国际cGMP规范以及FDA的审查 for ZBT

1、Francis Luo2009年9月Francis LuoDirector Regulatory AffairsFosun Pharmaceuticals Group Tel:86 21 63321822Email: GMP, GLP, GCPFDA, EDQM, SFDAQA, QC, ICH, DMF, COS, ISO, P/W, WFI, DIW, HVAC,Validation, Deviation, Change Control(MOC), CAPA , OOS,1 美国药品，食品以及化妆品（FD&C)法案；2 cGMP在哪里获得了法律效力；3 法规的制订过程；4 制药行业

2、的cGMP;5 法律授予FDA的权限： 国内和国外审查l1906年颁布：用于定义残次品和贴错标签的药物和食品；l1907年有28名检查员；l目前涵盖食品，药品和化妆品；l只针对美国国内和于美国有关的洲际贸易l法律要求：一种药品必须在符合cGMP标准的条件下生产，包装和贮存；l药物整体或者任何部分不得含有不清洁，腐败或者可分解的物质；l药物不得在“非卫生条件”下制备，包装和贮存FD&C Act21 CFR对制药工业的具体指导文件.“如果出现出现. .产品（药物）在不洁环境下生产，加工和包装，该类产品的申请要求将被拒绝.”一旦发现不合格药物产品，FDA官员有权：1 销毁；2 执行和辅助实施

3、搜查，扣押许可；3 执行查封；4 在有FDA调查人员在场的情况下的侵权行为，可以在无需许可而直接实施扣押 702(e)l国内审查704（a）-（f）授予FDA审查权；l国外审查美国法律只能适用于美国本土的生产厂，但801（进出口条款）令国外审查合法化lc GMP Current Good Manufacturing Practice 药品现行良好生产规范 这里的“现行”是什么意思呢？lA.规定纲要；lB.组织机构及人员；lC.厂房及设施；lD.设备；lE.组成，容器和密封；lF.生产和加工控制；lG.包装和标签控制；lH.持有及分发；lI.实验室控制；lJ.记录和报告；lK.制药产物的回收和利

4、用相关法规l21CFR 210,211,225,226 药品l21CFR 600 附录B 生物制品l21CFR 606 血液及血液成分制品l21CFR 820 医疗及诊断器械质量与生产；质量与检验Joseph Juran博士引入了“全面质量管理”的概念，是cGMP规范的基本概念1962年,cGMP的最基本概念 “质量管理重于终产品的检验” 作为补充条款被纳入FD&Actl任何用于药物生产，加工，包装和贮存的建筑物必须在以下要素上符合标准要求： 基本但足够的建筑空间； 建筑结构； 地点l适当的大小 建筑本身要有足够大的空间以避免组分之间的混合和污染l合适的建筑结构（无菌生产工艺） 地面光

5、洁坚实，墙壁和天花板易于清洗； 具备温度和湿度的控制设施； 过滤与空气正压装置齐全； 有独立的清洁设备房间/系统； 有用来控制无菌条件的设备或系统l如用于青霉素的生产 青霉素的生产，加工和包装应使用独立的隔离的设备加热，通风，空气条件l充分的通风l有控制压力，微生物，粉尘，温度和湿度的设备l空气过滤系统 空气的在循环被严格控制； 有充分的排气设施空气洁净度规定l操作过程中尘埃粒子（=5微米）最大允许数量 100级 100个/立方英尺 10000级 10000个/立方英尺 100000级 100000个/立方英尺 300000级 300000个/立方英尺l微生物的最大允许数 Class 100:

6、 0.1个菌落形成单位/立方英尺 Class 10000: 0.5个菌落形成单位/立方英尺 Class 100000: 2.5个菌落形成单位/立方英尺未分级的空气空间一些操作（如水的净化或者发酵等）可以在未分类的空气环境下进行；未分级的空气空间仍然需要被检测，主要是检测尘埃粒子和微生物数量Question 生产厂区的大部分的尘埃粒子（包括微生物）来自何处？水*使用；*预处理；*处理；*输送；*监控水质分级*饮用水*USP纯化水*USP注射用水饮用水*定义 由当地政府或地方资源提供（如地下水） 需经由40CFR141认证（美国环保署标准）*用途 未明确定义的发酵介质； 设备的末次冲洗； 纯化水制

7、备的来源纯化水*定义 遵从USP23的定义； 由源水（如饮用水）纯化所得到的； 经过蒸馏以及离子交换等的处理； 经过反渗透或者其他类似方法的加工*用途 早期生产步骤； 设备清洗； 注射级用水的制备来源； 口服药物的剂型配置注射用水（WFI）*定义 遵从USP23的定义； 由纯化水经蒸馏或反渗透而得*用于无菌生产工艺 最终药物处方使用； 上游设备的首次清洗； 用于无菌工艺（使用尽量提前）l水的输送（总纲）再循环；单向管道；无死角；限制使用软管；检测点便于取样*预处理 单向管道； 无死角； 限制使用软管； 检测点便于取样*处理 蒸馏； 反渗透水质检测 采样技术； 采样周期； 检验； 验收准则； 报

8、警界限 处理界限 OOS，DEVIATION调查； 改正措施水质检测项目 *纯化水 杂质总数； 电导率； 微生物数量 *注射用水 杂质总数； 电导率； 微生物数量； 内毒素l设备验证；l工艺验证；l分析方法验证；l电脑软件验证；l清洁验证l哪些工艺需要验证？*原则上，那些无法被有效检验和核实的工艺都需要验证；同时验证工作要建立在风险分析的基础上l怎么进行工艺验证？*一般要对工艺参数界限验证，包括上限和下限；*在接近生产规模的基础上进行三次验证；*包括三个阶段：制订验证方案；执行验证；撰写验证报告l发生重要变更时；l细小变更的积累，也会对最终的产品产生质量影响；l出现过多工艺失败时，如偏离工艺规

9、程l返工 把不符合规格的工艺中的物质 ，药物或最终产品返回经核准的，验证的工艺过程，重复规定的生产步骤或工艺步骤 例如：由于杂质超标而重复的过柱工序l重新加工 把不符合规格的工艺中的物质 ，药物或最终产品返回未经核准的，验证的工艺过程，重复规定的生产步骤或工艺步骤 例如：使用了未经验证的柱子进行额外的纯化出去杂质不能经常发生返工与重新加工，因为该情形的频繁发生说明生产工艺失去控制l法规211.100 规程编写和偏差211.180 总体要求211.186 主要生产及其控制记录211.188 批生产与控制记录211.192 生产记录评审211.194 实验室记录l批生产记录准确的生产主记录 -检查

10、准确性，日期和签名等记录每一个重要的环节 -日期； -设备； -组分或者工艺中的物质； -实验室控制结果； -实际产量和理论产量对比； -重要环节的操作和监督人员； -调查和调查结果l任何偏差都应该在批记录中被记录；l偏差要有独立完备的偏差报告；l任何偏差都要做及时完整的偏差调查，主要说明对最终药物产品的影响；l最终要有必要的校正措施l所有来自已批准/验证的工艺/产品的偏差，主要包括如下的变更： 工艺； 设备； 检验方法； 设施； 其他l偏差报告的内容：发生事件的描述；生产，质量控制及所有相关部门的决策回顾；调查过程记录；校正措施的计划和实施；成功校正的评估；发生偏差的根本原因的描述l变更控制

11、是记录生产过程中工艺和设施的变更的机制l变更应符合SOP（标准操作程序）l概念来源 21CFR820.40,文档控制 21CFR211 Subpart D 设备 21CFR211 Subpart J 记录与报告l主要职能部门： 质量保证（QA） 质量控制（QC）l质量管理部门应独立于生产部门之外，质量部门可以对产品的合格与否进行独立判定而不必受到来自生产部门及其他部门的监督和干涉l所有的检验方法必须是工人的，符合标准操作程序的l使用非公认的方法必须经过验证，保证其准确性，检测限，线性和专属性；l使用认证的标准品和工作标准品；l系统/软件都要经过验证；l设备IQ，OQ，PQ与校准；lSOP及培训

12、l稳定性实验的对象： *活性药物成分（API）； *原料药； *药物； *中间体； *药物终产品l稳定性研究中应该考虑的内容： *批次选择：临床实验和生产中的代表性批次； *检验方法和标准：稳定性指标 *检验周期：第一年为每三个月一次，第二年为每六个月一次； *包装和密封系统； *统计分析l书面的SOP；l投诉的书面记录；l及时调查；l如果没有及时调查，要给出合理的原因；l做出适当的结论l生产和质量管理部门责任和权限要彻底分离；l公司要给质量管理部门提供足够的资源 思考：我们的公司是不是履行了这两条基本规则？l分区；l温度湿度控制；l陌生人原则lFIFOl陌生人原则： 人员进出；更衣；消毒；生产产品类型；洁净房间压差表示和警示；包装材料堆放；暂存物资管理；清洗剂和润滑油的储存 5SGLPGood Laboratory Practice 你是否想将自己的产品销售到美国去？ 那里每年的药品消费量为大约4000亿美圆，占全求医药市场大约40%FDA检查的一般程序l与被检查的公司一同安排检查日程，具备检查通告，不过FDA也会实施不通知不定期的抽查；l预检查准备；l检查；l检查结果的陈述；l检查后的判定：警告信等检查员来检查是在检查什么呢？通常对于化学原料药，他们是希望公司能够证明他们的产品：l是在符合GMP规范的条件下准备的；l具备产品生产