基质细胞衍生因子1及其受体CXCR4与乳腺癌的关系（医学论文）

1、基质细胞衍生因子1及其受体cxcr4与乳腺癌的关系【关键词】乳腺癌 基质细胞衍生因子1 (sdf 1)cxcr4乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。在世界范围内乳腺 癌的发病率呈上升趋势，据文献报道，欧美国家每10个妇女约有1 人发生乳腺癌。乳腺癌患者的预后与肿瘤的复发、转移密切相关，远 处转移己成为制约患者长期生存和改善预后的主要障碍1。近年来 研究发现基质细胞衍生因子 1 (stromal cell derived factor 1, sdf 1)及其受体cxcr4构成的信号通路与乳腺癌细胞的定向播 散和器官特异性转移密切相关。本文就sdf 1及其受体cxcr4 的结构、功能以及与乳腺

2、癌的关系作一论述。1 sdf 1及cxcr4的结构1.1 sdf 1 1994年nagasawa等首先在p6系小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现一种因子具有信号序列的功能，最初将其称为前b细胞增长刺激因子(preb cell stimulatory factor,pbsf),随后发现它属编码为89个氨基酸的多肽，根据其氨基酸序 列将其归类于趋化因子cxc亚家族，命名为cxcl12o由于该因子来源于基质细胞，所以又称基质细胞衍生因子1 (sdf l)ocrump等利用核磁共振谱分析，提岀sdf 1的结构模型是以单 体形式存在，分为sdf la和sdf 两个亚型，与其他cc或 cxc类趋化因子在

3、结构上只是在c端和n端的氨基酸残基有所不同。上述89个氨基酸多肽为sdfla,而 sdf邛有93个氨基酸残基，即在竣基端比sdf la多4个氨基酸残基，它们是由同一基因编码的两种不同的拼接变异体，二者在表达及功能上无区别。sdf 1在种属间具有高度的同源性，人与小鼠的sdf 1的氨基酸序列有99%相同。但是研究表明，与其他趋化因子基因位于4号、17号染色体不同，sdf 1基因位于10号染色体长臂。1.2 cxcr4 cxcr4是目前已知sdf 1唯一的受体，最初是用il 8r基因探针从人血单核细胞基因库中分离提纯岀的一个新的cdna,编码为352个氨基酸。它是一个具有7个跨膜g蛋白偶联的受体，

4、被称为白细胞表达的7次跨膜受体(leukocyte expressed seven transmembrance domain receptor lestr), 与 il 8r 有32%同源性。后来在hiv 1感染的cd4+t细胞中分离岀一种 有hiv 1辅助受体的cdna质粒，其序列分析与lestr相同，因 为它是hiv 1的融合共同因子，又称之为融合素(fusin)o此外， 因其配体sdf 1为cxc家族成员，故按cxc受体编号命名为cxcr4o2 sdf 1/cxcr4的生理功能21维持胚胎发育通过基因转染的方法将小鼠sdf 1基因的2个等位基因敲除，sdf 1/小鼠有半数胎死腹中，即使

5、岀生也均在一小时内死亡，表现为造血障碍、血管形成异常、心脏室间隔缺 损、小脑神经元分布异常等缺陷。另外，cxcr4 /小鼠表现出与sdf 1/小鼠类似的结果。以上实验表明sdf 1/cxcr4在胚胎发育过程中具有非常重要的作用。2.2介导免疫及炎症反应sdf 1是t细胞、前e淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞的潜在趋化因子，也是早期阶段b细胞、t 细胞的分化、成熟和生长因子。它能诱导t细胞移动并粘附于内皮细 胞,继而介导其通过内皮细胞而发挥免疫作用4osdf 1是cd44-t细胞活化的共刺激因子，研究发现，在类风湿性关节炎病变的滑膜中 有cd4+t细胞的积聚现象,提示sdf 1在免疫和局部炎症过程

6、中是一个重要的调节因子。2.3调控造血sdf 1在造血干/祖细胞的迁移和归巢中发挥重要的趋化作用。它是第一个被报道的人类cd34+造血祖细胞的趋化 因子，不仅介导早期的cd34+及cd38等造血祖细胞迁移，而且 能诱导cd34+的淋巴细胞系/髓系祖细胞通过内皮细胞迁移和植入。此外，sdf 1还表现为可以单独或协同scf、tpo等细胞因子加强和维持造血干细胞的生存。2.4诱导血管生成sdf 1/cxcr4生物学轴在内皮细胞形成血管的过程中起重要的作用。kanda等研究发现，sdf 1能够诱导内皮细胞的聚集并促进细胞间胞壁的消失形成腔道。sdf 1在磷酸肌醇一3(pi3)激酶和gi蛋白参与下诱导内

7、皮细胞血管形成。而hitchon等 则发现sdf 1/cxcr4生物学轴通过促进血管内皮生长因子(vegf)的分泌诱导内皮细胞增殖和血管新生。2.5 hiv感染hiv 1感染首先以ccr5为辅助受体感染单核细 胞，之后则以cxcr4作为共受体和融合素感染cd4+t细胞，表现 出获得性免疫缺陷综合征(aids)o另有研究显示，sdf 1可以通过竞争性抑制hiv 1的gb 120与cxcr4的结合以及下调cd4+t细胞表达cxcr4发挥抗hiv1感染的作用。2.6肿瘤转移kang等1发现乳腺癌细胞在具备sdf 1/cxcr4信号通路时，肿瘤细胞的生长、浸润性能明显增强。muller等研究亦表明，通

8、过sdf 1/cxcr4之间的相互作用可以介导乳腺癌细胞肌动蛋白多聚化和伪足形成，促进肿瘤细胞的移位和浸润。而在横纹肌肉瘤细胞系中也可以观察到sdf 1/cxcr4信号通路在瘤细胞的定位、粘附及通过内皮细胞基底膜和提高金属蛋白酶水平等过程中发挥作用8。在小鼠的体内试验中，通过应用t140阻断sdf 1/cxcr4相互作用，可以明显抑制乳腺癌的淋巴 结和肺转移9。以上结果提示sdf 1/cxcr4信号通路在肿瘤的 转移过程中起重要作用。3 sdf 1/cxcr4与乳腺癌的关系3.1 sdf 1/cxcr4在乳腺肿瘤中的表达sdf 1/cxcr4与乳腺癌的关系十分密切，通过多种机制影响乳腺癌细胞的

9、生物学特性，增加其浸润和转移能力。2001年,muller 等7报道不仅人乳腺癌细胞系高表达趋化因子受体cxcr4,而且乳 腺癌原发灶及转移灶也高表达cxcr4,但在乳腺癌最常见的转移部 位如淋巴结、肺、肝脏和骨髓中则高水平地表达其配体sdf lo最近研究发现，乳腺癌细胞系除均表达cxcr4夕卜，某些细胞系如mda mb 435s、mda mb 436、mcf7 等亦表达 sdf l10o kang等11报道正常乳腺组织内亦可见sdf 1的 表达，与乳腺癌组织相比，二者的sdf 1表达水平无显著差异。但在乳腺癌组织中，有淋巴结转移者的sdf 1的表达水平明显高 于无淋巴结转移者。bernd等1

10、2通过对乳腺导管原位癌以及非典 型导管上皮增生进行研究，发现cxcr4在此二类组织中均呈现出高 水平表达。以上提示sdf 1和cxcr4的高水平表达对促进肿瘤 细胞的浸润和转移起着重要作用。sdf 1/cxcr4对乳腺癌生物学特性的影响在乳腺癌细胞的生长和转移过程中，有多种信号通路参与。研究 表明sdf 1/cxcr4生物轴在其中起重要作用，是乳腺癌细胞扩散和器官特异性转移的重要因素。当sdf 1与cxcr4特异性结合后，形成了一个空间时间信号，决定趋化何种细胞亚群移动以及移 动到何处，从而显示岀多种生物效应，包括刺激肿瘤生长转移、新生 血管生成、抑制机体对肿瘤的免疫效应等,最终形成转移性乳腺

11、肿瘤。 另外，肿瘤来源的趋化性细胞因子可能有抑制抗肿瘤免疫效应并作为 自分泌因子促使肿瘤生长的作用13 o据研究报道，来自正常肺脏、肝脏的蛋白提取物因富含sdf 1对乳腺癌细胞有明显的趋化作用，而转录因子nf kb和血管内皮生长因子（vegf）因可上调cxcr4水平而促进乳腺癌细胞的迁移14o orimo等15报道来自浸润性乳腺癌组织的成纤维细胞可通过促进sdf 1的分泌加快肿瘤的生长及血管生成。目前，有关sdf 1和cxcr4之间的相互作用在肿瘤细胞器官 特异性转移中的作用虽已在多种肿瘤实验中得到证实，但其具体影响 乳腺癌转移过程中的哪个或哪些级联反应还不十分清楚。研究表明， 乳腺癌转移和炎

12、症细胞的浸润有着某些相似的方面，如均涉及到细胞 滚动、黏附和跨内皮迁移等。目前认为乳腺癌发生特异性器官转移可 能涉及到以下步骤：癌性乳腺内皮细胞克隆增殖，在其细胞表面表 达cxcr4;乳腺癌细胞脱离原发肿瘤，穿过肿瘤内淋巴管和血管 壁进入体循环；癌细胞在富含sdf 1器官（淋巴结、骨髓）的血管壁被捕获；sdf 1与cxcr4的结合导致癌细胞不再被吸引到其他部位，从而发生局部细胞增殖、血管增生，形成转移性肿瘤。这一过 程也说明为什么乳腺癌细胞很少转移到sdf 1低表达的器官如肾脏、心脏等16osdf 1/cxcr4在乳腺癌中的临床意义近年来，尽管乳腺癌的治疗取得了较大的进步，但肿瘤的复发和 转移

13、仍然是影响预后的重要因素，也是困扰临床工作者的焦点问题。 muller等的研究工作揭示了 sdf 1/cxcr4生物学轴与乳腺癌的 转移有关，从而为乳腺癌的治疗提供了一个新的思路及突破口。我们 可以将sdf 1/cxcr4作为乳腺癌靶位并对其产生的分子信号进 行干预，阻断其刺激肿瘤生长的作用轴并诱导其抗体的产生，即可以 通过修饰改造sdf 1获得cxcr4高特异性的拮抗剂抑制肿瘤细胞的转移，并与合适的肿瘤生长抑制因子偶联使其能将滞留在原发灶 的肿瘤细胞杀死，最终达到抑制转移和杀死肿瘤细胞的双重效应目前，一些实验研究显示可通过阻断sdf 1/cxcr4生物学轴 降低乳腺癌的转移。如抗cxcr4抗

14、体在体外可抑制由sdf 1介 导的乳腺癌细胞的迁移16。再如用cxcr4的拮抗剂adm3100、 t140等均可抑制乳腺癌细胞对sdf 1的趋化反应，而在裸鼠中 t140的类似物4f bengyl tn 14003可抑制移植性乳腺癌的肺 转移。hall等18报道雌激素可诱导乳腺癌细胞sdf 1的分泌，从而 促进雌激素受体a阳性的乳腺癌细胞增殖，这对临床上应用内分泌治 疗来预防乳腺癌复发和转移的机制也是有利的解释。即抗雌激素治疗 可通过抑制sdf 1/cxcr4生物学轴而发挥作用。另外，抑制 cxcr4基因的小分子干扰性rna、核酶、反义核酸等也有望成为 针对sdf 1/cxcr4生物学轴的抗乳

15、腺癌转移的新药19o此外，kang等1, 11报道cxcr4和sdf 1的表达水平均与 乳腺癌的预后密切相关，尤其是与淋巴结的转移相关。kato等20 亦发现乳腺癌组织cxcr4的表达类型与淋巴结转移的程度密切相 关而与血行转移无关。以上提示cxcr4 （联合其配体sdf 1）可 作为判断和评价乳腺癌病人淋巴结转移和病人预后的一项判断指标， 同时也可能为乳腺癌患者的治疗提供参考信息。【参考文献】1 kang h, watkins g, douglas jones a, et al. the elevated level of cxcr4 is correlated with nodal met

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