药物设计工具之QSAR

1、定量构效关系(quantitative structure-activity relationship , qsar)qsar研究基于生物活性变化与一组化合物中的结构和分子变化相关联。从相关性产生统计 模型，以开发数学模型预测新型化合物的生物学特性。需要儿个限制来产生可靠的qsar 模型：（a）生物活性数据应足够数（最少20个具有活性的化合物），并从常规实验方案获得， 使得效价值相当；（b）选择适当的化合物用于构建训练集和测试集合；（c）配体的分子描述 符应不具有自相关性以避免过度拟合；（d）应使用内部或外部验证来验证模型以确定其适用 性和预测性。set of compoundspredict

2、io nactivity datamolecular descriptors (x)qsar y =斤乂interpretati on比较分子场分析（comparative molecular field analysis, comfa）建立己经超过三十多年，仍 然是最广泛使用的3d-qsar方法之一。最新的3d-qsar策略包括topomer comfa.比较 结合能分析法（comparative binding energy, combine）、比较分子表面分析法（comparative molecular surface analysis, comsa）和比较残基相互作用分析法（cori

3、a）o尽管药物发现 领域取得了显着的成功，但3d-qsar仍然有很多缺陷，故开发了 4d、5d和6d-qsar等 更先进的多维qsar策略。开发4d-qsar用于解决化合物靶标结合位点中的配体构象和取 向，而5d-qsar包含诸如受体柔性和诱导契合的因素。最后，6d-qsar考虑到溶剂化作 用在受体-配体主要相互作用中的影响。计算能力和软件性能的进步也被用于改进qsar模 型，通过不断地整合新的机器学习算法和新的描述符到系统屮，可以不断优化、更新和验证模型。qsar的目标近些年来，qsar应用的兴趣稳步增加，主要的qsar目标概括:1. qsar是将结构特征改变-与其各自生物活性变化相关联的尝

4、试。2. 设计新的候选药物。3. 有助于预测化合物的毒性。4. 有时有助于阐明酶的化学-生物相互作用的机制。5. 预测设计、不可用化合物和未测试活性化合物的生物活性。分子描述符分子描述符是表征分子性质的数值。为了生成良好的qsar模型，需要一组信息丰富的描述符。描述符在构建qsar模型中起着至关重要的作用。lai descriptors in qsar techniques.descriptormolecular representationmolecular weightodatom-type counts0dfragments counts1dtopological information

5、 indices2dmolecular profiles2dsubstituent constants3dwhim descriptors3d3d-morse descriptors3dsurface/volume descriptors3dquantum-chemical descriptors3dcompass descriptors3dinteraction energy values4d其中一种分子描述符的分类方式:拓扑分子描述符、几何分子描述符和物理化学分子描述符; 另一种分子描述符主要分为两类，实验分子描述符：10gp、摩尔折射率、偶极矩、极化率等； 理论分子描述符：理论分子描述符

6、来源于分子的符号表示，可以进一步根据不同的类型分类 表示，即原子数，分子量，原子数计数等。选择合适分子描述符的要求：一般选择描述符的要求：(1)具有结构解释性；(2)与至少一种性质具有良好的相关性；(3)具有区分异构体的优势；(4)能够应用于局部结构；(5)独立性好；(6)简洁；(7)不是基 于实验性质；(8)与其他描述符不相关；(9)可以有效构建；(10)使用熟悉的结构概念,(11)具有正确的大小依赖性；(12)随结构的改变而变化。研究案例22 kite10 lead candidatescompound 9qsar驱动的设计，合成和发现具有抗结核活性的有效查耳酮衍生物sar rules a

7、nd bioisosteric replacemento*a念*synlhotit of dosigrwdcompoundsbiological evaluitlon “_k 1 */叱爾maba 0.27 pm mrmp 0.76 pm lora 9 67 pm minh 0.19 pm 81 359compound 19cmimaba 0.22 pm mrmp 0.14 pm lora 4.18 pm vninn b 0.1& pm si 454qsar4»s<d virtual screening1收集数据、建立sar模型和设计新抑制剂数据库检索查尔酮相关的化合物

8、和生物活性文献，收集整理所有数据。基于相关抑制剂化合物的叠合以及生物活性数据分析，构建了 sar模型。研究人员基于sar的分析得出结论，在蓝色标注位点进行修饰能增加活性，红色标注位点进行相关修饰会降低活性。基于sar模型的分析，进行生物电子等排设计新的化合物。基于qsar模型的虚拟筛选根据收集的相关化合物和活性数据建立qsar模型。statistical characteristics of developed qsar models estimated by 5-fold externalcv.modelsccrkappasespcoveragemaccs-gbm0.730.460.760.

9、700.71arompairs-gbm0.710.410.710.700.71morgan-gbm0.760.510.770.740.68featmorgan-gbm0.740.470.760.710.66a-alon-gbm0.740.470.790.680.77maccs-rf0.750.510.790.720.71azonipair$-rf0.750.500.730.770.71morgan-rf0.760.520.790.730.68featxiorgan-rf0.750.500.700.800.66avalon-rf0.740.490.760.730.77maccssvm0.770.

10、530.770.760.71atompairs-sv'm0.740.480.740.740.71morgan-svm0.760.530.800.730.68featmorgan-svm0.760.510.750.760.66avalon-svtvf0.730.460.720.740.770.770.530.790.741.00gbm: gradient boosting machine: $vm support vector machine rf random forest. ocr correct classification rate: kappa: cohen $ kappa c

11、oefficient; st: sensitivity： sp: specificity. consensus model was developed by averaging the predictions of all 15 single models.开发的qsar模型进行设计化合物库的虚拟筛选，挑选优先合成的化合物。另外需要考虑 化合物的可合成性、类药性、lipinski规则和假阳性化合物的问题。合成和活性评价基于sar分析设计的新化合物库，通过qsar模型进行筛选，遴选了 33个新颖的化合物 进行合成。(3) r h. r| h. r2 br> r、 5-nitrofuran(

12、4) r h. r| h> r> morpholine. r3 5-nitrofuran jr h. r| ii. r； - piperidine. rk 一 5-mtroturan(6) r h.rh.r:imidazole, r, 5-nitrofuran(7) r h.r| h.& /m-butyl r】 5-nitrofuran(8) r h.r才 li«r:cyclohcxyu r3 = 5-niirofuran(9) r h.& h.& piperazine. r) 5-nitrofuran(10) r h. r) h. r> p

13、henyl, r) 5-nitrofuran(11) r cl!,. r, ii. r: ii. & 5-mtrofuran(12) r h. rf h. r2 = af-butyle r)= 5-nitrofuran (131 r - u. rj - ii. r: = lt r3 = 5-mtrofuran(14) r - h. & - chp rj - h. r； - 5-miroluran(15) r « r, h. r2 pyrrolidine. r) 5-nitrofuran(m) r 比 r) br応乩陷 5-mtrufuran (17) r h. &am

14、p; h. r2 chj, r3 5-nitrofuran (is) r « ii. & h. r2 « imidazole. r 5-nitrothiophcnc(19) r - h. & h. r? rc/7-butyk rx 5-nitn)thiophcnc(20) r = h. rt - h. r: = n-butyl r)= 5-nitrothiophene(21) r il r| h, r? cyciohcxyl. r】 5-nitrothiophcnc(22) r ii. r( ii. r: morpholine. & 5-nitrot

15、hiophcnc(23) r = h. & h. ry sch)t rx « 5-nitrothiophene(24) r h. r| h, r2 ch3. r) snitrothiophcnc(25) r h. k) h. r2 3 imidazole, r) chlorolhiophciw(26) r h, r| h. r: piperidine. r) 3-nitrophcnyl(27) r ht r, r ht r: ® phenyl. r, p-dimethylaminophcnyl(28) r ht r) ht r、 phenyl. r： p-mctho

16、xyphcnyl q29)r - h.r| - h. r、(h . k turan(30) r h. r( = he r? = l r； = p-mcthoxyphcnyl(31) r hv r| w h, r> w pipendinc. r turan(32) r = h< r| = h. rj = bn r； = p-methoxyphenyl(33) r fl r| h. r: /err-butyl r：匸 pyrrole(34) r = ch” r|3 il r: pipendinc. r) p-nitrophcnyl(35) r il & ii. r:工 /erf

17、-butyl r, - furan生物活性评估，针对目标化合物进行细胞毒性和抗结核活性评价，10种朵芳基查耳酮类化 合物表现出比对照组更低的抑制浓度。研究结果表明，研究人员设计的杂芳基查耳酮化合物 对结核分枝杆菌具有良好的选择性，対细胞的细胞毒性非常低。由于其高效力和选择性，验 证了 sar分析和qsar筛选，同时也是有希望的抗结核候选化合物。参考资料1. gomes m n, braga r c, grzelak e m, et al. qsar-driven design, synthesis and discovery of potent chalcone derivatives with antitubercular activityj. european journal of medicinal chemistry, 2017,137: 126-138.2. vaidya a, jain