海洋微生物代谢产物中抗肿瘤活性物质的研究进展

1、    海洋微生物代谢产物中抗肿瘤活性物质的研究进展    文雯 周博 陈胜发【摘 要】海洋微生物特殊的生存环境造就了其独特的代谢方式，从海洋微生物代谢产物中发现具有良好生理活性的抗肿瘤先导化合物已经成为海洋药物开发的研究热点。本文综述了近年来从海洋微生物中发现的结构新颖的具有抗肿瘤活性的代谢产物。【关键词】海洋微生物;海洋放线菌;海洋真菌;海洋细菌;抗肿瘤活性物质： r284 ： a ： 2095-2457（2019）03-0114-003doi：10.19694/ki.issn2095-2457.2019.03.047advances in rese

2、arch on anti-tumor active substances in marine microbial metaboliteswen wen zhou bo chen sheng-fa（yangling vocational & technical college，yangling shannxi 712100，china）【abstract】the special living environment of marine microorganisms has created its unique metabolic mode.the anti-tumor lead comp

3、ounds with good physiological activity from marine microbial metabolites have become a research hotspot in marine drug development.this paper reviews the novel structurally important metabolites with antitumor activity found in marine microorganisms in recent years.【key words】marine microorganisms;m

4、arine actinomycetes;marine fungi;marine bacteria;anti-tumor active substances癌症的发病率和死亡率居高不下，对人类的生命健康造成了巨大的威胁。根据美国癌症协会的数据表明，2018年美国新增癌症病例达1 688 780人，而癌症死亡人数达600 920人1。世界卫生组织亦报道全球癌症死亡人数将持续上升，到2030年将超过1 100万人2。尽管目前已经发展了化疗、放疗、免疫疗法等多种针对癌症的治疗方法，其副作用也是显而易见的。因此，发展安全可靠高效的靶向治疗措施显得十分必要，寻找新型抗肿瘤活性物质为此提供了物质基础。海洋覆

5、盖着地球表面积的71%，海洋微生物所处的特殊环境导致了其物种的多样性，这种物种的多样性构成了抗肿瘤天然药物资源化学多样性的基础3。随着提取分离技术和药物筛选手段的不断进步和发展，越来越多来自于海洋微生物的代谢产物被发现具有体内外抗肿瘤活性。海洋微生物来源的天然产物及其结构类似物以其特异的化学结构和良好的抗肿瘤活性成为抗肿瘤药物开发的重要来源。本文概述了近年来从海洋放线菌、海洋真菌及海洋细菌中发现的抗肿瘤活性物质的化学结构及其抗肿瘤机制。1 来源于海洋放线菌的抗肿瘤活性物质海洋放线菌的次级代谢产物具有十分丰富的生理活性，也是海洋微生物中抗肿瘤代谢产物的重要来源之一。海洋放线菌主要由小单胞菌属、红

6、球菌、链霉菌属、游动放线菌和诺卡氏菌等属种组成。2016年，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心macmillan课题组4报道了从巴哈马群岛海滩泥沙样品中分离的链霉菌属菌株snb-032中分离得到的三个二聚体化合物dibohemamine a-c（图1）。作者通过单体dohemamine與甲醛的非酶聚合反应完成了这类化合物的半合成，并由此对其结构进行了确证。活性测试发现dibohemamine b和c对非小细胞肺癌细胞系a549有较好的抑制活性，其ic50分别为140和145 nm。同时，利用这种温和的非酶聚合反应可以获得一系列衍生物用于后续的活性筛选。2013和2016年，不列颠哥伦比亚大学and

7、ersen课题组5-6先后从巴布亚新几内亚海域海洋沉积物中获得的链霉菌属菌株中分离得到了nahuoic acid a-e，结果发现此类化合物在u20s骨肉瘤细胞中能够选择性抑制setd8（一种赖氨酸甲基转移酶）的活性（图1）。甲基化作用在表观遗传调控中有着重要作用，此类小分子可以通过对该酶的选择性调控来控制这一过程，这对肿瘤治疗意义重大。2 来源于海洋细菌的抗肿瘤活性物质海洋细菌大多是从海洋沉积物、海水、海藻、海洋动物体表等分离获得，主要集中在假单胞菌属、弧菌属、微球菌属、芽抱杆菌属、肠杆菌属和互生单胞菌属，是海洋微生物抗肿瘤活性物质的重要来源。2011年，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心mac

8、millan课题组7在红树林沉积物中分离得到的赤杆菌属菌株snb-035中分离得到了两个新化合物erythrazoles a和b（图2），其中erythrazoles b展示出对h1395、h2122和 hcc366三种非小细胞肺癌细胞系明显的抑制活性，ic50值分别为1.5、2.5、6.8m。图1 来源于海洋放线菌的抗肿瘤活性物质2014年，加州大学圣地亚哥分校fenical课题组8从serinicoccus属菌株中分离得到的seriniquinone对黑色素瘤细胞系具有选择性抑制作用（图2）。2016年，哥廷根大学nair课题组9从南极洲附近海域捕捞的鱼类的胃肠道中分离得到的耐寒菌株灿烂弧

9、菌t262中分离得到15个双吲哚和三吲哚类化合物，其中6个是新化合物。活性测试发现，部分化合物展现了人肿瘤细胞的抑制活性，其中化合物trisindolal具有显著的人乳腺癌和黑色素瘤细胞系选择性抑制活性（图2）。2016年，富山县立大学igarashi课题组10从寄生于日本海岸一种海绵体内的芽孢杆菌属菌株（tp-b0800）中分离得到了多环二氢噻唑类化合物ulbactin f和g（图2），活性测试表明其具有抑制肿瘤细胞转移的活性。图2 来源于海洋细菌的抗肿瘤活性物质3 来源于海洋真菌的抗肿瘤活性物质海洋真菌分为专性海洋真菌和兼性海洋真菌。目前已从海洋真菌中分离到许多具有抗菌、抗肿瘤及抗病毒等生

10、物活性的新化合物，支顶孢属、链格孢属、曲霉属、假头状孢子属、毛壳属、分支孢子菌属、地霉属、镰刀属、青霉属、盘多毛孢属、茎点霉属、葡萄穗霉属、帚霉属、木霉属、腐质霉属等海洋真菌中都分离到了抗肿瘤活性物质。2014年，首尔国立大学shin课题组11从海洋沉积物中的青霉属菌株中分离得到的penicillipyrone b可以显著诱导小鼠肝癌细胞系中的醌还原酶表达（图3），因此该化合物存在一定的预防肿瘤的作用。2015年，莫哈勒医院youssef课题组12从hyrtios erectus海绵寄生的青霉属菌株中分离得到了一系列生物碱类化合物，其中具有全新骨架的化合物penicillivinacine（图

11、3）针对高转移性乳腺癌细胞系mda-mb-231具有潜在的抗肿瘤细胞转移活性。2015年，昆士兰大学capon课题组13从昆士兰一种松螺属贝类的内部组织中分离到的真菌chaunopycnis sp. （cmb-mf208）中分离得到一系列结构新颖的化合物，其中chaunolidone a具有良好的人非小细胞肺癌细胞系（nci-h460）选择性抑制活性（圖3），其ic50为90nm。此外，在来自红树林的真菌中也分离到许多抗肿瘤活性物质。例如，2015年，中国海洋大学李德海课题组14从广州红树林得到的花斑曲霉hdn1009菌株中分离到的versixanthone a-f对多种肿瘤细胞系均展现了一定

12、的细胞毒作用，versixanthone e还具有拓扑异构酶抑制活性。图3 来源于海洋真菌的抗肿瘤活性物质4 小结与展望根据统计数据来看，近几年每年从海洋中发现的新天然产物大约在1300个左右15-17，而海洋微生物来源的天然产物占了很大的比重。相比于其他资源，海洋微生物依然是一个值得探索和开发的巨大资源。目前从海洋微生物中已经开发得到了一部分具有抗肿瘤活性的物质，并显示出了诱人的开发前景18-19。但是，如何更加高效的利用海洋微生物资源仍存在许多问题。目前人类对海洋的探索还是比较有限的，许多的海洋微生物资源尚未被发掘利用，随着深海采集技术的不断进步，相信越来越多的海洋微生物将被发现。此外海洋

13、微生物独特的生存环境会给大规模培养带来不便，通过深人了解海洋微生物的特殊营养要求，使其可规模化培养和方便使用，这样才能更好地挖掘海洋微生物分离抗肿瘤活性物质的潜力20。从海洋微生物到抗肿瘤活性物质是一个复杂的研究过程，发酵工程、生物信息学、蛋白质组学、基因组学等多学科的发展与融合必将为海洋微生物抗肿瘤活性物质研究带来更广阔的前景。【参考文献】1siegel r l， miller k d， jemal a. cancer statistics， 2018j.ca： a cancer journal for clinicians， 2018，68（1）：7-30.2徐娟， 张敏， 蔡敬民. 海洋

14、抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理j. 安徽农业科学， 2011， 39（23）：13923-13925.3sithranga b n， kathiresan k. anticancer drugs from marine flora： an overviewj.journal of oncology， 2010， 2010：214186.4fu p，legako a，la s，macmillan j b.discovery， characterization，and analogue synthesis of bohemamine dimers generated by nonenzymatic

15、 biosynthesisj.chemistry-a european journal，2016，22（10）：3491-3495.5williams d e， dalisay d s，li f，et al.nahuoic acid a produced by a streptomyces sp.isolated from a marine sediment is a selective sam-competitive inhibitor of the histone methyltransferase setd8j.organic letters，2013，15（2）：414-417.6wi

16、lliams d e， izard f， arnould s， et al. structures of nahuoic acids be produced in culture by a streptomyces sp. isolated from a marine sediment and evidence for the inhibition of the histone methyl transferase setd8 in human cancer cells by nahuoic acid aj. the journal of organic chemistry， 2016，81（

17、4）：1324-1332.7hu y， macmillan j b. erythrazoles ab， cytotoxic benzothiazoles from a marine-derived erythrobacter sp.j. organic letters， 2011， 13（24）：6580-6583.8trzoss l， fukuda t， costalotufo l v， et al. seriniquinone， a selective anticancer agent， induces cell death by autophagocytosis， targeting t

18、he cancer-protective protein dermcidinj. proceedings of the national academy of sciences of the united states of america， 2014，111（41）：14687-14692.9nair v， schuhmann i， anke h， et al. marine bacteria， xlvii - psychrotolerant bacteria from extreme antarctic habitats as producers of rare bis- and tris

19、indole alkaloidsj. planta med， 2016，82（9-10）：910-918.10igarashi y， asano d， sawamura m， et al. ulbactins f and g， polycyclic thiazoline derivatives with tumor cell migration inhibitory activity from brevibacillus sp.j. organic letters， 2016，18（7）：1658-1661.11liao l， lee j h， you m， et al. penicillip

20、yrones a and b， meroterpenoids from a marine-derived penicillium sp. fungusj. journal of natural products， 2014，77（2）：406-410.12asiri i a m， badr j m， youssef d t a. penicillivinacine， antimigratory diketopiperazine alkaloid from the marine-derived fungus penicillium vinaceumj. phytochemistry letter

21、s， 2015， 13：53-58.13shang z， li l， esposito b p， et al. new pks-nrps tetramic acids and pyridinone from an australian marine-derived fungus， chaunopycnis sp.j. organic & biomolecular chemistry， 2015，13（28）：7795-7802.14wu g， yu g， kurtán t， et al. versixanthones a-f， cytotoxic xanthone-chromanone dimers from the marine-derived fungus aspergillus versicolor hdn1009.j. journal of natural products， 2015， 78（11）：2691-2698.15blunt j w，copp b r， keyzers r a，et al.marine natural productsj.natural product report