瘤负荷明显增大评估RECIST 1.1mRECISTirRC, irRECIST，iRECIST，再次（多次）证实: iUPD-iCPDTGR, TGK, TTF确诊依据病

5、理和影像学症状和生活质量症状多恶化症状改善，生活质量的提高症状恶化，生活质量的下降生存期生存期多有缩短生存期延长生存期明显缩短存在的问题评估评估评估高危人群的识别第21页/共55页第二十二页，共56页。姓名阶段主要治疗TTP进展部位SYJ, 食管癌，未行手术三线一线：5-Fu+顺铂二线：多西他赛+阿帕替尼三线：PD-1 单抗四线：白蛋白紫杉醇+安洛替尼6周三线：肝转移灶明显增多，SLD之和50%， TGR比值：2四线：尚未评估免疫治疗基线(jxin)PD-1单抗治疗(zhlio)前三月多西他赛+阿帕替尼治疗后4周iUPD继续PD-1治疗后8周iCPD停用PD-1第22页/共55页第二十三页，共

6、56页。第23页/共55页第二十四页，共56页。研究名称研究名称超进展发生率超进展发生率肿瘤类型肿瘤类型临床相关性临床相关性超进展性疾病定义标准超进展性疾病定义标准Champiat et al9%（12/131）黑色素瘤（9%，4/45）高龄为超进展性疾病的高风险相关因素，年龄大于等于65岁发生率19%，年龄小于65岁发生率5%RECIST标准，初次评估，肿瘤生长速率比率（TGR）2（在治疗中）VS 治疗之前移行性细胞癌（25%，2/8）结直肠癌（12%，1/8）淋巴瘤（14%，1/7）卵巢癌（40%，2/5）Kato et al6%（6/102）NSCLC（非小细胞肺癌）（8%，3/38）M

7、DM2扩增或EGFR突变与治疗失败的中位时间小于2个月有关（MDM扩增P=0.007和EGFR突变 p=0.005）治疗失败时间(TTF)小于2个月；影像学上，与免疫治疗之前相比，肿瘤负荷增加大于50%；肿瘤生长速率（TGR）2倍或以上尿路上皮癌（ND，1/ND）三阴性乳腺癌(ND，1/ND )子宫内膜癌（ND，1/ND）sada-bouzid et al29%（10/34）HNSCC头颈鳞癌（all patients所有患者）局部复发与超进展性疾病的发生率有关；肿瘤生长动力学比率2者，局部发生者占90%，肿瘤生长动力学比率2与超进展性疾病发生率高有关；19%转移灶数目大于2，9%转移灶数目2

8、，p=0.005）RECIST标准, 初次评估：与治疗前相比，肿瘤生长速率(TGR) 1.5注：ND=未检测、未发现第24页/共55页第二十五页，共56页。TGR: 肿瘤随着时间而增长的速率，动态指标，不同于TNM分期HPD: 初始阶段(jidun)（首次评估）肿瘤加速生长的现象与TNM分期的不同治疗前后(qinhu)TGR比值=2第25页/共55页第二十六页，共56页。治疗前后治疗前后(qinhu)的肿瘤生长比率（的肿瘤生长比率（TGR）分析）分析 Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928治疗(zhlio)前后，TGR

9、有升有降早期加速第26页/共55页第二十七页，共56页。为什么以治疗为什么以治疗(zhlio)前后前后TGR 2为截断值（为截断值（cut-off）？）？ Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-19282017 by American Association for Cancer Research治疗前后TGR比值 在 2之后出现(chxin)稳定第27页/共55页第二十八页，共56页。超进展超进展(jnzhn)（HPD）首次报道（案例）首次报道（案例1）Stphane Champiat et al. Clin Cancer

10、Res 2017;23:1920-1928第28页/共55页第二十九页，共56页。肝转移灶出现超进展肝转移灶出现超进展(jnzhn)肝脏肝脏8段病灶在两周期段病灶在两周期anti-PD-1 and anti-CTLA-4 联合治疗后出现明显增大联合治疗后出现明显增大TGR = 3.1第29页/共55页第三十页，共56页。7/8段肝和右下肺病灶(bngzo)出现超进展TGR ratio 2.2. 第30页/共55页第三十一页，共56页。研 究肿瘤类型治疗方案CheckMate 057 非鳞NSCLCNivo vs DOCCheckMate 141头颈部鳞癌Nivo vs 含铂化疗Keynote

11、045泌尿上皮癌帕博利珠单抗 vs 含铂化疗Imvigor 211泌尿上皮癌Atezo vs 标准化疗Checkmate 227NSCLC, MTB10mt/Mb, PD-L1阳性表达1%Nivo +Ipi vs 化疗Keynote 061二线治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌，PD-L1 CPS 1帕博利珠单抗 vs 紫杉醇Keynote 062一线治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌，PD-L1 CPS 1和10帕博利珠单抗 vs XP第31页/共55页第三十二页，共56页。在一些比较免疫检查点抑制剂和化疗的临床试验中，观察到了两条生长曲线在起始段的交叉(jioch)现象。在交叉(jioch)对应的起始

12、阶段（36个月），ICIs对应的曲线在化疗组之上，意味着ICIs组的死亡事件更多ICIs导致HPD，早期死亡？化疗(hu lio)药物发挥作用快，ICIs慢？第32页/共55页第三十三页，共56页。第33页/共55页第三十四页，共56页。第34页/共55页第三十五页，共56页。经过两周期抗-PD-1单抗和CTLA-4单抗的治疗，肝脏8段病灶(bngzo)明显增大，TGR = 3.147 mm57 mm106 mm第35页/共55页第三十六页，共56页。HPD的评估：三次扫描(somio)，两次TGR计算12443 2第36页/共55页第三十七页，共56页。原始数据原始数据基线之前基线之前基线基

13、线治疗后治疗后肿瘤单径肿瘤单径4757106时间点（日期）时间点（日期）7/6/201710/7/201722/9/2017天数（天）天数（天）3374月月( (将天数变换为月将天数变换为月) )1.102.47TGRTGR率的计算率的计算治疗前治疗前治疗后治疗后dt/d01.2131.860LN (dt/d0)0.1930.620TGTG3LN(dt/d0)/t0.5260.755EXP(TG)1.6922.127EXP(TG)-10.6921.127TGR(%)TGR(%)100*EXP(TG)-169.23112.7TGR ratioTGR ratio1.63原文(yunwn)：1244

14、3 2第37页/共55页第三十八页，共56页。TGR(%)100*EXP(TG)-1124.25493.5TGR ratio3.97肿瘤单径45.3102.5281.2时间点（日期）13/3/201712/6/20172/8/2017治疗(zhlio)前6周基线(jxin)治疗后4周治疗后8周第38页/共55页第三十九页，共56页。第一阶段 TGR第二阶段TGR治疗治疗(zhlio)前评前评估估基线基线(jxin)评估评估治疗治疗(zhlio)后评估后评估首次首次 ICI肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤三次的肿瘤数据；两个时间段；两次对数校正第39页/共55页第四十页，共56页。1. WANG J,

15、LI M, YAN Z, et al. PD-1/PD-L1 blockades in non-small-cell lung cancer therapy. 2016,9(Issue 1):489-502.2. R GANDARA D, RECK M, MORRIS S, et al. LBA1Fast progression in patients treated with a checkpoint inhibitor (cpi) vs chemotherapy in OAK, a phase III trial of atezolizumab (atezo) vs docetaxel (

16、doc) in 2L+ NSCLC2018.第40页/共55页第四十一页，共56页。The assessmentof tumour kinetics involving the integration of the time between tumour evaluations and of data from a pretreatmentassessment enables the dynamic and quantitative evaluation of the effects of treatment. 治疗(zhlio)前治疗(zhlio)后治疗(zhlio)前治疗(zhlio)后延

17、缓促进第41页/共55页第四十二页，共56页。第42页/共55页第四十三页，共56页。SADA-BOUZID E, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. 2017,28(7):1605-1611.OGATA T, SATAKE H, OGATA M, et al. Hyperprogressive Disease in the Irradiation Fie

18、ld after a Single Dose of Nivolumab for Gastric Cancer: A Case Report. 2018,11(1):143-150.CHUBACHI S, et al. A Case of Non-Small Cell Lung Cancer with Possible Disease Flare on Nivolumab Treatment. 2016,2016:1075641.DENARO NJIJRRO. Hyperprogression after immunotherapy in HNC: literature review and o

19、ur experience. 2018,4(1):001-002.YOSHIDA T,et al. Risk of tumor flare after nivolumab treatment in patients with irradiated field recurrence. 2017,34(3):34.WONG DJ, et al. Hyperprogressive disease in hepatocellular carcinoma with immune checkpoint inhibitor use: a case series. 2019,11(3):167-175.FER

20、RARA R, MEZQUITA L, TEXIER M, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. 2018,4(11):1543-1552.第43页/共55页第四十四页，共56页。HPD 与年龄与年龄(ninlng)相关相关Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-

21、1928第44页/共55页第四十五页，共56页。HPD 是预后是预后(yhu)不良因素不良因素Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928第45页/共55页第四十六页，共56页。第46页/共55页第四十七页，共56页。肿瘤免疫微环境的改变免疫细胞种类的改变抑制性免疫细胞增多T细胞耗竭信号通路(tngl)激活异常炎症反应CHAMPIAT S, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. N

22、ature Reviews Clinical Oncology, 2018.T细胞(xbo)耗竭第47页/共55页第四十八页，共56页。抗肿瘤效应(xioyng)促肿瘤(zhngli)效应TAMT-regMDSCCTLNK T肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤(zhngli)退退缩缩肿瘤进展，甚至超进展肿瘤进展，甚至超进展肿瘤PD-1ICIs第48页/共55页第四十九页，共56页。（至治疗响应时间短）。nHPD的根本性免疫成因远远未被阐明第49页/共55页第五十页，共56页。1 Ferrara, Roberto, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA oncology4.11 (2018): 1543-1552.第50页/共55页第五十一页，共56页。免疫(miny)新药组化疗(hu lio)组1 Ferrara, Roberto, et al.