三氟甲基化反应的研究进展

1、三氟甲基化反应的研究进展摘要：由于含氟化合物具有的特殊性质，使其在生物化学、农药、功能材料等领域具有很重要的应用价值。在这些含氟化合物中，三氟甲基化产物占有很大比例。将三氟甲基基团将其引入到有机化合物中能使目标产物的极性、偶极距、稳定性和亲脂性得到提高。因此含三氟甲基的化合物在医药、农药和新型功能材料等领域有重要的意义，且三氟甲基化反应是制备包括三氟甲基化合物等含氟化合物的重要方法。在这里主要介绍了三氟甲基化反应在国内外的研究进展，包括自由基反应，卤素置换反应和几种加成反应。并展望了下三甲基化反应的前景。关键词：三甲基化试剂；取代反应；三甲基自由基；亲核加成反应； 金属催化； 不对称的三氟甲基

2、化反应1 前言 Moissna在1886年制得含氟化合物奠定了氟化学基础，Swarts在1989年用三氟化锑对三氯甲苯进行氟化得到三氟甲苯，之后含氟化合物得到广泛的应用。 1935年Kinetic Chemicals, Inc和I. G. Farbenindustrie AG公司改进了Swarts的方法，将HF替代了SbF3，自此三氟甲苯类的化合物得到了工业化的生产。 与此同时，原子能等工业的需求和大量关于新型氟化合物的研究报道使得含氟材料的研制和氟元素化合物的研究成为一个新的研究热点。如今，含氟化合物在生物化学、农药、功能材料等领域的应用正在迅速扩展，引起了各个领域的化学家们的高度重视。在庆

3、祝2011 年国际化学年时, Nature 首次发表了一篇关于含氟有机化合物合成的综述文章。2011 年Science 罕见地发表了4篇有机氟化学研究论文。有机氟化学目前已是有机化学的热点研究领域。由于氟原子的电负性最大且原子半径小，当取代氢原子后分子的立体结构以及电荷分布会发生改变从而影响整个分子的偶极矩、稳定性和亲核性。碳-氟键的键长(l.39Å)接近碳-氧键(l.43Å)和碳一氟键的高键能(485.7kJ/mol)都证明了其在化学反应过程中的稳定性。由于氟原子的强电负性，还能参与形成氢键。因此含氟化合物具有很多独特的性质，在生物学、医药、农药、功能材料和染料等领域中具

4、有很重要的研究及应用价值。目前，30一40%的农药以及20一30%的药物中至少含有一个氟原子。1在这些化合物当中，三氟甲基化合物占有相当大的比例。因此，通过适当的方法将三氟甲基引入到医药化学、农药和新型功能材料中有重要的意义。在中国，对三氟甲基化反应的研究报道从20世纪80年代才陆续出现。现在的研究水平已经显著提高，特别是对芳香族三氟甲基化合物的开发和生产已经初具规模，更是有一部分中间体已经出口到国际市场。 在三氟甲基化合物中，带有三氟甲基的农药、医药中具有很广泛的实用价值和经济价值。据报道，三氟甲基的引入能使农药具有内吸性等优良胜能。氟原子或三氟甲基的引入还可以使药物的生物活性明显提高，由于

5、氟原子与氢原子大小相近，使药物具有“拟态”效应：即氟取代了氢不影响药物进入代谢体系的能力。同时由于氟原子的电负性强，CF键键能大、比较稳定，这不仅使药物的稳定性增强，同时还增加了药物的脂溶性，从而达到药效好、用量小及副作用小等特殊功效。例如美国Elliilyl公司开发的氟乐灵具有杀草谱广、选择性强的特点，是世界上万吨生产的优良除草剂。类似的例子还有很多，如甲氟哇、氟蔡普生等都是通过引入三氟甲基来增强分子的活性。治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗关节炎的药物Celebrex 和治疗II 型糖尿病的药物Januvia 等都含有三氟甲基。下面就简单的列举几个三氟甲基化合物的在药物中的应用。 三氟甲

6、基化合物在染料中也有重要的价值，由于CF键键能大、比较稳定，在染料中引入三氟甲基化合物后可以使染料对光具有特别稳定的性能，不仅对染料的着色性和耐洗性有明显的改善作用，而且对染料的透明性也有明显的提高。也就是说，三氟甲基的引入可以增加色泽的鲜艳程度。在目前生产的染料中，含三氟甲基的染料比重还很小，己投产的单偶氮染料主要以3，5-二(三氟甲基)苯胺、2-甲基-5-三氟甲基苯胺、2-氯-5-三氟甲基苯胺为中间体的芳香族氟化物。值得一提的是80年代开始把三氟甲基引入萤烷结构中作为热敏、压敏染料的研究，最具有代表性的品种是三氟甲基取代的2，6-二氨基萤烷。三氟甲基的中间体化合物在很多领域尤其是在医药和农

7、药领域中也有重要的应用价值，如间氨基三氟甲苯用来合成抗精神病特效药氟奋乃静，三氟拉嗪以及三氟哌丁苯等;还用来合成除草剂氟定酮、氟洛草酮等。其中几种主要的三氟甲基化合物的结构如下。 2 三氟甲基化反应2.1三氟甲基试剂 三氟甲基试剂反应类型大致可以分为两类：亲电试剂和亲核试剂。亲电试剂大致又可以分为两类，一类是高价碘与三氟甲基相连而得到的试剂。如Togni试剂（TMS-CF3）。一类是三氟甲基与S、O、Se等形成的鎓盐。其中Togni试剂在手性试剂中保留其手性,值得一提的是由Togni试剂和烯烃的反应也已经有报道2。形成亲核试剂的关键是形成三氟甲基负离子，因此需要铜和钯等催化剂的存在。由于由于铜

8、和钯的催化效果相当，且铜比较便宜，现在的亲和三氟甲基反应大部分采用铜作催化剂，三氟甲基负离子以CuCF3的形式存在。由于现在已商品化的大部分三氟甲基化试剂是易挥发的液体( 如: CF3-TMS 沸点: 55 ), 因此德国学者Roschenthaler 和Gooen 等3从 CF3-TMS 合成出CF3-B(OMe)4K. 该化合物在空气中是稳定的固体。2.2 三氟甲基化反应的研究进展2.2.1 自由基取代反应由于能通过光化学、电化学、热化学反应等途径得到CF3·自由基，所以三氟甲基化自由基取代反应一直受到广泛的关注。三氟甲基自由基反应最早是在1948年报道的，之后人们对三氟甲基自由

9、基进行了系统的研究。三氟甲基自由基的前体化合物很多，光引发的自由基反应就是个热点研究领域。其中应用最多的就是碘代三氟甲烷，同时溴代双(三氟甲基)汞、三氟甲烷、双(三氟甲基)碲、偶氮三氟甲烷、三(三氟甲基)锑以及N-三氟甲基-N-亚硝基磺酰胺等化合物也能生成三氟甲基自由基。A 三氯碘甲烷化 碘代三氟甲烷在光照或者加热条件下可以离解生成CF3自由基，可与苯和芳环发生反应。4 当向反应体系中加入汞能显著地提高产率，因为汞能有效地除去碘自由基从而有利于三氟甲基自由基与底物进行反应。对于制备三氟甲基自由基（三氟甲基自由基前体）的方法和其对芳香化合物的三氟甲基化反应已经研究了几十年。5B 三氟甲基磺酰化

10、2011年美国Scripps研究所的Baran小组发现以CF3SO2Na作为三氟甲基源，通过自由基机理实现了芳香杂环的三氟甲基化反应 6。该反应可在室温下进行，不需要使用催化剂，有很好的官能团兼容性。实现了对芳烃与杂环芳烃的三氟甲基化反应，五元杂环、六元杂环以及未活化的芳烃都能顺利实现三氟甲基化。作者已将该反应应用于对Caffeine和Varenicline 等药物的三氟甲基化反应。必须指出的是：法国氟化学家Langlois已在上世纪九十年代报道了CF3SO2Na在氧化剂存在下对富电子芳香化合物的三氟甲基化反应7。中国科学院上海有机化学研究所黄维垣教授在1992 年就报道了CF3SO2Br 与

11、烯烃发生自由基加成应。 2013年，Koike 小组8报道了在乙腈作为 N-亲核试剂的存在下，钌催化的烯烃与 Umemoto 试剂的氨基三氟甲基化反应。2014年，Noel Nebra and Vladimir V. Grushin9用CF3SiMe3作为三氟甲基自由基的前提，在光催化剂的作用下与铜结合进行芳环上的自由基三氟甲基化反应。2.2.2 卤素置换法 卤素置换法一般是先制备CX3 取代的化合物（X是卤素，可以相同也可以不同），之后用HF氟化得到三氟甲基化合物。这种方法原理很简单，利用较活泼的非金属置换出较不活泼的非金属。这我们在初中就学过的典型的置换反应。A 四氯化碳-氟化氢法 芳胺及

12、其衍生物与超强酸HF-SbF5在CCl4中反应，反应结束后用氟化试剂进行卤素交换就可以得到三氟甲基化产物。10、11反应的主产物为邻取代三氟甲基芳胺。B 卤化氟化法 这种反应方法要求底物上甲基存在。当底物分子上有甲基时，可以先将其进行卤化反应，再与HF发生反应生成三氟甲基12。这个反应的第一步就是我们所熟知的卤化。可以在光照或加热条件下进行。这里是用加热的方法制备的。反应是在为120下，压力1.5MPa ,引发剂存在下向装有对氯甲苯的烧瓶中缓慢的通入氯气。待反应完全后，再通入HF气体就可以得到目标产物对氯三氟甲基苯。反应方程式如下：2.3 亲核加成反应 在下列中文献综述了三氟甲基硅烷的制备及其

13、对醛、酮、酯等有机化合物的亲核性三氟甲基化反应。Singh等13指出该反应依赖于溶剂和引发剂四丁基氟化铵（TBAF）以及CsF。Blazejewski等14报道了在TMS-咪唑和CsF存在下，TMS-CF3对烯胺加成可得到三氟甲基化产物。TMS-CF3还能够非常有效地将三氟甲基引入到硫酮分子中。Sylvie等15在THF中用干燥的TBAF、二芳基硫酮和2mol/L的TMS-CF3进行亲和加成反应就可以得到相应的三氟甲基化产物。Patrik等16将4-(三乙基硅氧基)-4-（三氟甲基）-2,5-环己二烯-1-酮、氨基乙酸乙酯盐酸盐、NaCO3和乙醇的混合物加热回流6 h ,处理后得到4-三氟甲基

14、苯胺（收率73%）。2.4 不对称的三氟甲基化反应 2009年Princeton 大学的MacMillan小组在羰基-位的不对称三氟甲基化反应取得突破性的研究成果。他们发现在有机小分子催化剂和光催化剂催化下以CF3I 为三氟甲基源能将三氟甲基引入到不对称醛的-位上（a）17。在2010年他们又报道了用CuCl和有机小分子做催化剂，用Togni试剂进行亲电三氟甲基化，可以将三氟甲基引入到不对称的醛的-位上（b）18。2.5 金属催化下的三氟甲基化反应 几十年来, 化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟甲基的反应, 但这些方法存在反应条件苛刻、原料难得及选择差等缺点. 近几年来, 在金属有机

15、化学研究的推动下, 三氟甲基化反应取得了重大突破。钯催化的偶联反应现在已成为形成碳-碳键的常用方法。 Heck, Negishi 和Suzuki 三人由于在钯催化的偶联反应做出的突破贡献获得了2010 年诺贝尔化学奖。中国科学院上海有机化学研究所刘国生教授等在探索钯催化形成CF 的基础上, 2011 年他们19报道了钯催化下吲哚的氧化三氟甲基化反应 。在该反应中,亲核性的三氟甲基化试剂CF3-TMS 作为三氟甲基源,PhI(OAc)2 作为氧化剂, 为了抑制反应产生的三氟甲基自由基对吲哚中苯环的进攻, 反应体系中加入TEMPO。最近刘国生教授课题组20发现在钯催化下活泼烯烃的氧化芳基三氟甲基化

16、反应, 该反应为合成含三氟甲基的oxindoles 发展了新的方法。但是由于铜和钯的催化效果相当，且铜比较便宜。所以在大规模的工业生产中，铜催化剂占据领导地位。中国科学院上海有机化学研究所肖吉昌教授等发现在铜份存在下，亲电三氟甲基化试剂锍盐能够生成 CF3Cu，通过该反应现场生成的 CF3Cu 可与芳基杂环碘化物反应高产率得到含三氟甲基的杂化化合物21。2011 年, 清华大学刘磊教授22和北京大学的王剑波教授等23发现在铜催化下, 亲电三氟甲基化试剂与未活化的烯烃反应可生成三氟甲基化的烯丙基化合物, 他们对反应机理也进行了探索。近几年来, 过渡金属参与的亲核试剂之间经氧化形成碳碳键的偶联反应

17、受到广泛关注, 国际刊物发表了一系列的研究成果。 在该研究方向结果的激发下, 卿凤翎课题组24提出了“氧化三氟甲基化”的新思想, 即在氧化剂存在下, 含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲核试剂反应。如氧化三氟甲基化反应能实现, 将探索出新的三氟甲基化反应类型; 同时也可发展CH 键的直接三氟甲基化反应.但由于三氟甲基基团的强吸电性, 要实现“氧化三氟甲基化反应”是一挑战性的课题。3 发展与展望含氟的有机化合物是典型的精细化学品，具有多种类、多功能的特点，所以对三氟甲基化合物的研究具有重大的意义。从有机氟化学的发展历史来看：与其他学科比较，社会需求对有机氟化学的发展起到至关重要的作用。随着医药、农药和

18、新功能材料等的不断发展，氟化学面临着更多新的挑战和机遇，三氟甲基化反应将会引起更多的关注。由于大量的生物活性物质含有其他少氟基团 （如：一氟甲基 (FCH2-)、二氟甲基(HCF2-)、二氟亚甲基(-CF2-)、五氟化硫基(SF5-)等），向有机分子引入这些少氟基团的方法同样可以借鉴三氟甲基化反应，但更重要的是发展新型的氟化试剂及含少氟基团的合成子。含氟手性化合物在药物研发中起到重要作用，因此发展不对称形成 C-F键和 C-CFXY 的方法将是有机氟化学的重要研究方向，特别是向有机分子不对称引入三氟甲基，同时，还要涉及一个不可避免的话题环境污染。由于氟氯烃破坏大气上空的臭氧层，使气候变暖，给氟

19、化学的研究增加了新的更高的要求探索改进合成工艺，发展无毒、无污染，易于工业化、符合绿色化学的发展模式。综上所述，三氟甲基化合物的研究和开发具有十分广阔的前景。参考文献：1Lane ,S .I.,Oexler, E .V.,Staricco,E.,J.Int J Chem Kinet,1991,23(5):3613672Wang.J.B.;J.Am.Chem.Soc.2011,133,16410-164133 Knauber, T.; Arikan, F.; Roschenthaler, G.V.; J.Chem.Eur. J. 2011, 17, 2689.4金鳞.三氯甲基苯系列产品开发前景广

20、阔J.石油化工，2002，（12）:46485Michael ,B.,Geoffrey, P .I.,Robert,A.B.,J. J Chem Soc,1975,(5):4354396Ji, Y.; Brueckl, T.; Baxter, R. D.; Fujiwara, Y.; Seiple, I. B.; Natl. Acad. Sci. 2011, 108,14411.7Langlois, B. R.; Laurent, E.; Roidot, N. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7525.8J.B. Wang.; J Am. Chem. Soc. 201

21、3, 133, 1641016413.9Noel. N. ; Vladimir V. G.;J. Am. Chem. Soc.,2014,15,7525.10Debarge ,S.,Violeau, B.,Bendaoud,N.,J. Trtrahedron Lett,2003,44:1747175011Debarge ,S. ,Violeau, B.,Carreyre,H.,J.Trtrahedron Lett,2004,45:212312袁志明.对氯三氟甲苯的合成工艺的改进J.精细化工中间体，2002,32（2）464713Singh ,R.P.,Shreeve,J.M. ,J. Trtrahedron Lett,2000,56:7613763214Blazejewski ,J.C.,Anselmi,E.,Wilmshurst,M.P.,J.Trtrahedron Lett,1999,40:5