药理学抗病毒药和抗真菌药

1、1第四十四章第四十四章 抗病毒药和抗真菌药抗病毒药和抗真菌药病毒包括病毒包括 DNA 及及 RNA 病毒病毒:吸附并穿吸附并穿入入宿主细胞宿主细胞脱壳脱壳利用宿主细胞代谢系统增殖复利用宿主细胞代谢系统增殖复制制(按按病毒自身病毒自身基因组提供的遗基因组提供的遗传信息进行核酸与蛋白质的生传信息进行核酸与蛋白质的生物合成物合成)病毒颗粒装配成熟病毒颗粒装配成熟从细胞内释放。从细胞内释放。2 1959 碘苷碘苷 第一个抗病毒药第一个抗病毒药 70年代末年代末 阿昔洛韦阿昔洛韦 90年代年代 抗艾滋病病毒药物抗艾滋病病毒药物第一节第一节 抗病毒药抗病毒药3一、抗人类免疫缺陷病毒一、抗人类免疫缺陷病毒(

2、HIV)(HIV)药药HIVHIV是一种反转录病毒是一种反转录病毒，有有 HIV-HIV-l l 和和 HIV-HIV-2 2 HIV细胞细胞 双螺旋双螺旋 DNA 宿主细胞核宿主细胞核掺入宿主基因组掺入宿主基因组 大分子非功能多大分子非功能多肽肽 小分子功能蛋白小分子功能蛋白转录和翻译转录和翻译反转录酶反转录酶HIV整合酶整合酶病毒病毒 RNAHIV 蛋白酶蛋白酶裂解裂解4核苷反转录酶抑制药核苷反转录酶抑制药(NRTIs(NRTIs) )齐多夫定T、扎西他滨C、司他夫定T、去羟肌苷A、拉米夫定C。蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药(PIs)(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦 非

3、核苷反转录酶抑制药非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs(NNRTIs) )地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)一、抗人类免疫缺陷病毒一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药药5鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法 拉米夫定拉米夫定C C+ +齐多夫定齐多夫定T T+ +蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应毒副反应61 1、核苷反转录酶抑制药、核苷反转录酶抑制药(NRTIs(NRTIs) ) 临床用于HIV阳性患者 主要有嘧啶衍生物和嘌呤衍生物主要有嘧啶衍生物和嘌呤衍生物 均为天然人工合成药：齐多夫定T、扎西他滨C、司

4、他夫定T、去羟肌苷A、拉米夫定C 机制： 该类药物首先被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化为三磷酸代谢物三磷酸代谢物，与相应的内源性核苷酸三磷酸盐与相应的内源性核苷酸三磷酸盐竞争反转录酶，竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，导致DNA链合成终止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表现细胞毒作用。 常用药物有齐多夫定、扎西他宾、司他夫定、去羟肌苷等。7齐多夫定齐多夫定T T脱氧胸苷衍生物脱氧胸苷衍生物 第一个抗第一个抗HIV药物药物 首选首选 NRTIs 转化为三磷酸化物转化为三磷酸化物竞争性抑制RNA逆转录酶而抑制而抑制DNA合成合成,并插入病毒并插入病毒DNA链使链使DNA合成终止；合成终止；也可抑制宿主DNA

5、多聚酶而表现细胞毒作用。抑制抑制HIV1、HIV2. 口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其相关综合症口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其相关综合症 抑制骨髓抑制骨髓 常与拉米夫定常与拉米夫定C C或或去羟肌去羟肌A A苷苷合用合用 不能与司他夫定T T合用(前者能减少后者的磷酸化)，两者拮抗扎西他滨扎西他滨C：脱氧胞苷衍生物，脱氧胞苷衍生物，+齐多夫定齐多夫定T+蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂司他夫定司他夫定T：脱氧胸苷衍生物脱氧胸苷衍生物拉米夫定拉米夫定C：胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物去羟肌苷去羟肌苷A：脱氧腺苷衍生物，严重脱氧腺苷衍生物，严重HIV感染用药感染用药8二、非核苷反转录酶抑制药二

6、、非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs(NNRTIs) )地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)、依法韦伦（Efavirenz） 此类药物的特点有：不需要磷酸化；直接接合到反转录酶，破坏催化位点不需要磷酸化；直接接合到反转录酶，破坏催化位点；仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；易出现耐药性易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。 NNRTIs+NRTIs+PIs：协同抑制HIV复制。9HIVHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 选择性抑制选择性抑制HIV蛋白酶；抑制蛋白酶；抑制HIV蛋白前体裂解，使蛋白前体裂解，使生成的病毒无感

7、染性生成的病毒无感染性,干扰病毒复制的晚期。干扰病毒复制的晚期。 与核苷酸类逆转录酶抑制药与核苷酸类逆转录酶抑制药（NRTIs）合用可产生合用可产生协同作用。协同作用。 病毒易产生耐药性，但比非核苷酸类逆转录酶抑制药（NNRTIs）慢； 沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦已经进入临床, 治疗艾滋病。 可致胃肠反应、肝功异常、代谢异常和脂肪重新分布。 10二、治疗疱疹病毒药物二、治疗疱疹病毒药物阿昔洛韦阿昔洛韦( aciclovir( aciclovir ACV) ACV) 最有效的最有效的抗单纯疱疹病毒（抗单纯疱疹病毒（HSVHSV）药之一，对乙肝也有

8、一）药之一，对乙肝也有一定作用定作用 【作用机制【作用机制】 抑制病毒抑制病毒DNADNA多聚酶；并可掺入病毒多聚酶；并可掺入病毒DNADNA分子中，阻止病毒分子中，阻止病毒DNADNA复制。复制。 【临床应用】【临床应用】单纯疱疹首选单纯疱疹首选乙肝乙肝伐昔洛韦伐昔洛韦(valacyclovir(valacyclovir) )口服后转化为阿昔洛韦，口服后转化为阿昔洛韦，血药浓度为口服阿昔洛韦后的血药浓度为口服阿昔洛韦后的5 5倍倍喷昔洛韦喷昔洛韦（PCVPCV）：为阿昔洛韦代谢产物，适于）：为阿昔洛韦代谢产物，适于严重带状疱疹严重带状疱疹更昔洛韦更昔洛韦(ganciclovir(gancic

9、lovir，GCV)GCV) ：对对巨细胞病毒抑制巨细胞病毒抑制作用为阿昔洛韦的作用为阿昔洛韦的100100倍；骨髓抑制等不良倍；骨髓抑制等不良反应发生率较高。反应发生率较高。11 碘苷碘苷(idoxuridine(idoxuridine) )又名疱疹净又名疱疹净竞争性抑制胸苷酸合成酶，使竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNADNA合成受阻，合成受阻，疱疹病毒（疱疹病毒（HSVHSV）和牛痘，）和牛痘， 全身应用毒性大，局部用药全身应用毒性大，局部用药治疗眼部或皮肤疱疹病治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染。毒和牛痘病毒的感染。阿糖腺苷阿糖腺苷：抑制：抑制HSVHSV，对巨细胞病毒（，对巨细胞病毒

10、（CMVCMV）无效。主要用）无效。主要用于于HSVHSV脑炎、角膜炎等。脑炎、角膜炎等。曲氟尿苷曲氟尿苷磷钾酸钠磷钾酸钠二、治疗疱疹病毒药物二、治疗疱疹病毒药物12三、抗流感病毒药三、抗流感病毒药金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine）和金刚乙胺（）和金刚乙胺（rimantadinerimantadine）后者疗效强于前者，不良反应低后者疗效强于前者，不良反应低【作用机制】可影响病毒脱壳，抑制病毒核酸释放入胞浆，抑制其复制【临床应用【临床应用】主要用于预防甲型流感病毒感染主要用于预防甲型流感病毒感染扎那米韦：扎那米韦：甲型和乙型流感治疗和预防，对耐金刚烷（乙）胺病毒仍有

11、效。甲型和乙型流感治疗和预防，对耐金刚烷（乙）胺病毒仍有效。奥斯他韦：奥斯他韦：“达菲达菲”，抑制流感病毒的复制和传播，甲型和乙抑制流感病毒的复制和传播，甲型和乙型流感防治。型流感防治。奥塞米韦奥塞米韦盐酸阿比多尔盐酸阿比多尔13四、抗肝炎病毒药物四、抗肝炎病毒药物抗病毒治疗抗病毒治疗: :抑制作用，无法根治抑制作用，无法根治慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎：干扰素慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎：干扰素+ +利巴韦林利巴韦林一、核苷类似物一、核苷类似物拉米夫定（拉米夫定（c） 治疗治疗HBV最有效的药物之一最有效的药物之一 可与司他夫定或齐多夫定合用于可与司他夫定或齐多夫定合用于HIV感染感染利巴韦

12、林（病毒唑）利巴韦林（病毒唑） 广谱抗病毒药，广谱抗病毒药，DNA,RNA病毒均有效病毒均有效 口服有效口服有效 对甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲型肝炎病毒、对甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲型肝炎病毒、HIV等等DNA/RNA均有抑制作用。均有抑制作用。阿德福韦酯阿德福韦酯：广谱：广谱恩替卡韦恩替卡韦：选择性抑制乙肝病毒选择性抑制乙肝病毒14二、生物制剂二、生物制剂干扰素干扰素(interferon)(interferon) 干扰素是机体在病毒感染受其刺激后，产生的一类抗病毒机体在病毒感染受其刺激后，产生的一类抗病毒的糖蛋白。的糖蛋白。有三种（，），分别由白细胞、纤维母细胞及致

13、敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。素作为治疗药物。 干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物。 干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。 广谱抗病毒药，广谱抗病毒药，通过激活宿主细胞的某些酶降解病毒通过激活宿主细胞的某些酶降解病毒mRNA,mRNA,抑制蛋白质合成。抑制蛋白质合成。【治疗】慢性病毒性肝炎、流感、CMV/HSV等病毒感染。与利巴韦林联合应用较单用效果更好。胸腺肽：慢性肝炎等病毒感染乙肝疫苗：产后接种15第二节第二节 抗真菌药抗真菌药 16各种癣菌各种癣菌白色念珠菌白色念珠菌新型隐球菌新型隐球菌灰黄霉素灰黄霉素制霉菌

14、素制霉菌素特比萘芬特比萘芬咪咪 康康 唑唑两性霉素两性霉素咪咪 唑唑 类类三三 唑唑 类类浅部真菌病浅部真菌病头头 癣癣体体 癣癣指甲癣指甲癣深部真菌病深部真菌病脑膜炎脑膜炎肺肺 炎炎心内膜炎心内膜炎 17分类分类-按化学结构分按化学结构分 抗生素类抗生素类 唑唑类类 丙烯丙烯胺胺类类：特比萘芬和嘧啶类：特比萘芬和嘧啶类18抗生素类抗生素类 两性霉素两性霉素B(庐山霉素庐山霉素) 制霉菌素制霉菌素 灰黄霉素灰黄霉素19两性霉素两性霉素B(B(庐山霉素庐山霉素) ) 【抗菌谱】【抗菌谱】 为广谱抗真菌药。为广谱抗真菌药。能与真菌细胞膜的类固醇(麦角固醇)相结合而增加细胞膜通透性。 广谱广谱, ,

15、强强, ,不易耐药不易耐药部分念珠菌部分念珠菌, ,曲霉菌效差曲霉菌效差, ,细菌无效细菌无效 【临床应用【临床应用】 深部真菌感染的首选药。深部真菌感染的首选药。主要用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等。20两性霉素两性霉素B B 【临床应用【临床应用】 治疗深部真菌首选药；与氟胞嘧啶合用治疗深部真菌首选药；与氟胞嘧啶合用 深部真菌感染：静脉滴注静脉滴注 真菌性脑膜炎：鞘内给药鞘内给药 肠道感染或局部用：口服治疗口服治疗【不良反应【不良反应】较多较多 , 常见寒战、发热、头痛、呕吐、常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌厌 食、贫血食、贫血低血压、低血压、肾损害肾损害、溶血等溶血等21制

16、霉菌素制霉菌素 【抗菌谱】抗菌作用与两性霉素【抗菌谱】抗菌作用与两性霉素B B基本相同，但毒性基本相同，但毒性更大。更大。 不作注射用、可口服及局部应用于不作注射用、可口服及局部应用于白色念珠菌感染 口服后可引起暂时性胃肠道反应。【临床应用【临床应用】皮肤、口腔及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病，口服也皮肤、口腔及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病，口服也用于胃肠道真菌感染用于胃肠道真菌感染22灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin,grisactin) 【抗菌谱【抗菌谱】 抗浅表真菌药抗浅表真菌药 机制抑制真菌有丝分裂：干扰微管蛋白聚合形成微管干扰真菌DNA合成 结构似鸟嘌呤, 竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA，

17、口服，分布全身，病变组织亲和力大;连续用,外用无效【临床应用】主要用于【临床应用】主要用于皮肤真菌感染皮肤真菌感染。头癣头癣( (最好最好) )、体癣、股癣、甲癣等、体癣、股癣、甲癣等 23唑类唑类-广谱抗真菌药广谱抗真菌药分类分类: :咪咪唑唑类类 酮酮康康唑唑、咪康、咪康唑唑、益康、益康唑唑、克霉、克霉唑唑和联苯和联苯苄唑苄唑 表浅部真菌感染首选药。表浅部真菌感染首选药。三三唑唑类类 伊曲康伊曲康唑唑、氟康、氟康唑唑和伏立康和伏立康唑唑 深部真菌感染首选药深部真菌感染首选药, ,毒性低毒性低. .机制机制: : 抑制抑制14-14-去甲基酶去甲基酶 抑制真菌麦角固醇合成抑制真菌麦角固醇合成

18、24酮康唑酮康唑(ketoconazole(ketoconazole) ) 第一个广谱广谱口服抗真菌药 口服吸收差异大，食物影响吸收， 分布广，但不易进脑 抑制麦角固醇合成，膜通透性改变抑制麦角固醇合成，膜通透性改变【临床应用】【临床应用】 临床用于治疗表皮和临床用于治疗表皮和深部真菌病。深部真菌病。 不良反应多，如胃肠道反应、肝毒性、影响内不良反应多，如胃肠道反应、肝毒性、影响内分泌等分泌等25克霉唑克霉唑; ;咪康唑咪康唑( (达克宁达克宁););益康唑益康唑口服不易吸收口服不易吸收, ,外用外用联苯联苯苄唑苄唑( (bifobifonanazolezole) ) 双重阻断麦角固醇合成-广

19、谱高效真皮内活性持续久-治疗皮肤治疗皮肤癣癣菌感染菌感染 26强度强度:伏立康伏立康唑唑 伊曲康唑伊曲康唑氟康氟康唑唑共同特点共同特点: 广谱广谱;高效高效;低毒低毒;口服有效，可作为深部口服有效，可作为深部真菌首选用药。真菌首选用药。氟康唑 易透过血脑屏障 孕妇禁用伏立康唑 耐药少三唑类广谱抗真菌药三唑类广谱抗真菌药27丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬( (terbinafineterbinafine) ) 亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角质毛发等长期留存 抑制真菌细胞麦角古固醇合成过程中的鲨烯环氧化酶 抗浅表真菌药抗浅表真菌药 也可联合两性霉素B或唑类抗真菌药治疗深部真菌 28嘧啶类嘧

20、啶类氟胞嘧啶氟胞嘧啶 (flucytosine(flucytosine) )口服吸收快而完全分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔作用机制转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰DNA合成合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成 临床应用与两性霉素与两性霉素B联合用药联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎首选治疗隐球菌所致脑膜炎29G G+ +菌菌: :青青G;G;第一代头孢第一代头孢; ;大环内酯大环内酯G-G-菌菌: :广谱青广谱青; ;第三代头孢第三代头孢; ;氨基苷氨基苷; ;沙星沙星耐药金葡菌耐药金葡菌: :苯唑西林苯唑西林; ;三四代头孢三四代头孢; ;沙星沙星; ;万古万古霉素