重组人甲状旁腺激素在骨质疏松症临床治疗中的新进展

1、重组人甲状旁腺激素在骨质疏松症临床治疗中的新进展王恒张健(重庆医科大学附属第一医院骨科关节外科400016)【摘要】骨质疏松症是一类发生在中老年人群中的常见病、多发病。重组人甲状旁腺激素(recombinant human parathyroid hormone rhpth)，也称特立帕肽(teriparatide)是一类人工合成的肽类激素衍生物，作用机理与甲状旁腺激素类 似，参与钙磷代谢，维持机体钙平衡。目前治疗骨质疏松症的药物种类多样，但 主流药物几乎均为抗骨吸收药物，rhpth作为新型能肓接促骨形成药物，近年来 在临床治疗骨质疏松症的治疗中日渐受到关注，木文将有关进展做一介绍。【关键词】

2、骨质疏松症 重组人甲状旁腺激素 骨折【中图分类号】r459.1【文献标识码】a【文章编号】2095-1752 (2013) 27-0016-02the research progress of recombinant human parathyroid hormone for clinical treatment of osteoporosis wang heng,zhang jianl(1.orthopedics of the first affiliated hospital of chongqing medical university)abstract :osteoporosis is

3、 a kind of comm on disease and freque ntly-occurri ng disease which develops in the elderly people.recombinant human parathyroid hormone(rhpth),also known as teriparatide,is a synthetic peptide hormon巳and it can regulate the metabolism of calcium and phosphorus to maintain the balanee of calcium.cur

4、rently a variety of drugs are available for osteoporosis, however,the mainstream are antiresorptive drugs.rhpth ,as one kind of osteogenic drugs,is gradually focused on anti-osteoporosis clin ical effect.th is paper reviews the recent progress of pth.【key words】 osteoporosis rhpth fracture骨质疏松症(oste

5、oporosis, op)是以骨量减少、骨的微观结构退化为特 征的，致使骨的脆性增加以及易发生骨折的一种全身性骨骼疾病。该病女性 多于男性，尤其多见于绝经后妇女和老年人。全世界骨质疏松症的发病率超过2 亿人，而严重骨质疏松发生骨折者每年近150万人，远高于心脏病、中风等多发 病的发病率。2随着世界老年人口的不断增加，骨质疏松症发病率处于上升趋 势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。抗骨质疏松药物已经有超过近两百年的发展历史，而目前应用较广泛的 主要有以下几方面药物3： 1、活性维生素d、钙剂类传统药物；2、双磷酸盐类， 例如阿伦磷酸盐，利塞麟酸盐等；3、激素替代疗法，雌激素、黄体素类，

6、例如 雷洛昔芬，主要用于绝经后妇女；4、降钙素类，例如鮭鱼降钙素等。以上几类 药物均是抗骨质吸收药，机理为通过不同的信号传导通路抑制破骨细胞对骨质的 再吸收，一定程度上减少骨质流失。而新-代的抗骨质疏松药物的机理为直接促 骨形成：这类药物主要包括重组人甲状旁腺激素(rhpth)与氟化物，但后者因 较大的副作用及效果不明显已基本淘汰。重组人甲状旁腺激素因其能直接促骨形 成的特性以及近年来国外临床应用中的安全性强，成为目前最为看好的抗骨质疏 松症药物。与其他各种抗骨质疏松症药物致力于“节流”不同，pth作为唯一能 “开源”的药物，已成为临床骨科医生的新武器。1作用机制甲状旁腺激素(pth)是由人体

7、甲状旁腺主细胞合成并分泌的一类碱性单 链多肽类激素，主要作用为控制机体钙磷平衡及代谢。在血钙浓度降低吋，pth 可通过多种途径促使血浆钙离子浓度升高，靶器官主要是骨骼和肾脏。其机制为: 1)动员骨钙入血，促进对钙离子(ca2+)的重吸收和磷酸盐的排泄，使血钙浓度增加 和血磷浓度下降。2) pth对肾脏的直接作用是促进肾小管对82+的重吸收，减 少钙质流失，并促成活性维生素d的合成。3)此外，pth还可间接促进肠道对 ca2+的吸收。4 pth和其类似物结合在成骨细胞和肾管状细胞上的鸟瞟吟核卄 酸结合蛋白受体(g-protein-dependent receptor),从而通过信号传导通路激活蛋

8、 白激酶c和磷脂酶c,这些信号传导通路增加了成骨细胞数量，抑制成骨细胞凋 亡，诱导有骨衬细胞，最终增加骨量和骨强度，同样也稳定了骨质结构。52关于绝经后骨质疏松症女性患者的临床疗效观察在fracture prevention trial的研究中6,因骨质疏松所导致骨折的病人 接受了不同剂量的特立帕肽治疗，并将其进行了比较。这次人样本的临床试验由 多个国家的医疗中心完成，共有1637已存在椎体骨折的绝经后妇女参与。这项 研究将患者随即分为3组，包括安慰组，和两个特立帕肽组（分别为每天20μg 和每天40μg）,进行了平均为期29个月（最长24个月）的疗效分析。每个 组

9、均服用钙剂（每日looomg）和维生素d （每日4001200mg）。将发生新椎体 骨折的病人百分比设为主要终末疗效评价点；将发生新鲜的非椎体骨折，骨密度 改变以及骨转化标志物变化的病人百分比设为次要终末疗效评价点。结果显示经 过特立帕肽治疗后，发生单个或多个新椎体骨折的风险几率分别下降了 65%和 77%。而且，经过12个月的治疗后，患者骨密度得到了显著提高，其中腰椎和 股骨颈的骨密度分别增加了 9.7%和2.8%。body等人将特立帕肽和阿仑麟酸钠（一种典型的抗骨质吸收药物）的 临床疗效进行了初步比较。这项研究中，146名绝经后妇女分别使用特立帕肽 或阿仑麟酸钠，最终对其骨密度、非椎体骨折

10、发生率和骨转化标志物进行比较。 经过3个月和6个月的随访，特立帕肽组的腰椎骨密度较阿仑麟酸钠组的患者分 别高出2.7%和5.4%, 年后到达8.3%。与阿仑麟酸钠组相比，一年后特立帕肽 组的股骨颈和髓部骨密度也有显著提高，口特立帕肽组非椎体骨折的发生率只有 4.1%,而阿仑麟酸钠组则有13.7%。2.1联合疗法或序贯疗法的临床疗效此外，还有一些关于使用特立帕肽和其他骨质疏松药物的联合疗法或序 贯疗法的研究。lindsay等人将接受了至少一年激素治疗的患者随机分为两组8： 实验组接受特立帕肽和雌激素联合治疗；对照组只使用雌激素治疗。经过3年的 临床观察，结果显示使用联合治疗组的患者腰椎骨密度增加

11、了 13%,而对照组则 无明显变化。2004年，ettinger等人观察了骨质疏松症妇女在接受阿仑麟酸钠或 雷洛昔芬一段时间治疗后，再接受小剂量特立帕肽（20&mu;g）治疗的临床疗效。 有59名绝经后妇女参加了此项研究，她们的骨密度t值均在2以下，并且已 接受了 18-36个月时间的阿仑麟酸钠或雷洛昔芬治疗，所有患者均给予每日 looomg钙剂和400单位的维生素d。经过18个月治疗后，之前服用过阿仑麟酸 钠的患者腰椎骨密度增加了 4.1%,而之前服用雷洛昔芬的患者增加了 10.2%。此 外，服用了雷洛昔芬的競部骨密度增加了 1.8%(p<005),而使用阿仑麟酸钠的 患者则没

12、有改善。这项研究证实了特立帕肽能够增加之前使用过雷洛昔芬患者的 骨密度，对于之前使用阿仑麟酸钠的患者效果则不确切。3关于患有骨质疏松症男性患者的临床疗效观察2003年，orwoll等人观察了 437名男性骨质疏松症患者接受特立帕肽 治疗后骨密度和骨转化标志物的情况。卩0在这研究中，随机把患者分为三组: a组每日使用特立帕肽20&mu;g, b组每日使用特立帕肽40&mu;g, c组使用安 慰剂。3个月后，a组的腰椎骨密度增加了 5.9%,股骨颈骨密度增加了 1.5%；而 b组的腰椎骨密度增加了 9%,股骨颈骨密度增加了 2.9% (pvo.ool),两组在挠 骨的骨密度检测中都

13、没有明显改变。3.1联合疗法或序贯疗法的临床疗效kaufman等人对于上诉orwoll研究中的其中355人进行了 30个月的随 访门发现，这些患者的骨密度虽然在停止使用特立帕肽后均会逐渐减少，但其 腰椎和髓部的骨密度在随访中还是显著高于治疗前(p<0.001)o而同吋使用抗 骨质吸收药不仅可以阻止骨质流失，而且会大幅增加骨密度。与上述接收了联合治疗后的骨质疏松症妇女的结果-致，研究显示男性 病人中同吋运用特立帕肽和阿仑麟酸钠没有取得协同作用，对骨密度的影响还有 待观察。这项研究纳入了 83名男性患者12,将他们随机分为3组：a组每日服 用阿仑麟酸钠；b组每日注射40mg特立帕肽；c组同吋

14、使用两种药物。 结果显示与其他两组相比，b组患者的腰椎骨密度得到了人幅增加。我们可以观 察到，虽然某些机制尚不明确，但似乎阿仑麟酸钠阻碍了特立帕肽的作用。4特立帕肽在骨折愈合中的临床疗效2009年，首次对特立帕肽对骨折愈合的作用进行了研究。13在这次大 样本临床试验中，将102名挠骨远端骨折的绝经后妇女平均分为3组，每组34 人，分别给予安慰剂，特立帕肽每日20&mu;g和特立帕肽每h 40&mu;go从骨 折后第10天开始记录临床变化，总共疗程为期8周，期间每隔2周对患者进行 x线片随访。根据试验中随访的x线片来看，三个对照组从骨折的第一天到出现 完整连续骨皮质的中位值分别为

15、9.1周，7.4周和8.8周（p=0.015）o每天使用特 立帕肽40&mu;g组和安慰剂组没有显著统计学意义（p二0.523）。经后期分析，每 日使用特立帕肽20&mu;g和40&mu;g两组之间仍然没有显著区别（p二0.053）。 然而，与安慰剂组相比，每日使用20&mu;g的特立帕肽组能够促进骨折的早期 愈合（p二0.006）。这项研究指出，小剂量（20&mu;g）的特立帕肽具有一定程度 上缩短骨折愈合期的趋势，而40&mu;g剂量的特立帕肽疗效还尚不确切。此外，还有一些研究表明特立帕肽能够加快骨折愈合。bukata等人也对 使用了特立帕肽

16、（每日20&mu;g）的145名椎体骨折的患者进行了观察14o他 们的研究患者中，半数在治疗前有延迟愈合，其中88%是高龄患者，u有其它并 发症等高危因素未能接受手术治疗。经过每日特立帕肽20&mu;g治疗，141人在 12周后骨折处疼痛明显缓解，其中93%的患者骨折愈合。骨折愈合在骨小梁更 为密集的部位更为明显，例如椎骨，紙骨和干肪端处。虽然目前的临床研究还未 能充分证实特立帕肽在骨折愈合中的疗效，但每日使用20&mu;g的治疗对于骨 折愈合似乎大有裨益，而对于那些有高危手术风险的老年人更是如此。5结论特立帕肽已经被证实对于绝经后患有骨质疏松症的妇女能显著降低椎 体骨

17、折或非椎体骨折的风险，对于男性骨质疏松症患者，也同样可以增加骨密度。 特立帕肽通过其直接成骨作用还可运用于联合治疗骨质疏松症。但目前关于联合 治疗的研究来看，与阿仑麟酸钠联合治疗的疗效不及单独使用特立帕肽，相反, 阿仑麟酸钠可能还会抑制特立帕肽的成骨作用。停止特立帕肽的治疗后，骨密度 会逐渐降低，在完成治疗周期后，继续使用一些抗骨质疏松药物会消除这个趋势, 使骨密度得到远期的稳固。然而，若早先使用双磷酸盐类药物后再进行特立帕肽 治疗，效果则不确切。因此，研究者建议，当特立帕肽和双磷酸盐类联合治疗吋，应注意其使用顺序以确保疗效。9j2一些大样本的临床研究已经证实了特立帕肽能够促进骨质疏松患者的

18、骨生成。而口，特立帕肽还可以促进骨折愈合和骨融合，而这一作用为临床骨科 医生的手术治疗提供了广泛的构想空间，可能以后会登上内固定，关节置换或者 整形外科的舞台。当然，目前特立帕肽需要皮下给药，且有诱发骨肿瘤的危险15, 而口平均所给剂量(每日20&mu;g)是否适合不同年龄、身高、体重的患者还尚 无统-标准，但相信特立帕肽所具备的直接成骨这一特性会使其有更广阔的发展 舞台。参考文献1 . d.w. dempster, m. parisien, et al. on the mechanism of cancellous bone preservation in postmenopausa

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