第15章 单细胞油脂的安全性评价及作为食品成分使用的管理要求徐曼

1、第五部分 单细胞油脂的安全与营养第一十五章 单细胞油脂的安全性评价及作为食品成分使用的管理要求Alan S. Ryan，Sam Zeller，and Edward B. Nelson概述 安全指的是在一个智能基础之上的“确定无害处”，而非一种物质的固有属性。安全性评价是一个前进的过程，而非一个单独时间点上的绝对定义。当考虑到一个产品的安全性时，耐受性也是非常重要的。耐受性是指消耗一种物质而无不利情况发生或这种物质无持续的敏感现象出现的能力。在考虑单细胞油脂（SCOs）的安全性或耐受性时，有三个过程是经常用到的。第一是风险性评估。风险性评估建立在以下基础之上：从以往的试管内的实验或产品的动物实验

2、中来的现有的非临床数据；从早先的临床试验或与美国人口有关的国家的产品市场情况编排的数据；或进行新的潜伏期研究，旨在提供能显示此产品用于人类是安全的必需的证据。在潜伏期测试阶段，产品的潜在的毒性效果是通过试管内或在动物的活的有机体内的实验来评估的。第二和第三过程为风险掌控（规律和控制）和风险交流。 在美国，食品及药物管理局（FDA）承担着规范新食品成分的主要责任。在美国，制造商可以通过整理出一份FDA的食品添加剂说明书来请求一个正式的上市之前的复审，或者通过制作一个“公认安全”（GRAS）决议来建议新的食品成分的添加。标明一种物质的用途比这种物质本身更重要，那是符合GRAS决议条件的。在欧洲（E

3、U）、澳大利亚和新西兰，“新型食品”的概念已经与现有的规则发展成为一体。制造商希望获得新型食品新成分的主管机关的审批，通常的做法是用适当的办法进行磋商（如新型食品的申请），以取得市场前的间隙。 SCOs的安全性问题在过去的几十年已经在众多的座谈会上进行过评估和讨论，包括公开发表的文章、科学会议上的介绍、时间和经历具备评价食品成分安全性资格的人组成的座谈小组，以及全球的管理者。大量的非临床和临床研究证明了使用DHASCO从寇氏隐甲藻中提取的二十二碳六烯酸（DHA）和ARASCO从高山被孢霉中提取的花生四烯酸（ARA）用于婴幼儿配方的安全性。这些油脂已成功地商品化用于婴幼儿配方，销往超过75个国家

4、。公开发表的研究也证明了从裂殖弧菌（DHACO-S）、吾肯式壶藻（DHA45-oil）中提取的DHA油脂，以及从多种高山被孢霉（SUNTGA40S）中提取的富含ARA油脂的非临床安全性。这些潜伏期和临床上的研究，Zeller（2005）为了证明SCOs在许多食物、饮料以及婴幼儿配方上的应用的安全性，在早期已进行过描述。 值得注意的是，许多研究评价了SCO的营养及临床功效。但是，在这些研究中，有许多没有提到安全性和/或耐受性。食品定义为GRAS是指：明确安全的；因此，缺乏临床功效研究上的安全性和耐受性数据是可以理解的。同样的，当一门研究没有包括生产控制或无效对照剂，任何反面的评价都是非常困难的。

5、基于此原因，在考虑SCOs的营养和临床功效的研究中，经常缺少安全性和耐受性的信息。但是，这种情况将可能在美国发生改变，因为现在FDA要求在主题中报导使用膳食补充剂引起的严重不良事件，从2008年开始实行。FDA要求所有膳食补充剂经销商必须在产品标签上提供明确地址或电话，所以，消费者或健康专家能报导严重的不良事件。 本章的目的是再探讨SCOs、从DHASCO、DHACO-S和DHA45-oil中提取的DHA、以及从ARASCO和SUNTGA40S中提取的ARA的安全性和耐受性的大致方面。最近的审查和评论描述了DHA（Lien，出版中）和ARA（Calder，2007）的安全性。这些我们早期的文章

6、（Zeller，2005）的更新版本，详细描述了潜伏期的数据，集中在人类对婴幼儿和成年人的研究中。SCOs在美国作为食品成分和在欧洲、澳大利亚、新西兰、加拿大作为新型食品的市场间隙的获得，其管理路径的讨论也呈现出来，引用了一些更近的关于这些油脂的公告核准。安全性评价 食品成分，包括SCOs的安全性评价，是基于一个此成分不会造成任何伤害的理由充分的设想。食品、药品和化妆品法（FDCA）的第201（s）条、201（z）条、409条和412条，以及FDA的有关直接食品添加剂和用于食品的色素添加剂的安全性评价的毒理学原则，也被称为红皮书（食品添加剂安全办公室，2001，2004），是基础的一部分，用于

7、评价食品成分的安全性。FDA的红皮书准备协助协议的制定，这个协议是关于测试食品成分的安全性并包括详细的测试食品成分效果的方针。 在美国，有两种途径可以获得监督机构对一种食品成分的批准。一种食品添加剂的申请程序需要市场前的审查以及FDA的批准，然而，在GRAS的通知计划规则下，如果科学界权威专家能对它在特定条件下的使用的安全性达成一致，那么制造商可以确定一种物质是GRAS。制造商接下来可以通知FDA，并且，如果经销商无异议，一封不表示反对的信可以发出了。食品添加剂的申请和GRAS的通知之间的主要差别在于：食品添加剂的申请宣称的责任在于，一种物质是安全的，并且是通过监督机构的批准在特定条件下使用被

8、证明是安全的，而GRAS的通知宣称的责任在于证明一种物质是GRAS，并且，因此制造商在特定条件下使用是安全的。GRAS的通知和食品添加剂的申请程序都需要确保此种成分的功效安全性，而不是功效。大多数作为一种新的食品成分使用的SCOs，都可能遵循GRAS过程使其能够在美国市场上交易。安全性评价途径SCOs是相当独特的，是因为它的一种非同寻常的特性，即用有机物资源来生产它们，并且，也许还具有组分特定这一属性；因此，当全面评价在特定的要求下使用时的安全性时，适应性是非常重要的。但是，有一些普遍的技术因素也值得考虑。当我们注意一个产品及其独立组分时，经常围绕着的是这个产品的化学和物理特性，它们和安全性同

9、样重要。除了这些主要特性，用SCOs生产的复杂产品的一些较小组分也必须考察，来确定有无潜在的毒性，包括天然存在的毒性的可能（从有机物资源中），重金属，以及病原性微生物危险水平，还有从特定退化路径中或生产过程中形成的潜在性副产物。了解其化学成分/结构，以及产品的功能和暴露程度，对确定一个适当的毒理学评价水平是非常重要的。FDA准备推荐一个最小毒性测试指标，用于评价食品添加剂的安全性是非常必要的，基于关注水平。关注水平是由经销商决定的，是“使用一种添加剂可能给人类健康带来的危害水平的相关措施”（食品添加剂安全局，2004）。关注水平是基于人类接触（剂量）和这种添加剂对生物系统的毒性效果程度基础上的

10、。有三个关注水平，第三水平是对人体健康表现出最高的风险可能性，第一水平是最低的风险可能性，第二水平介于以上两者之间。有机物资源的安全性 SCOs用于人类消费，包括用于婴幼儿配方食品（包括早产儿和足月产儿），有相对较短的历史，但是，考虑到确定组成性质，SCOs可以和许多植物油一样考虑。植物油和SCOs的主要区别在于，也是在特殊范围内的它们资源的“新颖”，是关系到它们生产过程中使用的有机物资源。在接下来的部分将讨论部分商业上使用的SCOs以及它们的有机物资源的描述，参考支持SCOs安全性的公开发表的文章。 DHASCO是Martek生物科技公司（Martek）用来描述的从寇氏隐甲藻中生产的DHA油

11、脂的商业名称。这种单细胞异养有机物是一种海洋藻类物种，在实验室和商业化环境下进行过广泛研究。寇氏隐甲藻是甲藻纲（甲藻）中的一员，单细胞真核微藻类的一个典型门类，由接近2,000个种类组成（Van den Hoek等，1995）。寇氏隐甲藻对人和动物是不致病的，并且这种有机物不产生任何毒性。已知有一小部分甲藻纲自养型物种能产生一系列密切相关的毒素（Steidinger&Baden，1984），它们能通过食物链经过浮游生物，并污染鱼类和贝类。但是，这些能产生毒素的物种数量是很少的，且未发现甲藻纲异养型物种能产生毒素。过去30年文化界许多关于寇氏隐甲藻的报导从未指出寇氏隐甲藻能产生毒素，更不

12、用说它与任何能产生毒素的物种有关（Dodge，1984）。 ARASCO是Martek公司使用的采用普通土壤菌高山被孢霉（同样见第5章）经发酵法生产的花生四烯酸（ARA）油脂的商业名称。高山被孢霉经过长期的研究，对人类无致病性，更不用说它会产生对人和动物有害的霉菌毒素（Streekstra，1997）。被孢霉物种在实验室和商业环境中已进行过充分的研究，且它们的形态、生物特性、物理特性已被充分证实。高山被孢霉在日本刊物和专利上也被描述为ARA的潜在资源，而且，作为结论，它已经成为了最近的研究课题（同样见第2章）。从早期一直到最近的研究中，从未发现高山被孢霉对人或动物具有致病性或产毒性（Domsc

13、h等，1980；Scholer等，1983）。SUNTGA40S是Suntory有限公司的一种ARA富集油脂资源的商业名称。SUNTGA40S是通过高山被孢霉菌发酵得到的。这种菌类对人体无致病性，且未见产生霉菌毒素的报道。 DHASCO-S是Martek公司的通过异养发酵法从海洋藻类裂殖壶菌中得到的DHA的商业名称。裂殖壶菌是一种破囊壶菌，并且是藻界（茸鞭生物界）的一员，包括金丝海藻，硅藻，黄藻，黏着植物和隐芽藻，卵菌。没有关于这种有机物能产生有毒化学物质的报道，更不用说致病性。现已知的藻界（裂殖壶菌属于其中）能产生的两种有毒化合物已被大量限制为两个种类（伪菱形藻属的多摩酸毒素和黄藻鞭毛虫属的

14、溶血性鱼毒素），分别属于破囊壶菌属的不同门类。无证据表明这两种有毒化合物是藻界产生的即多摩酸毒素和溶血性鱼毒素用化学和生物分析法从裂殖壶菌藻中发现的。化学分析和生物分析共同确认未发现藻毒素（Kroes等，2003）。SCO组分的安全性 SCO总体来说的安全性评价涉及到这种油脂已经确定的化学成分的安全性评价。SCOs通常由脂肪酸甘油酯（如甘油三酸酯）构成，并且可能含有少量的其他脂类（如甾醇酯，游离甾醇，或类胡萝卜素）。现已确认的商业化SCOs中含有的脂肪酸被描述成人类饮食组成或脂肪酸代谢物。SCOs中已明确的甾醇在许多传统食物资源中普遍被发现，包括动物脂肪、植物油、人乳，或人类生物合成胆固醇的一

15、般新陈代谢途径的一部分。由于它们是在食物中大量天然存在的，所以这些单独的脂肪酸和甾醇的使用的安全性已得到证实；少量用作消费；在哺乳动物中的吸收、分配、新陈代谢和排泄已有大量研究；且出版了有关脂肪酸、甾醇和类似化合物的特性的安全性信息。婴幼儿配方奶粉和人乳中SCOs的研究 SCOs从1995年起开始加入到婴幼儿配方奶粉商品中，其安全性是公认的。这种奶粉现已在全球范围内超过75个国家中使用，包括美国，从2002年2月以来，以及加拿大，从2003年1月以来。估计有50,000的婴幼儿使用过这种含有SCOs的奶粉，没有与食用这些奶粉有关的任何不良反应的报道。几乎所有的早产儿（易受伤害的人群）和美国90

16、%的婴幼儿是用这种含有SCOs的婴幼儿配方奶粉喂养的。美国儿童研究院的营养委员会（2009）指出，“LCPUFAs（长链多不饱和脂肪酸，如DHA和ARA）对婴幼儿的成长和发育是非常重要的。”委员会还指出，LCPUFAs是安全的（美国儿童研究院，营养委员会，2009）。其安全性与DHA和ARA在奶粉中的使用有关，尤其重要的是为早产儿设计的奶粉，因为未能茁壮成长被认为是一种严重的有害事件。早期营养学会和儿童健康基金会代表世界早产医学协会一致建议：DHA在婴幼儿配方奶粉中的使用量应占总脂肪含量的0.2%0.5%，ARA在婴幼儿配方奶粉中的最小含量与DHA相同（Koletzko等，2008）。美国饮食

17、协会和加拿大营养学家也发表了类似建议（Kris-Etherson & Innis，2007）。一些婴幼儿配方奶粉每100千卡含有大约35mg的DHA（DHASCO）和70mg的ARA（ARASCO）。一个7kg的婴幼儿平均消耗约800900千卡的奶粉，每天可摄入高达315mg的DHA和630mg的ARA。这个数量相当于一个70kg的成年人每天摄入超过3,000mg的DHA和6,300mg的ARA。 考虑一下最易受伤害的人群早产儿最近有两项研究证明了向婴幼儿配方奶粉中添加SCOs的有效性和安全性。一项研究是将361个早产儿随机分为三个喂养组（对照组；17mg DHASCO/100 kal

18、 + 34mg ARASCO/100 kal；17mg 鱼油-DHA/100 kal + 34mg ARASCO/100 kal）直到第92周，月经后的年龄（PMA），为月经后的118周，DHA藻油组的体重明显比对照组和鱼油-DHA组重（Clandinin等，2005）。另外，藻油DHA组的PMA明显比鱼油-DHA的92周要长（Clandinin等，2005）。DHA的补充并没有提发病率和负面事件的发生率。最近，一项研究证实了DHASCO和ARASCO的安全性，即141个体重小于1500g的早产儿，给予每100L直接加入了32mgDHA和31mgARA的人乳，与控制组相对照（Henriksen

19、等，2008）。从出生起第一周开始补充，直到出生第9周。在6个月大时，各组之间的成长无差别。摄入DHA和ARA的早产儿比同龄儿童表现出更强的提出和解决问题的能力（Henriksen等，2008）。两组之间无明显的安全性差别。一系列的有关向婴幼儿配方奶粉中添加DHA和ARA的研究见附录1。 DHA也存在于人乳中，不过其含量受母亲的饮食影响（Yuhas等，2006）。出于这个原因，现在建议怀孕和哺乳期妇女应该按照饮食规定每天摄入至少200mg的DHA，无论是从食物中或者另外补充（Koletzko等，2007）。怀孕期和哺乳期妇女每天摄入高达1g的DHA已经进行过临床试验，无显著的不利方面。但目前怀

20、孕期和哺乳期妇女ARA的摄入量还没有明确规定或建议，每天摄入400mg的ARA（ARASCO），结合320mg/每天的DHA和80mg/每天的EPA，持续给予8周，无任何不利情况的报导（Wesler等，2008）。儿童及特殊人群的研究 为了评估DHA（DHASCO-S）对有认识能力的健康的学龄前儿童的效果，向175名4岁儿童连续4个月每天给予400mg的DHA（Ryan &Nelson，2008）。回归分析显示，血液中DHA水平和皮博迪图片词汇测试更高得分之间，产生了显著的正相关（p<0.018），皮博迪图片词汇测试是用来测试听力理解和词汇获得的。试验用药品的耐受性良好。任何试验

21、小组均无严重不良情况发生的案例。正在进行中的，对44名年轻人（意思是年龄=16岁）进行的X-连锁视网膜色素变性的长期研究，报导了每天接受400mg的DHA或安慰剂的四年的安全数据（Wheaton等，2003）。所有的不利因素都是较小的，且DHA藻油组和安慰剂组是相同分布的。长期摄入DHA藻油没有危害到血浆的抗氧化能力，血小板聚集，肝功能酶活力，或血浆脂蛋白含量。 无精神病特征，符合抑郁症医疗规范的36名成年人（18至65岁），实行每天摄入2g的DHA藻油或安慰剂6周（Marangell等，2003）。治疗后各小组之间抑郁程度的变化没有差异。DHA藻油组有接近一半人（n=14）报告有可疑的回味。

22、但是，各小组均无严重的不利情况报告。在一个试验性研究中，10名患有躁郁症的妇女，其中4名每天摄入3.4gDHA藻油，持续4个月（Marangell等，2006）。这项研究显示DHA藻油对躁郁症无显著效果，但DHA藻油治疗的耐受性良好。在另一项试验性研究中，35名患有抑郁症的成年人持续12周每天随机摄入1，2或4g的DHA藻油（Mischoulon等，2008）。较低剂量的DHA藻油对抑郁症的效果较明显（1g/d）。DHA藻油治疗的耐受性良好，且无显著的与剂量有关的不利情况报导。 19名囊性纤维化病人实行每天摄入50mg/kg的DHA藻油或安慰剂，持续6个月（Lloyd-still等，2001）

23、。DHA藻油治疗未影响血浆的抗氧化水平，更不会产生任何与治疗有关的严重的不利情况，包括肝脏酶活力的改变或肺功能。在一个较小的实验中，5名囊性纤维化病人，每天摄入70mg/kg的DHA藻油，持续6周，未见与治疗有关的严重不利情况的报导（Brown等，2001）。 DHA藻油（DHASCO、DHASCO-S，吾肯式壶藻）在甘油三酯水平和有关心血管风险的因素上的效果，最近已经作了概括（Ryan等，2009）。16项研究考虑了甘油三酯的正常水平和高水平，包括采用共价3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（抑制素）对持续高甘油三酯血症患者进行治疗。剂量为每天1至2g，单独使用或与抑

24、制素结合使用时，DHA藻油显著低于TG水平（高达26%）。高甘油三酯血症组的TG水平明显比正常水平组降低得显著。DHA藻油适当地升高了血浆的HDI和LDL水平。血浆LDL水平的升高伴随着脂蛋白粒子的大小向更大、更少动脉粥样硬化子分数方向改变。在一些案例中，血压和心率显著下降。DHA藻油耐受性良好且无严重的不利情况报导。出血潜力 尽管流血时间的延长在早期使用鱼油的omgea-3脂肪酸的研究中已有报导，没有在合作数据或在患者接受冠状动脉血管成形术或冠状动脉搭桥术方面的临床性出血的证据报导（Harris，2007）。鱼类丰富的饮食或向饮食中提供鱼油或DHA藻油，对血小板聚集和凝血因子的效果，已经在健

25、康人群中进行过评价（Agren等，1996,1997）。结果表明，鱼类丰富的饮食或鱼油，但不是DHA藻油，抑制血小板聚集，但凝血因子未受n-3脂肪酸的提供的影响。Sanders等（2006）也报导，DHA藻油组和安慰剂组在血清血浆抗原，F激活，纤维蛋白原，以及血管性血友病因子之间无显著差异。向健康的素食者每天提供1.62g的DHA藻油，同样不能降低胶原和ADP诱导的聚集或胶原蛋白刺激血栓A2的释放（Conquer & Holub，1996）。与底线值相比，向健康人提供高剂量的DHA藻油（6g/d），持续90天，可降低尿中血栓素B2的排泄（Ferretti等，1998）。但是，凝血酶原时

26、间，活化凝血活酶时间，以及抗凝血酶-水平，在摄入6g/d的DHA藻油前后未发生显著变化（Nelson等，1997a）。另外，体内出血时间在摄入DHA藻油期间和之后，未表现出显著差异（Nelson等，1997a）。这说明，DHA单独使用不会对临床出血产生显著影响，即使是高剂量。基于他们的研究，评估出血时间，FDA声明，DHA和EPA在食品中的使用高达3g/d是安全的（食品及药品管理局，1997a）。耐受性 鱼油的使用经常伴随着“鱼腥味”的嗝或其他轻微的肠胃不适。在一项研究中，Schwellenbach等（2006）比较了给冠状动脉疾病和TG水平升高的病人每天摄入1000mgDHA（DHASCO-

27、S）和鱼油（1252mg/d 的DHA+EPA）的安全性和耐受性。鱼油组有相当一部分比例的人反映有鱼腥味。Arterburn等（2007）比较了健康成年人持续28天每天摄入DHASCO-S剂量分别为200，600和1000mg的DHASCO生物等效性。在血浆磷脂和红血球中，SCOs产生的DHA水平是相等的。与摄入DHASCO-S的案例相比，摄入任何剂量的DHASCO，打嗝的发生率显著增高。ARA不同于DHA，ARA主要用于婴幼儿配方奶粉中。Calder（2007）指出，ARA成为了婴幼儿配方奶粉的一个重要组分，并且通过这种应用模式，可能对成长和发育有帮助。Calder的一篇文献综述（2007）

28、指出，在对血脂、血小板反应以及流血时间的研究中，明确了健康成年人ARA的摄入量显著增加到1.5g/d是不可能产生任何不利情况的，但摄入量的增加对患有疾病的个体的效果还未知。Kusumoto（2007）最近的一项研究证实了ARA（ARASCO）（838mg/d）的摄入对血压、血脂和血糖浓度或肝功能血清标志物无影响。这些发现与Nelson等（1997b）早期的研究一致。Nelson等（1997b）早期的研究证明了添加1.5g/d的ARASCO，持续50天，健康成年人的血液凝结和血栓症趋向未产生显著变化。但是，更大剂量的ARA（6g/d作为乙酸乙酯）（seyberth等，1975）增大了体外血小板凝

29、集，促使了对不利于亲血栓行动的关注；这项研究在三周后停止了。但是，血压、钠平衡、肾脏肌氨酸酐清除或其他试验指标均未有发生变化的报导。DHA和ARA伴随的过敏症DHASCO，DHASCO-S，DHA45-油，SUNTGA40S和ARASCO都是由藻类发酵产生的，不含任何鱼类成分。FDA认为这些SCOs是“高度精制的油脂”，不会伴随着过敏反应（FDA的起点工作组，2005）。一般来说，可食用的油脂可从主要的食物过敏原中提取，如大豆和花生，并且可能含有不定水平的蛋白质。FDA表示：“对食物原料过敏的个体，消耗从大多数食物过敏原中提取的高度精炼油脂，不会表现出伴随着过敏反应”（FDA的起点工作组，20

30、05）。市场经验和临床显示数据 DHA作为婴幼儿配方奶粉的添加剂，所规定的DHASCO-S，已经作为一种成分加入到各种各样的食物产品和营养品中。从1997年开始，DHASCO-S油脂已经投入商业化生产并作为一种天然产品销往美国以外的市场。在美国，DHASCO-S的市场定位是成年人的膳食补充剂，包括孕妇和哺乳期妇女。使用了大量的商品名称，如生命的DHATM，Neuromins，Neuromins PL Omega Gold和ExpectaLipil 胶囊。据统计，Market公司已经售出了超过45,000,000的胶囊用于消费。 使用DHASCO的精选和完全受控的临床性实验所显示的数据列于表15

31、中。Martek提供的研究，通过优秀临床实践（GCP）指导路线来进行监控，用星号来表示。另一项研究，包括调查员创始研究（IIS），受到或不受Martek监控，在油脂或胶囊状中使用DHASCO或DHASCO-S。基于这些临床研究，Martek仅在获得了工业检查委员会（IRB）或国际伦理委员会（IEC）对研究协议的认同后即推出了产品。有一些研究，研究者者购买产品并且控制他们的研究不被Martek知晓直至公开。但是Martek努力去获得信息，尤其是安全性数据，但不太可能确定这些研究数据的完整性或精确性，大多数数据都不符合GCP的指导路线。表15 精选的DHASCO（DHA）研究情况表研究者/第一作者

32、研究主体数条件DHASCODHA胶囊/d持续时间健康的志愿者Agren(1996,1997)Vidgren(1997)55健康成年男性1.68g15周Theobald(2004,2007)38健康的男性和女性40-65岁700mg90天Nelson（1997）Kelley(1998,1999)Ferretti(1998)11健康男性6g90天Arterburn(2008)32健康成年人600mg600mg14天Innis(1996)32健康男性1700mg2900mg14天Conquer(1998)19健康亚洲印度人750mg1500mg42天Otto(2000a)86健康女性285mg570

33、mg4周aArterburn(2007)96健康成年人200mg600mg1000mg4周Lindsay(2000)10健康成年人45mgDHA/kg10小时，3阶段Conquer(1997a)248健康素食者和杂食者1620mg42天Benton(1998)140健康女性400mg50天Johnson(2008a,2008b)49女性，年龄68-80320mg4个月病人眼部疾病Berson(2004a,2004b)221色素性视网膜炎1200mg5年Wheaton(2003)44色素性视网膜炎400mg4年怀孕和生育Conquer(1997b)1怀孕的素食者540mg9个月Innis(200

34、8)135怀孕女性400mg从怀孕14-16周起至分娩Otto(2000b)24健康的，处于怀孕第二个三个月的女性570mg4周Jensen(1999,2000,2001)147哺乳期女性200mg120天Makrides(1996)Gibson(1997)52哺乳期女性200mg400mg900mg1300mg12周Jensen(2000)24哺乳期女性230mg170mg260mg6周Fidler(2000)10哺乳期女性200mg14天Stark(2004)32绝经后女性+/-HRT2.8g4周Conquer(1997)28精子活力低男性（<50%活力）400mg800mg3个月新

35、陈代谢和营养Kelley(2007,2008)34高血脂3g3个月Engler(2004,2005)20高血脂儿童1.2g6周Davidson(1997)27高血脂高甘油三酯血症1250mg2500mg6周Keller(2007)40他汀类药物治疗，心脏风险主体2g6周Lloyd-Still(2001)19囊性纤维化50mg6个月Brown(2001)5囊性纤维化70mg/kg6周Denkins(2002)12超重成年人1.8g12周Harding(1999)Gillingham(1999)14儿童/新陈代谢障碍65或130mg/kg2-5年精神病和神经病学Marangell(2006)10双

36、极情感障碍2g1年Mischoulon(2008)35抑郁症1g2g4g12周Marangell(2003)36抑郁症2g6周Martek-MIDAS(2009)245记忆障碍900mg6个月NIA(2009)200老年痴呆症2g18个月aMartek提供的研究，受GCP指导方针的监控。 在所有的公开和未公开的研究中，包括IIS，试验主体摄入了适量高水平的从DHASCO油脂中提取的DHA胶囊；衡量了安全性结果，无任何负面结果的报导。超过500名健康的志愿者摄入了高达6g的DHA，持续90天。超过1400名试验主体在医药条件下每天摄入了高达12g的DHA，并且参与实验长达5年。SCOs的应用条例

37、 新型食品和新型食品成分的规则已在欧洲、澳大利亚和新西兰、加拿大，以及世界上其他地方建立。在美国，FDA规定，须依据现有法律来约束世界其他地方的新型食品用作食品添加剂。所有的新型食品成分和食品添加剂在进入食品流通之前，需要经过权威专家的市场前的批准。在美国，被认作是GRAS的食品成分，排除食品添加剂的定义且不需要市场前的需求批准。欧洲、澳大利亚、新西兰和加拿大的新型食品规范，和食品添加剂和美国GRAS规范一样，需要更加详细的描述，如同SCOs的应用规范一样。美国-食品成分 为了回应一些公众对日渐增多的在食品和食品加工过程中使用化学物质的关心，美国国会通过了食品、药品化妆品法（FDCA）的195

38、8年的食品添加剂修正案。这个修正案的基本目的是要求在一种新的添加剂能够用在食品中之前，它的制造商必须向FDA证实这种添加剂的安全性。这个修正案定义了“食品添加剂”FDCA201(S)的种类和“不安全的食品添加剂”FDCA409(a)，并建立了食品添加剂在进入市场前的批准程序FDCA409(b)通过(h)。通过这个修正案的时候，美国国会认识到，许多特意添加到食品中的物质，FDA不会对他们进行正式的市场前的审查以确认它们的安全性。例如，有些物质的安全性是通过在食品中的长期使用或这种物质的天然功效建立起来的，它们习惯或表达出来的使用条件，且这些信息对科学家是非常有用的。因此，美国国会颁布了“食品添加

39、剂”的两步定义FDCA201(s)。第一步广泛包含了一些物质，这些物质的计划用法，会导致或很可能导致的它成为一种食物成分或对食物特性的影响。但是，第二步包括了从一般认识的“食品添加剂”的定义，经专家通过科学实验和经验确定的它们的安全性评价，通过科学程序已充分地表现出（早在1958年1月1日的用于食品中的物质的案例中，通过科学程序或通过基于在食品中普遍使用的经验）其安全性，在它们通常的使用方法的条件下，这个不寻常的食品添加剂定义后来被称作“GRAS豁免”。许多食品中经常使用的物质在GRAS豁免的条件下都在美国合法的上市。 GRAS豁免的一个关键因素是GRAS物质可能不需要通过FDA的审查或赞同而

40、合法地作为一个特殊用途而上市。不过，许多制造商发现，获得FDA对制造商的GRAS的赞同的声明是非常有用的。最初，FDA发布了非正式的“意见信”来声明物质的GRAS状态。但是，意见信仅对明确要求这封信的人发布，因此，不能提供代理的GRAS决定的工业范围内的通告。为了解决这些问题，FDA采取了GRAS的主张请求程序，一个自主的管理程序，它是靠制造商向FDA请求一种物质在特定的使用条件下为GRAS。如果FDA同意了请求者的GRAS决议，联邦规章法典会公布一个规则，同意了一种物质的GRAS状态。GRAS的主张请求过程是为政府提供一个合法生产GRAS的识别机制。GRAS的主张请求过程不仅促进了美国对FD

41、A许可的认识，而且使欧洲乃至世界食品工业对许可的认识更显著。 但是，GRAS主张请求程序表现出了严重的资源紧张，包括对各请求的理解性审查以及要求这些请求必须经过GRAS主张的各种物质的规则制定程序。结果，GRAS请求在代理处失去了活力已有几年，甚至几十年，无一个最终规则公布。鉴于GRAS请求程序遇到的这些问题，FDA在1997年建议了一个“GRAS通知”程序，这个程序打算替代GRAS主张请求程序。在GRAS通知程序下，FDA评价了是否是一个GRAS“通知”，由制造商提供一个GRAS决议的充分的基础，以及通知中是否存在信息，或对FDA是否有用，引起了争论也许会导致代理商质疑GRAS物质是否使用。

42、在收到通知的90天内，FDA将出具一个书面回应是否对通知存有疑问。为了向工业提供先前GRAS通知的信息，FDA公布了一系列符合GRAS通知的名单，同时还有在FDA网页上的代理方的回应。尽管GRAS通知规则还未完成，但FDA已经适应了用这个程序来代替GRAS主张请求程序。 如果一种潜在的心得成分不能确认为GRAS，制造商必须整理出一份请求来建议一个规则的发布，这个规则是这种添加剂可能安全使用的条件。制造商向FDA提供所有的相关数据，尤其是安全性数据，然后代理人对所有的安全性数据及决议进行广泛地审查，如果这种成分在原本的使用下是安全的。GRAS通知的内容 GRAS程序被认为是严格的、复杂的、可信的

43、且透明的。迄今为止，SCOs的制造商遵守GRAS程序来建立安全性，SCOs控制了大量的应服从这个程序的物质。SCOs经常从新颖的资源或过程中提取的，且这种多样性要求明确的安全性认识，但不是过度地规定，因为多数的争论都是关于各种油脂以及提取油脂的有机物。 任何人都可能通知FDA，基于通知者对这种用法是GRAS的决议，这种SCOs的特殊用途可以从法定的市场前的许可要求中免除。在收到通知的30天内，FDA会通过书面提醒通知者通知已收到，并且，在收到通知的90天内，FDA将书面回复通知者，GRAS的免除声明复印件将提交代理人，伴随着发给通知者的信，承认收到通知，以及随后的代理人发出的信，关于此通知，可

44、进入公共审查。 FDA提供了关于如何提交GRAS通知的指导。通知的内容需包括以下信息：（a）一个要求，由通知者注明日期和签名，物质的特殊用途从FDCA的市场前许可要求中免除，因为通知者已经确认了这种物质是GRAS；（b）物质性质的详细信息，包括生产方法（不包括交易秘密，包括物质的自然生物起源，资源信息，如种类和物种），特征特性，对人体有潜在毒性物质含量，食品级材料规范（c）自身限制水平的使用信息；和（d）在通知者的决定基础上，有关免于FDCA市场前的许可要求的这种物质的特殊要求的一个详细摘要。这种决定可能是基于科学程序或在食品中的普遍使用。由于GRAS是基于科学程序的，因此这个摘要应包括：（a

45、）通知者用来建立安全性的有关物质的一般性用途和认可的科学数据，信息，方法或原则的一个详细讨论或引证；（b）有关可能会与GRAS决定不一致的任何报导、研究或其他信息的深入讨论；和（c）专家之间达成的共识是做出结论的基础，这些专家具有科学研究和实践的资格来评价食品添加剂的安全性，这样有理由确定这种物质在原本的使用条件下是无害的。欧洲新型食品指食品、食品成分和在1997年之前欧洲共同体未用作供人类消费达到一个显著地位的食品生产方法。第258/97号准则新型食品和新型食品成分拟定了新型食品和信誉食品成分授权的详细规则。最近的第1829/2003号准则涉及到转基因食品和饲料，此准则的建立用来区分转基因食

46、品和饲料与新型食品，并且建立一个EU体系来跟踪转基因生物，介绍转基因饲料的分类，加强现有的转基因食品的分类规则，以及建立一个食品及饲料和他们有意的的释放到环境中的转基因成分的批准程序。 食品的商业化，在进入EU新型食品市场在根据“相互承认的原则”的规定约束之前，至少应进入一个成员国。新型食品在EU市场上市之前必须经过安全性评价。仅仅当人类消费这些产品被认为是安全的时候，才批准上市。 公司想将一种新型食品投放EU市场，需要提交一个申请，与委员会建议第97/618/EC号一致，涉及科技信息和报导需要的安全性评价。新型食品和新型食品成分可以遵循一个简化程序，仅要求公司的通知，当他们考虑到一个传统的食

47、品评价体系对现有的食品或食品成分是“相当公平”的（通过考虑它们的成分、营养价值、新陈代谢、原本用途和其中所包含的不良成分的水平）。新型食品完整的申请程序 食品，食品成分，以及生产方法，通过指标被认为是新颖的，通常咨询申请提交地的成员国内有法定资格的专家。如果一个产品被认为是新型食品，申请者需准备一份意见档案且提交给一个成员国。成员国有90天时间来审查档案和提供一份“意见”。这个90天的审查过程可依据成员国在审查和回复过程中对申请者产生的问题而大大推迟。假如成员国在审查中持赞成意见，这个档案接下来交给欧盟委员会和其他成员国，他们有60天时间来提出“有理由的异议”。如果在60天内成员国审查过程中提

48、出的异议未能解决，欧洲食品安全局（EFSA）可能参与提出意见。EFSA在科学意见中作为一个独立的参考点，可能不仅为委员会提意见，还能为欧洲国会和成员国提意见。如果委员会没有异议，申请者对反对的理由感到满意，或者EFSA提供了一个对反对异议有利的意见，接下来这个产品得到批准，食物链和动物健康委员会通过了委员会决定，并且发表在欧洲共同体的官方刊物上。 委员会第1852/2001号规则提供了以下必须公开的信息：（a）申请人的姓名和地址；（b）食品或食品成分的特性描述；（c）食品或食品成分的原本用途；（d）档案的摘要，出来那些已被要求保密的部分；和（e）收到日期的完整请求。这个规则也提供了，委员会必须

49、将最初的评估报告向公众公开，除了被确定为机密的信息。 第1852/2001号规则也设定了申请者在遵守新型食品规则的条件下所提供的信息的保护规则。按照第1852/2001号规则，成员国不得泄露被确定为机密的信息，除了必须公开以保护人类健康的信息以外。提交新型食品申请时，申请者可以指出哪些信息与制造工艺有关，应当被保密，以免泄露可能会影响到他们的竞争地位。这些信息必须有正当理由，然后由主管机关与申请人协商，来确定哪些信息需要保密。“实质等同”的概念 新型食品规范的第3条介绍了“实质等同”的概念和一个简化通知程序，即在基于主管机构意见的基础上，食品或食品成分“实质等同”于“现有的食品或食品成分组成的

50、营养价值、新陈代谢、用途和其中所包含的不良成分的水平”。实质等同的概念具体包含了现存的被用来当作食品或食品资源的有机物或产品，在我们评估一个新型的或未经使用的食品或食品成分的安全性和营养价值的时候，可用来做一个对照基础。新型食品规范的第5条指出，在一种食品或食品成分被确定为实质等同（第3条）的情形下，当食品或食品成分投放市场时，申请者应当通知委员会。申请者可以在通知委员会后立即将实质等同食品或食品成分投放市场；他们不需要等待批准。委员会需要将通知和有关详情的复件转寄一份给成员国，如果需要的话。如果成员国有这种食品或食品成分能危害人类健康或环境的“详细理由”（见规范的第12条），成员国可能会反对

51、这种产品在他们的领土内上市。委员会在欧洲共同体官方杂志的“C”系列公开这些通知的摘要。欧洲食品安全局（EFSA） 在经历了1990年的损害消费者对食品链安全的信心的一系列食品恐慌下，EU决定建立一个新的科学体系，用来向食品安全性问题与食物链提出独立或反对意见。它的首要反对意见将会是“在食品安全领域提供给消费者高水平的健康保护，通过消费者的信心可被恢复和维持。”结果就是EFSA的产生。在2003年，五个科学委员会提出了对食品安全的科学建议，转交给了EFSA。EFSA对所有与食品和食品安全以及与提供了独立的科学建议，以公开和透明的方式把其职权范围内的所有事件向公众传达。澳大利亚和新西兰 新型食品和

52、新型食品成分由标准1.5.1来规范新型食品澳大利亚和新西兰食品标准法规。此标准禁止新型食品的销售，除非它们被列在标准中且遵守所有提到的特殊条件。食品被认为是新颖的需要当局的许可，名叫澳大利亚和新西兰食品标准（FSANZ）。FSANZ评估了先前经过同意的和批准用作人类消费的任何新型食品的安全性。一种食品成分是否新颖，与标准中定义的“非传统”和“新颖”的定义相一致。最近修正的（修正案第95号2007），非传统食品的意思是（a）在澳大利亚和新西兰无人类消费历史的一种食品；（b）从食品中提取的一种物质，这种物质在澳大利亚和新西兰无人类消费历史，不同于作为一种食品成分；或（c）一些其他的物质，这些物质的

53、提取原料在澳大利亚和新西兰无人类消费的历史。SCOs即为一种新型食品（即非传统食品），评估其公共健康及安全需要考虑（a）对人类的潜在危害性；（b）这种食品的组成和结构；（c）这种食品的生产工艺；（d）它的生产原料；（e）这种食品的消费方式和水平；或（f）其他有关事项。 公司向将SCOs投放澳大利亚和新西兰市场，需要向修正标准1.5.1提交申请新型食品且同意SCOs在其原本条件下使用。新型SCOs需要经过市场前的安全评估。评估的反对意见决定了它是否适当的改善了食品标准法规和允许SCOs作为一种新型食品使用。修订澳大利亚和新西兰食品标准法规的过程在1991年的澳大利亚和新西兰食品标准法案中有规定。

54、这个过程包括了好几个步骤。通过了申请和FSANZ的审查后，初步评估报告就完成了。这个初步评估报告将被公布，征询公众意见。根据公众意见，整理和分析提交的材料，评估报告草案就完成了，使用申请者、赌金保管者和其他资源提供的信息。一份科学风险评估报告完成了，风险分析完成了，风险应对计划建立了，并且评估草案将被公布，征询公众意见。对此评估草案收到的意见将被分析；作出适当的修正；于是一份最终的评估报告形成了。FSANZ管理委员会赞成或否决最终的评估报告，会通知部长理事会。根据部长理事会的同意，向食品标准法典提供一个修正案，在联邦宪报和新西兰公报上公开，于是SCOs的使用被批准了。加拿大 食品和药品规范在加

55、拿大公报第部分公布的 “新型食品”的定义是：（a）一种物质，包括微生物，无作为食品安全使用的历史；（b）一种食品的生产，准备，储藏，或包装的过程（）事先未应用于那种食品且（）会使食品经历一个主要变化；以及（c）从一种转基因植物、动物或微生物中提取的食品如（）这种植物、动物或微生物表现出来的特性先前没有观察过，（）这种植物、动物或微生物不再表现出先前观察到的特性，或（）这种植物、动物或微生物的一种或多种特性不再在那种植物、动物或微生物的预期范围之内。在加拿大，SCOs被定义为新型食品，由以上规则约束，且需要市场前的批准。规范要求请求人事先通知加拿大卫生部食品理事会新型食品部门在加拿大上市和推广新

56、型SCO。市场前的通知允许加拿大卫生部管理新型食品的安全评价，在它允许进入加拿大市场之前证明它是安全的。新型食品部门有责任联系请求者和接收新型食品通知/提交的材料和开始审查过程。新型食品部门将提交的材料分发给相关食品理事会（如化学安全局，营养科学局和微生物危害局）来进行下一步的审查。评估人审查新型食品通知的包装和决定这种产品是否属于新型食品。如果认为是新型食品，接下来将进行安全性评估。如果先前的通知/提交的材料的包装上未包括相关数据，评估者可以要求更多信息。在安全性评估完成时仅当评估小组所有成员都同意消费这种新型食品产品不存在健康风险即完成了一份计划草案，并提交给食品裁决委员会。如果委员会认为

57、计划可接受，则总干事书面通知请求人，基于对所提供数据的评估，加拿大卫生局在信中明确说明对这种新型食品产品在加拿大销售无异议。美国 若干SCOs的GRAS通知被发送到FDA网站上，而且在写这本书的时候，有四个已经成功被代理人审查（/-rdb/opa-gras.html，2009年3月14日评估）。 2001年，FDA回复了Martek公司的GRN 000041号申请，即从寇氏隐甲藻中提取的DHASCO，和从土壤菌类高山被孢霉中提取的ARASCO，作为DHA和ARA资源，当加入到婴幼儿配方奶粉中时，均为GRAS，通过科学程序。根据Martek公司提供的信息，以及其他FDA的可用信息，代理人对作出以下结论表示无异议：在原本的使用条件下即添加到婴幼儿配方奶粉中，用于健康组婴幼儿消费，添加量为1.25%每个膳食总脂肪，且DHA和ARA的比率为11到12（食品及药物管理局，2001a），ARASCO和D