新药研发的药理毒理研究的操作要点

1、新药研发的药理毒理研究操作要点广州蓝韵医药研究有限公司广州蓝韵医药研究有限公司 研发部研发部 概述 申报资料的基本要求（化药）一、概述一、概述 新药评价的核心新药评价的核心 毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 （临床安全性）（临床安全性） （临床药理学）（临床药理学） 安全安全有效有效质量可控质量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 剂量对主要生理剂量对主要生理 为何有效为何有效 分布分布 系统的影响系统的影响 （协同、相加）（协同、相加） 转化、排泄转化、排泄 其它药理作用其它药理作用 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 发现新用途发现新用途 时效关系时效关

2、系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 作用机理作用机理 临床合理用药临床合理用药 毒理研究参考毒理研究参考 药理毒理研究药理毒理研究 （组方的必要性）（组方的必要性） （指导与参考）（指导与参考） 药理学药理学一般一般/ /安全药理学安全药理学 主要药效学主要药效学 药代动力学药代动力学 - - 致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏、局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考

3、、预测出现的毒性反应，制订临床防护为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全 毒理学毒理学局部用药毒性局部用药毒性全身用药毒性全身用药毒性急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的药理毒理在新药研究中的地位药理毒理在新药研究中的地位 为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一决定进入临床研究的重要依据之一 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与药学药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上建立在药学研究的基础上 药学影响

4、因素：纯度、理化特性、剂型等药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准等 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与临床药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床 药理与毒理药理与毒理 药理通常先于毒理研究药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量毒理试验设计必须依据药效剂量 二、二、 技术要求技术

5、要求 药理试验设计要点药理试验设计要点 毒理试验设计要点毒理试验设计要点 非临床药理学研究涉及的内容非临床药理学研究涉及的内容 主要药效学（含作用机制）主要药效学（含作用机制） 一般（安全）药理学一般（安全）药理学 药代动力学药代动力学 药理药理- -主要药效主要药效 药理药理- -主要药效主要药效 观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效的基本过程观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析

6、试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文参考文献：原文、译文药理药理- -主要药效主要药效 药理药理- - 一般药理一般药理药理药理- - 一般药理一般药理 药理药理- -药代动力学药代动力学 药理药理- -药代动力学药代动力学 药理药理- -药代动力学药代动力学 药理药理- -药代动力学药代动力学 药理药理- -药代动力学药代动力学 毒理试验毒理试验 毒理研究毒理研究 毒理研究范围毒理研究范围 毒理研究毒理研究- -共性问题共性问题 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 目的意义目的意义 了解新药急性毒性强度了解新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应

7、监护提供参考依据为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据验选择剂量提供依据 其它方面其它方面 毒理研究毒理研究- 急毒急毒 动物动物 啮齿类啮齿类-小鼠或大鼠小鼠或大鼠 非啮齿类非啮齿类-犬或其它犬或其它 一类药至少必须用二种动物一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类啮齿类及非啮齿类各一种各一种, 其中非啮齿类宜用其中非啮齿类宜用Beagle犬犬); 其它类酌其它类酌情用二种动物情用二种动物 小鼠小鼠18-22g, 同次体重相差不超过同次体重相差不超过4g; 大鼠大鼠120-150g, 同次体重不超过同次体重不超

8、过20g; 犬用成年犬犬用成年犬 各半各半 毒理研究毒理研究- 急毒急毒 动物：小鼠、大鼠等动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般动物与分组：一般5组；每组组；每组10只只 雌、雄各半。试验前禁食雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 LDLD5050试验试验 指动物单次大剂量给药或在指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，

9、但是又不引起动物死亡的最大剂关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量量 动物：小鼠、大鼠、犬等动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物动物数：小动物20只；大动物只；大动物4只只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理病理检查检查毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大耐受量试验（最大耐受量试验（MTDMTD） 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大给药量试验最大给药量试验限量试验限量试验毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 观察动物在给予超过

10、临床剂量（数倍或数十倍）和用观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应倍以上）的情况下所出现的毒性反应 设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等程度等 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险床可能的风险 为临床试验初始剂量和指标的选择

11、等提供重要参数为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 长期毒性研究目的长期毒性研究目的毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 常用大鼠和犬或敏感动物。常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般创新药一般2种以上，雌雄各半种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） 大鼠试验大鼠试验3月内：月内：6-8周龄；周龄； 3月：月：5-6周龄周龄 犬：一般选用性成熟的，犬：一般选用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根据试验周期长短确定每组动物数。根据试验周期长短确定每组动物数。原则：试验结束时小动物每

12、组动物数应满足统计学要求；原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求；大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 给药剂量给药剂量 一般一般3个给药剂量组个给药剂量组 高剂量高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（动物应出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量低剂量 - 等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量 ，无毒

13、性，无毒性 中剂量中剂量 - 介于以上两者之间介于以上两者之间 ，轻微毒性，轻微毒性 或者按急毒结果：或者按急毒结果： LD50法法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法法 (1, 1/3, 1/10)毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 对照组的设置对照组的设置 观察指标观察指标 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 毒理毒理- - 致突变致突变 生殖毒性试验生殖毒性试验评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性研究分为三段研究分为三段 I段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发段（一般生殖毒性）：是评价对成年动

14、物生育力和早期胚胎发育影响，评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和育影响，评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响着床的影响 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响 III段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。乳、胚胎、胎

15、仔发育的影响。根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验创新药，一般可在申报临床研究前先提供创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验段试验对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。适。毒理毒理- - 生殖毒性生殖毒性 致癌试验致癌试验检测受试药物对动物的潜在致瘤性检测受试药物对动物的潜在致瘤性药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定药

16、物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定 人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。如：如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于临床连续给药时间大于6个月应进行该试验个月应进行

17、该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物；有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑

18、内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平超生理水平 毒理毒理- - 致癌性致癌性 以下情况进行致癌试验尤为重要：以下情况进行致癌试验尤为重要：1 1）产生的生物学）产生的生物学作用与天然产物明显不同；作用与天然产物明显不同；2 2）由于修饰导致产品结构）由于修饰导致产品结构与天然产物相比有明显不同；与天然产物相比有明显不同；3 3）在人体局部或全身的）在人体局部或全身的浓度（即药理学水平）明显增加。浓度（即药理学水平）明显增加。 对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素：对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素： - - 如果用药人群的生存期较短（如果用药人群的生存期较短（2 23 3年），则不要求年），则不要求 - - 如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行 ，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考 虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究毒理毒理- - 致癌性致癌性 其它毒性试验其它毒性试验 - 静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、 溶血性溶血性 - 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激 性、全身过敏性等试验性、全身过敏