中试放大与生产工艺规程

1、中试放大与生产工中试放大与生产工艺规程艺规程药物合成按研究阶段大致可分为药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段个阶段: 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模其一为实验室小试阶段，即在实验室规模研究克级研究克级(到公斤级到公斤级)产品的合成方法；产品的合成方法； 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进行中试放大阶段，对实验室的工艺进行行中试放大阶段，对实验室的工艺进行50100倍的放大，以对小试工艺进行验证倍的放大，以对小试工艺进行验证以及进一步优化；以及进一步优化； 其三为工业化放大，即在小试和中试的基其三为工业化放大，即在小试和中试的基础上，完善工艺，实现药物

2、的工业化生产。础上，完善工艺，实现药物的工业化生产。 2.1 中试放大的目的：中试放大的目的： 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，对研究选定的工业化生产设的反应条件，对研究选定的工业化生产设备的结构备的结构(型式型式)、材质、安装和车间布置等、材质、安装和车间布置等进行验证性研究，提供物质和能量消耗等，进行验证性研究，提供物质和能量消耗等，从而为工业化生产提供数据，此外还能为从而为工业化生产提供数据，此外还能为药品的临床实验等提供更多的样品，并培药品的临床实验等提供更多的样品，并培养技术人员及操作工人。养技术人员及操作工人。 所以，中试放大研究

3、是化学药品工业化生所以，中试放大研究是化学药品工业化生产过程中及其重要的一环。产过程中及其重要的一环。 2.2 中试放大的研究内容中试放大的研究内容: 工艺过程工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的在生产过程中，化学合成反应的 顺序、条件顺序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、摩尔比、反应温度、反应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等条件等)统称为工艺条件，其它过程，比如统称为工艺条件，其它过程，比如动力供应、产品包装等则称为辅助过程。动力供应、产品包装等则称为辅助过程。 中试放大研究就要验证、完善上述内容。中试放大研究就要验证、完善上述内容。

4、中试放大的实现中试放大的实现反应器的中试放大方法反应器的中试放大方法: 经验放大法经验放大法 相似放大法相似放大法 数学模拟放大法（数字工厂）数学模拟放大法（数字工厂） 中试放大涉及诸多的化学及物理过程，而中试放大涉及诸多的化学及物理过程，而物料衡算无疑是这些放大工作的起点，本物料衡算无疑是这些放大工作的起点，本讲介绍一些与物料衡算相关的基本概念。讲介绍一些与物料衡算相关的基本概念。 物料衡算物料衡算是研究某一个体系内进、出物是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或就是物料衡算的范围，可以是一个设备或

5、多个设备，可以是一个单元操作或整个化多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。工过程。 物料衡算目的：物料衡算目的：是化工计算中最基本，也是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的是最重要的内容之一。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算，可深入分析生产过基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等

6、。匹配等。 1）物料衡算的理论基础）物料衡算的理论基础 物料衡算的理论基础为质量守恒定律：物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 即进入一个系统的全部物料量必等于离开即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。量和在系统中的积累量。 根据上述定义可得到化学过程的物料衡算的根据上述定义可得到化学过程的物料衡算的基本关系式为：基本关系式为： 反应器中的积累量进入反应器的物料量反应器中的积累量进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量流出反应器的物料量反应器中的转化量 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反在

7、化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。转化的定量关系。 3）收集有关计算数据和物料衡算步骤）收集有关计算数据和物料衡算步骤 中试放大涉及诸多的化学及物理过程，而中试放大涉及诸多的化学及物理过程，而物料衡算无疑是这些放大工作的起点，本物料衡算无疑是这些放大工作的起点，本讲介绍一些与物料衡算相关的基本概念。讲介绍一些与物料衡算相关的基本概念。 (1) 收集有关计算数据收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间品及副产品等的浓度

8、、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。总产率，阶段产率，转化率。 (2)转化率转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，转化率：反应过程中，对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。表示。 (3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料收率：某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示，计算的理论产量之比值，也以百分率表示，有两种计算方法。有两种计算方法。 某产品的总收率：合成该产品的各反应某产品的总收率：合成该产品的各反应(也也也包括物理过程也

9、包括物理过程)的收率的乘积。的收率的乘积。 (4)选择性：各种主、副产物中，主产物所选择性：各种主、副产物中，主产物所占分率。占分率。 收率、转化率和选择性的关系：收率、转化率和选择性的关系： 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸25.0kg，测得未反应的没食子酸，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成，生成三甲氧苯甲酸三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。，求选择性和收率。 由已知条件得：由已知条件得： 物料计算的一般步骤：物料计算的一般步骤： 收集计算所必需的基本数据；收集计算

10、所必需的基本数据； 列出化学反应方程式，包括主反应和副列出化学反应方程式，包括主反应和副反应。根据给定条件画出流程简图；反应。根据给定条件画出流程简图； 确定物料计算的基准；确定物料计算的基准； 进行物料衡算；进行物料衡算； 列出物料平衡表，包括输入输出物料平列出物料平衡表，包括输入输出物料平衡表、三废排量表和原辅材料消耗定额表。衡表、三废排量表和原辅材料消耗定额表。通常按照生产通常按照生产1kg产品计算产品计算进料进料出料出料 2.52.5生产工艺规程生产工艺规程 一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、但其中必有

11、一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为为生产工艺规程生产工艺规程。 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，

12、以保护发明者和企业的合法利益。以保护发明者和企业的合法利益。 生产工艺规程的作用：生产工艺规程的作用： 是组织工业生产的指导性文件。生产的是组织工业生产的指导性文件。生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务；才能按计划完成任务； 是生产准备工作的依据；是生产准备工作的依据； 是新建和扩建生产车间或工厂的基本技是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件；术条件； 它还是培训、考核技术人员和操作工人它还是培训、考核技术人员和操作工人的依据之一。的依据之一。 生产工艺规程的基

13、本内容生产工艺规程的基本内容(1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包括：括： 名称名称(商品名、化学名和英文名等商品名、化学名和英文名等)； 化学结构式，分子式和分子量等；化学结构式，分子式和分子量等； 性状性状(物化性质物化性质)； 质量标准及检验方法；质量标准及检验方法； 药理作用、毒副作用；药理作用、毒副作用； 包装与贮存。包装与贮存。 (2) 化学反应过程化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、按化学反应，分工序写出主反应、副反应、辅助反应辅助反应(如催化剂的制备、副产物处、回如催化剂的制备、副产物处、回收套用等收套用等)及其反应原理

14、。还要包括反应终及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。点的控制方法和快速化验方法。 (3) 生产工艺流程生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和和精制等物理化学过程加以取分离、中和和精制等物理化学过程加以描述。描述。 (4) 设备一览表设备一览表 岗位名称、设备名称、规格、数量岗位名称、设备名称、规格、数量(容积、容积、性能性能)、材质和电机容量等。、材质和电机容量等。 (5) 设备流程和设备检修设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式来

15、表示设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。生产过程中各设备的衔接关系。 (6) 操作工时与生产周期操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称和操作时间等记叙各岗位中工序名称和操作时间等 (7) 原辅材料和中间体的质量标准原辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量按岗位名称、原料名称、分子式、分子量和规格等项目等列表。和规格等项目等列表。 (8) 生产工艺过程生产工艺过程 配料比、工艺操作、主要工艺条件及其说配料比、工艺操作、主要工艺条件及其说明、生产过程中的中间体及其理化性质和明、生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制和后处理方法及收率等。反

16、应终点控制和后处理方法及收率等。 (9) 生产技术经济指标：生产能力生产技术经济指标：生产能力(年、月年、月)、中间体、成品收率、分步收率和产品总收中间体、成品收率、分步收率和产品总收率、收率计算方法、劳动生产率及成本、率、收率计算方法、劳动生产率及成本、原辅材料及中间体消耗定额。原辅材料及中间体消耗定额。 (10) 技术安全与防火、防爆。技术安全与防火、防爆。 (11) 主要设备的使用与安全注意事项主要设备的使用与安全注意事项 (12) 成品、中间体、原料检验方法成品、中间体、原料检验方法 (13) 资源综合利用和三废处理资源综合利用和三废处理 (14) 附录附录(有关常数及计算公式等）有关

17、常数及计算公式等）工艺设计图工艺设计图 工艺流程图工艺流程图 设备布置设计设备布置设计 管道布置图管道布置图工艺流程图：工艺流程图： 工艺流程示意图工艺流程示意图 全厂总工艺流程图或物料平衡图全厂总工艺流程图或物料平衡图 物料流程图物料流程图 带控制点工艺流程图带控制点工艺流程图 工艺流程方框图：工艺流程方框图： 阿司匹林工艺流程方框图阿司匹林工艺流程方框图工艺流程简图： 总工艺流程图是为说明部分提供的全厂总流总工艺流程图是为说明部分提供的全厂总流程图样，有的工厂则改称为全厂物料平衡图。程图样，有的工厂则改称为全厂物料平衡图。 对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两种表示方法：种表示方法： 以方框流程表示单元操作及物料成分和数量以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流程示意图中，得到物料流程图程示意图中，得到物料流程图 带控制节点工艺流程图：带控制节点工艺流程图： 是表