序 贯 试 验 设 计

1、序序 贯贯 试试 验验 设设 计计 序贯试验要求一个一个或一对一对序贯试验要求一个一个或一对一对地进行实验，一旦得到结果，即可立即地进行实验，一旦得到结果，即可立即停止，因此，序贯试验是停止，因此，序贯试验是“边走边看边走边看”的一种实验方法。的一种实验方法。 第一节第一节 概概 述述一一. .特点特点1.1.采取采取“边做边分析边做边分析”的办法，逐个试验，逐个分析，可下结论，即可停止。尤的办法，逐个试验，逐个分析，可下结论，即可停止。尤其适合于临床科研。其适合于临床科研。 这是因为病人陆续就医，序贯试验的方法与病人就诊的特点相似。这是因为病人陆续就医，序贯试验的方法与病人就诊的特点相似。

2、特别是试验某种治疗非常见病的药物时，一个病人接受试验后，再试特别是试验某种治疗非常见病的药物时，一个病人接受试验后，再试验下一个对象会间隔较长的时间，序贯试验的每试验一个对象就及时进行分验下一个对象会间隔较长的时间，序贯试验的每试验一个对象就及时进行分析的特点恰好符合这类试验的要求，并由于一旦可得到结论时立即停止试验，析的特点恰好符合这类试验的要求，并由于一旦可得到结论时立即停止试验，如果药物无效，就可及时地避免以后的病人接受无效的药物；药物有效，也如果药物无效，就可及时地避免以后的病人接受无效的药物；药物有效，也可尽快地使更多的病人接受有效的药物。可尽快地使更多的病人接受有效的药物。2.2.

3、可预先规定阳性结论所允许的假阳性率（可预先规定阳性结论所允许的假阳性率（）和阴性结论所允许的假阴性率）和阴性结论所允许的假阴性率（），一般），一般、定为定为0.050.05或或0.010.01。这与临床病例总结不同，序贯试验是。这与临床病例总结不同，序贯试验是建立在严格的数理统计原则上得到的结论。建立在严格的数理统计原则上得到的结论。 在试验中，由于受试对象是病人，试验者不希望把无效的药物当成有在试验中，由于受试对象是病人，试验者不希望把无效的药物当成有效而贻误病人，此时可将假阳性率效而贻误病人，此时可将假阳性率的标准定得高一点，可定在的标准定得高一点，可定在0.010.01。 在药物筛选中，

4、试验者不希望把有效的药物当成无效而漏掉，因此可在药物筛选中，试验者不希望把有效的药物当成无效而漏掉，因此可把假阴性率把假阴性率的标准定得低一点，此时可定在的标准定得低一点，此时可定在0.100.10。 二.序序贯试验的优点贯试验的优点 这种试验的特点是既可避免盲目加大各这种试验的特点是既可避免盲目加大各组的试验样本数而造成浪费，又不致于因组的试验样本数而造成浪费，又不致于因试验样本个数太少而得不到结论试验样本个数太少而得不到结论-节约样节约样本本，能用较少的样本得出结论，比一般试，能用较少的样本得出结论，比一般试验方法节约样本验方法节约样本30-50%30-50%。 三三. .适用范围适用范围

5、 1.1.临床试验，主要用于临床试验，主要用于急性病或易显效急性病或易显效的的病症的疗效的研究；病症的疗效的研究；非常见病非常见病的疗效研究。的疗效研究。如：心绞痛、大叶性肺炎、疼痛症等。如：心绞痛、大叶性肺炎、疼痛症等。 2.2.急性大动物试验急性大动物试验。 3.3.来源困难或贵重药品来源困难或贵重药品的效应和毒性（半的效应和毒性（半数致死量）的研究。数致死量）的研究。 四四. .缺点缺点 1.1.不适用于一般的药物筛选。不适用于一般的药物筛选。 一般的药物筛选，试验必须大规模地进行，逐一一般的药物筛选，试验必须大规模地进行，逐一地进行药物试验往往不切实际。地进行药物试验往往不切实际。 2

6、.2.不能用于慢性病的疗效研究。不能用于慢性病的疗效研究。 慢性病由于疗程长，不能很快获得药物是否有效慢性病由于疗程长，不能很快获得药物是否有效的结论，使研究时间过长。的结论，使研究时间过长。 3.3.不适用于急性烈性传染病（如霍乱）与传播很快不适用于急性烈性传染病（如霍乱）与传播很快的非烈性传染病的研究。的非烈性传染病的研究。 因序贯试验是逐个试验，逐个分析，不利于对传因序贯试验是逐个试验，逐个分析，不利于对传染病疫情的控制。染病疫情的控制。 4.4.回答问题单一。回答问题单一。 5.5.不适用于多中心的联合试验。不适用于多中心的联合试验。 五五. .类型类型 1.1.根据事先是否确定最大样

7、本数根据事先是否确定最大样本数 开放型：事先不确定最大样本数开放型：事先不确定最大样本数 闭锁型：事先确定最大样本数闭锁型：事先确定最大样本数各有利弊：各有利弊： 在比较在比较A A、B B有无差异时，开放型比闭锁型较早有无差异时，开放型比闭锁型较早得到结论。故在比较得到结论。故在比较A A、B B时，当预试提示时，当预试提示A A、B B的的差异差异较大或较小较大或较小时，应选用开放型。时，应选用开放型。 闭锁型可保证不超过一定的试验样本数就可得闭锁型可保证不超过一定的试验样本数就可得到结论。到结论。 2.2.单向和双向单向和双向 双向：双向： 如试验某一新药，一般用与新药性质相同、作用类似

8、如试验某一新药，一般用与新药性质相同、作用类似的老药作对照，希望通过试验后能对以下三种结果作出选的老药作对照，希望通过试验后能对以下三种结果作出选择：择：（1 1）新药）新药 老药；（老药；（2 2）新药）新药 对照药；触及对照药；触及L L界，试药界，试药 对照药；对照药；触及中界，两药无差别。触及中界，两药无差别。第二节第二节 开放型单向质反应序贯试验开放型单向质反应序贯试验 要求效应的判断指标为阳性或阴性（有效或无效）要求效应的判断指标为阳性或阴性（有效或无效）例：例：研究冠心苏合丸改善狗冠脉循环的序研究冠心苏合丸改善狗冠脉循环的序贯试验。贯试验。一一. .试验方法和指标试验方法和指标

9、分别用狗心肌缺血模型和正常狗进行实验，以冠脉血流量分别用狗心肌缺血模型和正常狗进行实验，以冠脉血流量作为效应指标。为自身前后比较。作为效应指标。为自身前后比较。二二. .制定试验标准制定试验标准 1.1.指标界限：用药后冠脉血流量增加指标界限：用药后冠脉血流量增加1.8ml/min1.8ml/min为有效；为有效；冠脉血流量增加冠脉血流量增加1.8ml/min1.810.81.8，有效，升一格。，有效，升一格。 2 2号狗冠脉流量增加号狗冠脉流量增加-4.81.8-4.81.83.01.8，有效，升一格。，有效，升一格。 4 4号狗冠脉流量增加号狗冠脉流量增加2.41.82.41.8，有效，升

10、一格。，有效，升一格。 5 5号狗冠脉流量增加号狗冠脉流量增加3.61.83.61.8，有效，升一格。，有效，升一格。 6 6号狗冠脉流量增加号狗冠脉流量增加4.21.84.21.8，有效，升一格。，有效，升一格。 在心肌缺血实验，在心肌缺血实验，6 6只狗已触及只狗已触及U U界，接受试药有效的结论，表明该药可显著增加心肌缺界，接受试药有效的结论，表明该药可显著增加心肌缺血狗冠脉血流量（血狗冠脉血流量（P0.05)P0.05)。 正常狗实验正常狗实验 1 1号冠脉流量增加号冠脉流量增加01.801.8，无效，平一格。，无效，平一格。 2 2号冠脉流量增加号冠脉流量增加01.801.8，无效，

11、平一格。，无效，平一格。 3 3号冠脉流量增加号冠脉流量增加-0.61.8-0.60.05P0.05）。）。第三节第三节 开放型单向量反应序贯试验开放型单向量反应序贯试验 要求以反应值的具体的量进行分析。要求以反应值的具体的量进行分析。例例：木通、车前草利尿作用的：木通、车前草利尿作用的序贯试验序贯试验试验方法：分别试验木通、车前草的利尿作用。试验方法：分别试验木通、车前草的利尿作用。 以自身前后对照方法进行实验。以自身前后对照方法进行实验。 受试者服药前先进行受试者服药前先进行3 3天的对照实验，求出排尿率：天的对照实验，求出排尿率： 排尿率排尿率= =（2424小时尿量小时尿量/24/24

12、小时饮水量）小时饮水量）* *100%100% 以服药前以服药前3 3天的平均排尿率作为服药前排尿率。天的平均排尿率作为服药前排尿率。再进行实验，给药后求出服药后的排尿率，以服再进行实验，给药后求出服药后的排尿率，以服药前后的排尿率变化的量进行比较。药前后的排尿率变化的量进行比较。一一. .试验指标试验指标 服药前排尿率和服药后排尿率比较服药前排尿率和服药后排尿率比较二二. .制定试验标准制定试验标准服药前后排尿率差值服药前后排尿率差值D=D=服药后服药后- -服药前服药前1.1.规定指标界限规定指标界限 根据专业知识，服药后能较服药前（对照试验期）平均排尿率增加量根据专业知识，服药后能较服药

13、前（对照试验期）平均排尿率增加量D18.6%D18.6%为有效。为有效。2.2.排尿率差值的标准差的估计排尿率差值的标准差的估计 估计方法是在先作估计方法是在先作3 3天对照试验，求出对照期平均排尿率的标准差天对照试验，求出对照期平均排尿率的标准差0，再近似地估计服药前后再近似地估计服药前后排尿率差值的标准差排尿率差值的标准差=21/2* 0 设：设： 0=10.25%, =1.414*10.25%=14.5%3.3.确定合格水平与不合格水平确定合格水平与不合格水平 合格水平：服药后比服药前排尿率增加量合格水平：服药后比服药前排尿率增加量D/D/18.6%/14.5=1.2818.6%/14.

14、5=1.28，即试药能使排尿率增加，即试药能使排尿率增加1.281.28倍标准差倍标准差平均平均1.281.28为合格水平。为合格水平。不合格水平：不合格水平： 为不合格水平。为不合格水平。4.4.假阳性率和假阴性率假阳性率和假阴性率由于为传统利尿药，进一步实验的目的是找到确切有效的药物，故由于为传统利尿药，进一步实验的目的是找到确切有效的药物，故0.010.01三三. .确定试验类型确定试验类型因是以服药前为对照期进行比较，故要求服药后比服药前增加为有效，否则为无效。因因是以服药前为对照期进行比较，故要求服药后比服药前增加为有效，否则为无效。因此为单向实验。此为单向实验。评价指标为排尿率，故

15、为量反应。评价指标为排尿率，故为量反应。事先不确定最大样本，故为开放型。事先不确定最大样本，故为开放型。四四. .求出直线方程求出直线方程a=3.59 b=0.64a=3.59 b=0.64， =14.5% U:Y=a U:Y=a+bn=52.1+9.3n L:Y=-a+bn=-52.1+9.3n+bn=52.1+9.3n L:Y=-a+bn=-52.1+9.3n五五. .作图与分析作图与分析 第四节开放型双向质反应序第四节开放型双向质反应序贯试验贯试验 在比较两药的疗效时，可能出现以下三种结在比较两药的疗效时，可能出现以下三种结果果:(1)A:(1)A优优于于B B(2)B(2)B优优于于A

16、 A(3)A=B(3)A=B。即不仅要检验。即不仅要检验A A优优于于B B，A A和和B B无差别；还要检验无差别；还要检验B B优优于于A A。这就是要。这就是要对三种结论作出选择的双向序对三种结论作出选择的双向序贯贯试验。试验。 为了要保证试验的可靠性，与单向序贯试验一样，为了要保证试验的可靠性，与单向序贯试验一样，要限制下错误结论的概率即假阳性率和假阴性率。要限制下错误结论的概率即假阳性率和假阴性率。如果以如果以(1)A(1)A优优于于B B或或(2)B(2)B优优于于A A为阳性结论，则这为阳性结论，则这个假阳性结论就包括了个假阳性结论就包括了(1)(1)和和(2)(2)，如果把假阳

17、性，如果把假阳性(1)(1)的概率限定为的概率限定为，假阳性，假阳性(2)(2)的概率也限定为的概率也限定为，则总的假阳性率为，则总的假阳性率为22。而假阴性率只有一个，。而假阴性率只有一个，限定为限定为。 开放型双向开放型双向序序贯贯实验多用异体配对实验或交叉实实验多用异体配对实验或交叉实验方式。验方式。例：例：比较新旧两个复方对风湿性关节炎的镇痛效果比较新旧两个复方对风湿性关节炎的镇痛效果一一.实验方式和判断方法实验方式和判断方法 采用交叉实验方法，部分病人先新方再旧方，另一部分病人先旧方再新方。采用交叉实验方法，部分病人先新方再旧方，另一部分病人先旧方再新方。根据服药前后疼痛的积分由病人

18、判断根据服药前后疼痛的积分由病人判断:新新旧，记为旧，记为SF；旧；旧新，记为新，记为FS；新；新旧，不计入。旧，不计入。二二.制定试验标准制定试验标准1.1新药优新药优于旧药和于旧药和0旧旧药优药优于新药的比率（接受水平）于新药的比率（接受水平）双向试验有两个接受水平，双向试验有两个接受水平， 1 和和0 1 SF/(SF+FS) 0 FS/(SF+FS) 一般规定一般规定1 0 60%-80%,60%-80%,本例为本例为80%80%2.2.拒绝水平拒绝水平新药旧药，新药旧药， 1 0 50%3.假阳性率和假阴性率假阳性率和假阴性率 220.050.05三三. .求边界系数求边界系数 a1

19、=5.25 a2=4.29 b=0.322a1=5.25 a2=4.29 b=0.322四四. .确立直线方程确立直线方程U:Y=a1+bn=5.25+0.322n L:Y=-a1-bn=-5.25-0.322nU:Y=a1+bn=5.25+0.322n L:Y=-a1-bn=-5.25-0.322nM:Y=-a2+bn=-4.29+0.322n MM:Y=-a2+bn=-4.29+0.322n M: Y=a2-bn=4.29-0.322n Y=a2-bn=4.29-0.322n五五. .试验与分析试验与分析第五节开放型双向量反应第五节开放型双向量反应序序贯试验贯试验例：比较例：比较A、B两个

20、中药复方的降压效应两个中药复方的降压效应一一.试验方法和指标试验方法和指标采用交叉设计，同一病人先服采用交叉设计，同一病人先服A，再服，再服B；另一部分病人先；另一部分病人先B后后A。以两药血压下降值的差。以两药血压下降值的差值进行比较。值进行比较。结果有：结果有：BPABPB, BPABAB； 1515，为，为AB,AB,记为记为SFSF；ABABAB的比率的比率1 1=SF/(SF+FS)=SF/(SF+FS) AB AB的比率的比率0 0FS/(SF+FS)FS/(SF+FS) 在方向不定的双向试验，使用的病例数少，接受水平可定高一些。在方向不定的双向试验，使用的病例数少，接受水平可定高

21、一些。 1 1= = 0 0=0.95=0.95拒绝水平：拒绝水平： 1 1= = 0 0=0.5=0.53.3.确定确定、：双向试验有两个假阳性：双向试验有两个假阳性22 ，假阴性为，假阴性为一般一般220.050.054.4.求出边界系数并确立方程求出边界系数并确立方程5.5.试验与分析试验与分析二二. .量反应闭锁型序贯试验量反应闭锁型序贯试验例：例：654-2654-2抑制内毒素血症血组织蛋白酶升高的序贯试验抑制内毒素血症血组织蛋白酶升高的序贯试验1.1.试验方法和判断试验方法和判断采用异体配对设计，两只兔配对，随机分为采用异体配对设计，两只兔配对，随机分为A A和和B B组，操作如下：组，操作如下：A(654-2A(654-2组组):d1 ):d1 注射内毒素，再注注射内毒素，再注654-2654-2d2d2B(NSB(NS组组): d1 ): d1 注射内毒素，再注注射内毒素，再注NSNS d2d2 dA dA=d2A-d1A dB=d2B-d1B=d2A-d1A dB=d2B-d1B2.2.制定试验标准制定试验标准(1)(1)指标界限：两组差值指标界限：两组差值D DdBdBdA0.6dA0.6为为654-2654-2优于盐水，优于盐水， -0.6-0.6为盐