阿霉素心脏毒性防治研究进展

1、阿霉素心脏毒性防治研究进展【关键词】阿霉素阿霉素(adriamycin，adr)是从松链丝菌浅灰色变株(str.peucetius var.caseus) 提取的蒽环类抗生素，它嵌入dna碱基对之间，并紧密结合到dna上，阻止 dna依赖性rna多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制rna的生成，也能阻止 dna的复制1,属细胞周期非特异性药物，s期细胞对它更为敏感。adr抗癌作 用强，化疗指数较高，临床上广泛应用于治疗各种恶性肿瘤2。与大多数抗肿 瘤药物相同，adr不良反应较多，最严重的是剂量依赖性心脏毒性，不仅影响 了患者的生存质量，而且使adr的应用受到限制3。1 adr心脏毒性机理adr与心

2、肌的亲和力明显高于身体其他组织，使得心肌更易受到损害4。 adr进入心肌后，被微粒体nadhp-p450还原酶和线粒体nadh氧化还原酶催 化为半醌代谢物5,直接损伤细胞核和细胞成分，引起细胞损伤。此外，半醒 代谢物町将电子传递给氧分子和水，使其变成超氧阴离子和超氧化自由基，如超 氧化物氢氧根，过氧化氢和活性羟基。它们一方面损伤活细胞中的生物大分+物 质如酶和核酸，引起细胞膜脂质和蛋白的氧化，心肌细胞结构和功能的改变，包 括心脏的舒张和收缩功能障碍，增加左室舒张末期血压6;另一方面adr调整 细胞支架和蛋白粘连引起细胞分离。磷酸铁在非酶途径中起主要作用，adr可 与铁离子共同作用，形成adr-

3、fe3+复合体，产生自由基(ofr),导致心肌亚细 胞结构的各种改变，包括心肌纤维的缓慢丢失及心肌细胞胞浆空泡形成，据报告 铁是引起组织细胞损伤的主要因素7。正常情况下，细胞中存在着完整的抗 ofr酶系统，如谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)、超氧化物歧化酶(sod)、过氧 化氢酶(cat)及过氧化物酶(pod)，它们通过各自的反应清除ofr,使细胞免受损 伤。adr使心肌细胞内负责清除ofr的內源性抗氧化剂活性降低，不能冇效地 保护心肌细胞免受ofr的损伤8,9。adr使心肌中ca2+浓度升高，与心肌 形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示ca2+浓度升高参与 了心肌的损伤。同

4、吋fu j等发现ca2+町刺激nadph的氧化作用而加重心肌的 损伤10。体外细胞实验显示，心肌细胞肌浆网损害发生在给药14h,肌浆网内 钙离子平衡火调，adr通过限制肌浆网钙离子的摄入或増加肌浆网膜的渗透性， 允许钙离子被动释放，对肌浆网的损伤呈现剂量和吋间依赖性11。adr抑制 心肌细胞的脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成，并且这种抑制作用与具冇 抗脂质过氧化作用的酶如gsh-px的活性降低密切相关，提示adr引发的脂质 过氧化反应增强参与这种抑制作用。zima t等发现adr能降低对氨基酸的识别 能力而使心肌sb蛋白合成明显减少12。线粒体在心肌细胞的能量代谢中起 重要作用，其摄取ca

5、2+的速度很慢，但存储量很人，是调节细胞a ca2+浓度的主要 细胞器之一。研究表明adr通过-种特异性的线粒体通透性转运阻滞剂环孢菌 素a作用于钙释放通道而破坏线粒体内钙离了的调节作用13，14。zhou s等发 现adr抑制心肌的腺苷酸环化酶活性，使心肌细胞内环磷酸腺苷水平降低，细胞 能量缺乏，线粒体肿胀融解，不可逆性损害其功能15。近年来研究祸示迟发 性进展性adr心脏毒性与心肌基因改变宥关，akimoto等研究表明adr诱导心 肌将异性a-action表达明显降低，体外细胞实验发现adr能插入dna #与 c-myc基因上游增加了，抑制拓扑异构酶ii作用，影响心肌基因转录水平表达16,

6、 17。adr通过产生大量的干扰素，肿瘤坏死因子，fasl蛋白，增加bax/bc-2的 比例介导心肌细胞凋亡18。2 adr心脏毒性危险因素累积剂量:adr累积剂量是最显著的危险因素,可致左室功能异常;adr 注射速度:在接受快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和ors电压降低， 而缓慢静脉滴注则减轻心脏毒性，亦有研究者担心缓慢静脉注射虽然可以降低 血中峰浓度，但是心肌细胞与adr接触时间延长，増加心肌细胞受损程度； 年龄：对于同一累积使用剂量，年龄越小者出现adr心脏毒性倾向越大，尤其 是儿童更易受到adr诱导的心肌损害19, 20;随访时间：延长接受adr 治疗后患者随访时间，能发现更多

7、心脏毒性患者，所以长时间随访显得尤为重 要21;性别：女性患者较男性患者更易出现adr心脏毒性改变，可能与男 女体内物质组成差异改变adr分布和代谢有关，由于女性单位体表面积脂肪含 量较男性高，造成女性adr清除率减低，导致adr在非脂肪组织累积增加； 放疗：在纵隔放疗结合adr治疗组与adr单纯治疗组比较，放疗增加adr 心脏毒性的发生；其它危险因素：包括联合化疗，临床研究表明adr与紫杉 砲(docetaxel，doc)联合用药对于胸腔肿瘤有很好的疗效，但同时也增加了心脏 毒性，to h等研究发现，adr于doc注射12h后给药与两者同时注射给药相 比，不仅能更好的抑制肿瘤生长的速度，同时

8、能减少因心脏毒性而死亡的人数22 o3 adr心脏毐性表现急性心脏毒性见于用药早期，主要表现为心电图的改变，如低电压、t波 改变、s t段下降、q t延长及窦性心动过速等。急性心脏毒性反应短暂可逆, 停药后町恢复正常，但发生率高，尤其易发生在单次大剂量静脉给药时，-般不 影响继续用药，不以此作为停药指针。该反应与总剂量关系不密切；早发慢性 进展性心脏毒性，见于用药后1年pj;迟发慢性进展性心脏毒性发生率仅1% 2%,常发生在治疗后数年，主要是左心功能受损，严重者可致急性进行性心力 衰竭，病死率可高达30°%50°%, 0前尚缺乏冇效的治疗方法。慢性心脏毒性 反应发生与adr

9、的累积剂量密切相关。研究表明，当adr的总量超过400mg/m2 吋，约有1 °%病人出现心肌病变，引起急性心力衰竭；当adr的累积总量大于 550mg/m2吋，心力袋竭的发生率超过4%，死亡率可达20%,此为给药上限剂量; 当adr的累积总量大于600mg/m2时，心力衰竭的发生率达36%23。4 adr心脏毒性反应的防治adr治疗期问及治疗盾的定期检测心脏功能显得更加重要，以便做到及早发 现、尽早停药。adr所致心肌病的特征在于治疗完成后心肌功能基本恢复正常， 但在随访盾多年的潜伏期盾发生心肌病，所以adr治疗患者需终身监测心功能。 目前检测adr心脏毒性反应的方法：ecg:呈多

10、样化改变，但缺乏特异性； 同位素心脏血池显象；生化指标(如心肌酶谱)检测；心肌及心内膜活检最 可靠；放射性钢标记抗肌浆球蛋0单抗的心血管造影术对心肌坏死其宥高度敏 感性；放射性标记去甲肾_卜.腺素类似物对心肌神经完整性和心肌功能其宵高度 敏感性，缺乏特异性。kohe等发现血浆中的脑促从钠排册胎(brain natriuretic peptide, bnp)和血清中的肌弼蛋白t(troponin t，tnt)，尤其是tnt的浓度更能 较早反映adr的心脏毒性24。治疗adr心脏毒性手段包括：减少累积剂量，使用adr类似物如表阿霉 素、柔红霉素等，与其它抗肿瘤药物如顺铂等联合应用治疗不同类型肿瘤或

11、者控 制adr累积量在550mg/m2以卜*;选择最佳给药方式，如成用脂质体阿霉素， 脂质体在体内主耍被吞噬细胞摄取，减轻对正常功能细胞直接损害，由于心肌细 胞的吞噬能力较弱，故adr较少进入心肌，减少心肌病发生，脂质体载药后可 降低adr的毒性并保留药物的抗肿瘤活性；文献报道adr分次给药可降低心 脏毒性，但不减少疗效，adr96h持续静脉输注的心脏毒性要明显低于静脉推注 25。长期随访，以便早期发现adr心脏毒性发生患荞。药物治疗。抗氧 化剂：vite是目_前最好的心肌保护药物，它可增加心肌抗氧化作用，也可使蒽环 类抗生素引起的脂质过氧化减轻26。相同的这类药物还宥p胡萝卜素、丙丁酚 (结

12、构与vite相似)等铁离子的螯合剂：右旋丙二胺(dexrazoxan, icrf 187) 能置换铁恩环类复合物中的铁，并与铁络和抑制g由基的产生，减弱心脏毒性 免疫效应细胞的作用，阻断铁蒽环类复合物对呼吸酶的灭活27,28。三苯氧氨 (tam):在细胞水平影响adr的药代动力学，抑制毒性代谢产物的生成，而且 可以协同adr的抗肿瘤作用29。钙拮抗剂：如维拉帕米等，桔抗钙超负荷， 保护心肌细胞。褪黑激素(melatonin) :wahab等发现应用褪黑激素比单用adr 的gsh开高36%，且存活期和长期存活数量增加26。p受体阻滞药：可防止 蒽环类抗生素引起的细胞内钙离了负荷过重，其中亲脂性(

13、3受体阻滞药如心得安 还可防止g由基调节的脂质过氧化。铬：心血管疾病因为内环境缺乏cr3+，用铬 可减少心血管病的发病率与死亡率，动物试验证实cr34对心肌损伤宥明显的保 护作用。低分子量肝素等30。移植：骨髓单核细胞在心肌缺血时可以促进 血管再生，ishida m等发现它能增强心肌细胞舒张和收缩功能31。尽管目前对adr心脏毒性反应的研究还不成熟，还未发现宥效的治疗方法， 但随着细胞水平和基因研究的不断深入，更多更宵效的细胞保护剂会不断进入临 床。【参考文献】lrohrdanz e，obertrifter b，ohler s，et al.influence of adriamycin and

14、 paraquat on antioxidant enzyme expression in primary rat hepatocytesj. arch toxicol, 2000,74(4-5):2312 thomas l，bellmont s，christen mo，et al.cardiovascular and survival effects of sympatho inhibitors in adriamycin induced cardiomyopathy in rats j. fundam clin pharmacol, 2004, 18(6):6493 mukherjee s，banerjee sk，maulik m.protection against acuteadriamycin inducedcard