Graves眼病的诊断与治疗解析

1、1会计学Graves眼病的诊断与治疗解析眼病的诊断与治疗解析Graves眼病在眼病在Graves病中的发病率病中的发病率% Gravs病患者病患者Graves ophthalmopathy and quality of lifeLimitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolationPatients (%)TerweeWiersinga, TEM 2002Drexhage,Endocrinology 2006GO发生发展的危险因素发生发展的危险因素基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢

2、甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘吸烟能与吸烟能与IL-1协同作用协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood, JCEM 2007EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 (1)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 (1)眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of

3、Dr. Petros PerrosBartalena & Tanda, New Engl J Med 2009FeatureExcludeMonolateral/asymmetrical exophthalmosOrbital tumors, vascular lesions, granulomatous lesions, etc.No present/past history of autoimmune thyroid diseaseAs aboveDiplopia as the only ocular manifestationMultiple sclerosis, other n

4、eurological disordersExacerbation of diplopia at the end of the dayMyasthenia gravis (or ocular myasthenia)Bartalena & Tanda, NEJM 2009患者患者 (%)体征体征眼睑挛缩眼睑挛缩91突眼突眼62眼外肌功能障碍眼外肌功能障碍43视神经损伤视神经损伤 6症状症状眼痛眼痛30流泪流泪23复视复视19畏光畏光18视力模糊视力模糊 8视力下降视力下降 2Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 2

5、84-90Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9非急性非急性Graves眼病的诊断标准眼病的诊断标准症状症状 近近1-21-2月出现畏光月出现畏光 严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转 近近1-21-2月感到眼部或眼部后方疼痛月感到眼部或眼部后方疼痛 近近1-21-2月眼部或眼睑的外型出现变化月眼部或眼睑的外型出现变化 近近1-21-2月出现复视月出现复视体征体征 眼睑挛缩眼睑挛缩 眼睑眼睑/ /结膜异常水肿或充血结膜异常水肿或充血 因复视而引起头部因复视而引起头部倾斜倾斜Wiersing

6、a & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9主观特点主观特点 软组织变化软组织变化 主观复视评分主观复视评分 患者的自我评价患者的自我评价 分级分级定义定义0无复视无复视I患者劳累后出现的一过性复视患者劳累后出现的一过性复视II向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视III可被棱镜纠正的持续复视可被棱镜纠正的持续复视IV棱镜无法纠正的持续复视棱镜无法纠正的持续复视Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16: 391-407 GO的活动度和严重性

7、的活动度和严重性Wiersinga, TEM 2002GO临床活动度评分临床活动度评分 (CAS) 自发的眼球后疼痛自发的眼球后疼痛 眼球活动后疼痛眼球活动后疼痛 眼睑红斑眼睑红斑 结膜充血结膜充血 球结膜水肿球结膜水肿 泪阜水肿泪阜水肿 眼睑水肿眼睑水肿Mourits, 1989, revised in 1992CAS 3 = 活动性活动性 GOGraves眼病轻至中重度分级眼病轻至中重度分级分级分级眼睑挛缩眼睑挛缩软组织软组织突眼突眼复视复视角膜外露角膜外露轻度轻度2 mm轻度受累轻度受累2 mm中度至重中度至重度受累度受累3 mm非持续或非持续或持续性持续性轻度轻度Bartalena &

8、amp; EUGOGO, Thyroid & EJE 2008EUGOGO推荐的推荐的GO严重度的分级严重度的分级 (IV, C)威胁视力威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病甲状腺疾病相关的视神经病(DON) 和和/或角或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度中重度GOGO尚未影响视力，但是对尚未影响视力，但是对QoL有很大影有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险险轻度轻度 GOGO 对对QoL影响很小，无法充分证实外科影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性手术治疗或免疫抑制治疗风险

9、的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 GO患者患者改善甲状腺功能改善甲状腺功能力劝戒烟力劝戒烟专科医院就诊专科医院就诊局部检查局部检查鼓励患者鼓励患者 轻度轻度中至重度中至重度威胁视力威胁视力局部检查局部检查等待等待-观察观察康复手术康复手术 (必要时必要时)稳定无活动稳定无活动有活动有活动无活动无活动糖皮质激糖皮质激素治疗素治疗(+/- 眶放眶放疗疗)立即减压手术立即减压手术疗效欠佳疗效欠佳 (1-2 周周)仍有活动仍有活动病情进展病情进展稳定无活动稳定无活动稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮

10、质激素治疗糖皮质激糖皮质激素治疗素治疗(+/- 眶放眶放疗疗) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008威胁视力威胁视力GO (DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗治疗DON有效的有效的 方法方法(III, B) 静脉糖皮质激素静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗是治疗DON的一线用药的一线用药(III, B) 如果糖皮质激素治疗如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳

11、，或出现了明显的周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行员进行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008中重度中重度GO的治疗的治疗 已确立的治疗方法已确立的治疗方法糖皮质激素糖皮质激素眶部放射线治疗眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法非公认的治疗方法环孢菌素环孢菌素免疫球蛋白静点免疫球蛋白静点生长抑素类似物生长

12、抑素类似物抗氧化剂抗氧化剂细胞抑制因子细胞抑制因子利妥昔单抗利妥昔单抗口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较N. of patientsMarcocci, JCEM 2001口服与静点糖皮质激素治疗的比较口服与静点糖皮质激素治疗的比较%Kahaly, JCEM 2005近期近期5例关于眶放射治疗评价的研究例关于眶放射治疗评价的研究Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004Responders (%)眶放射治疗眶放射治疗GO的长期安全数据资料的长期安全数据资料作者作者患者数患者数随访随

13、访(年年)白内障白内障癌症癌症视网膜病变视网膜病变Marcocci20411(5-25) 无增加无增加NoDM+AH: 1/7AH: 1/31DM: 0/11Wakelkamp15711 (+3)无增加无增加No确切病变确切病变: 5 (3 with DM)Robertson423NANA3 (2 with AH + 边缘边缘 DM)AH: 高血压高血压 ; DM: 糖尿病糖尿病口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效单一一种治疗方法更有效眼病指数Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991治疗治疗GO的

14、新疗法的新疗法靶目标靶目标药物药物T-淋巴细胞淋巴细胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗阿仑珠单抗)CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞阿巴他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗剂拮抗剂细胞白介素细胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA)细胞白介素细胞白介素-1IL-1 受体拮抗剂受体拮抗剂 (阿那白滞素阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗英夫利昔单抗,阿达木单抗阿达木单抗,依那西普依那西普B-淋巴细胞淋巴细胞CD20 Mab (利妥昔单抗利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素受体生长抑素类似物生长抑素类似

15、物IGF-1 受体受体, TSH 受体受体?生长抑素类似物生长抑素类似物? ?甲状腺全切甲状腺全切?氧化损伤氧化损伤抗氧化剂抗氧化剂TNF-, IL-1与与anti-cytokines对眶成纤维细胞的影响对眶成纤维细胞的影响Cawood, EJE 2006TNF-, IL-1与与anti-cytokines对脂肪生成的影响对脂肪生成的影响Cawoood, EJE 2006依那西普依那西普(TNF-拮抗剂拮抗剂)治疗治疗GO:一个初步研究一个初步研究Paridaens, EYE 2005 10例轻中度例轻中度GO患者患者 依那西普依那西普25 mg 每周两次，疗程每周两次，疗程12周周 随访随访

16、: 18个月个月 -2.4 (60%)-1.4 (24%) 平均突眼程度无差异平均突眼程度无差异 60% 中度受试患者症状有显著改善中度受试患者症状有显著改善 3例患者例患者GO加重加重利妥昔单抗利妥昔单抗 嵌合体单克隆抗体抗嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原抗原 (主要在主要在B细胞表面表达细胞表面表达) 影响影响: CD20+ B细胞减少细胞减少 可能的机制可能的机制: 补体依赖的细胞毒性补体依赖的细胞毒性; 抗体依赖的细胞毒性抗体依赖的细胞毒性; 诱导凋亡诱导凋亡 应用应用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血细胞自身免疫性血细胞减少症减少症, 系统性红斑狼

17、疮系统性红斑狼疮, Wegeners肉芽肿病肉芽肿病, 特发性膜特发性膜性肾小球肾炎性肾小球肾炎, 风湿性关节炎风湿性关节炎,天疱疮天疱疮, 多发性硬化多发性硬化利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗GO: 一例开放的非随机试验一例开放的非随机试验突眼突眼用药前用药前用药后用药后CAS用药前用药前用药后用药后TRAb用药前用药前用药后用药后复发复发利妥昔单抗利妥昔单抗(n=7)22.4 20.9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮质激素糖皮质激素(n=20)22.6 22.1*4.1 2.0* 16.3 9.3*2/20P (ANOVA) 利妥昔单抗利妥昔单抗vs 糖皮质激素糖皮质激素: *

18、NS, *0.05Salvi, EJE 2007生长抑素受体表达于生长抑素受体表达于GO的的眶成纤维细胞与淋巴细胞眶成纤维细胞与淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞成纤维细胞成纤维细胞Pasquali, 2000 & 2002奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分度评分(CAS)及其它眼部参数及其它眼部参数Dickinson, JCEM 2004 最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗GO 能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例

19、如例如, SOM230)疗效可能会更好疗效可能会更好Bartalena, JCEM 2004生长抑素类似物生长抑素类似物SOM230或奥曲肽或奥曲肽对眶前细胞增生的影响对眶前细胞增生的影响Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007甲状腺全切甲状腺全切 原理原理: 去除自身反应去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益治疗有益 缺点缺点: 虽然甲状腺切除虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展还可能会继续进展 目前研究状态目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究甲状腺全切后糖皮质激素治疗甲状腺全切后糖

20、皮质激素治疗GO结果结果Menconi, JCEM 2007Tx: 甲状腺次全切除甲状腺次全切除TTA: 甲状腺全切甲状腺全切= 甲状腺次全切除甲状腺次全切除+放射性碘治疗放射性碘治疗疗法疗法原理原理应用应用早期干预早期干预任何疗法在治疗早期任何疗法在治疗早期GO上均更有效上均更有效于起病于起病12个月内治疗个月内治疗GO不同专业间联不同专业间联合疗法合疗法甲状腺疾病与甲状腺疾病与GO需要联需要联合治疗合治疗甲状腺甲状腺-眼病诊所眼病诊所去除环境危险去除环境危险因素因素吸烟、甲状腺功能低下、吸烟、甲状腺功能低下、放射碘治疗对放射碘治疗对GO均有不均有不良影响良影响-力劝戒烟力劝戒烟-改善甲状腺

21、功能改善甲状腺功能-慎用放射碘治疗慎用放射碘治疗甲状腺全切甲状腺全切去除甲状腺抗原与去除甲状腺抗原与T-淋巴淋巴细胞对治疗细胞对治疗GO有益有益多中心随机临床试验多中心随机临床试验 (RCT)免疫调节剂免疫调节剂抑制眶内免疫反应抑制眶内免疫反应-多中心随机临床试验多中心随机临床试验-安全性与费用的考虑安全性与费用的考虑GO发生发展的危险因素发生发展的危险因素基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros GO的活动度和严重性的活动度和严重性Wier