槲皮素衍生物的合成研究

1、山东师范大学硕士学位论文榊皮素衍生物的合成研究姓名:魏素梅申请学位级 别:硕士专业:有机化学指导教师:刘玉法20090405山东师范大学硕士毕业论文 摘要桝皮素是黄酮类化合物重要的一员，在植物中多以糖昔的形式存在。桝皮素 及其衍生物具有抗心律失常、抗血小板聚集、抗氧化、抗肿瘤和扩张血管等作用。wi 皮素及其衍生物的合成和生物活性研究越來越受到人们的关注。本文对榊皮素进行 了结构修饰，合成t28种化合物，其中23种未见文献报道的桝皮素衍生物，其结构通过 了m、1d.nmr、”c.nmr、ms的确认。对桝皮素 衍生物及其金属配合物清除超氧 阴离子自由基活性功能测定，取得了理想的结果。木论文由四部分

2、组成，主要内容如 下：1、综述了近年来国内外学者在桝皮素及其衍生物的设计、合成及在药理作用 方 面的研究?展。由于欄皮素及其衍生物有着良好的生物活性，对于榊皮素衍生物的 设计合成有着及其实用的意义。2、以芦丁和三轻乙基芦丁为原料合成了5种化合物, 其中3种为未见文献报道的桝皮素酯类衍生物，其结构经ir、1d.nmr、“c.nmr等 表征。3、首次以3?t,7.三(q.轻乙基).榊皮素为原料，与烷基化试剂反应，合成了 10 种新的扌斛皮素醸类衍生物(l-i-l-ao)o 4、设计、合成了 13种新的扌斛皮素及三瓮乙 基榊皮素金属配合物，其屮10种未见文献报道。通过优化配合物的形成条件，实验显 示

3、除了反应温度和反应时间以外，反应体系的pd值是决定配合物能否形成的关键因 素。采用邻苯三酚自氧化系统，测定了部分桝皮素衍生物及其金属配合物清除超氧 阴离子自由基的活性，研究显示存在协同作用，且三轻乙?桝皮素的金属配合物具 有良好的抗氧化活性。关键词:桝皮素，衍生物,配合物，抗氧化活性山东师范大学 硕士毕业论文 abstract quercetinbelongs to anextensiveclassof polyphenolic flavonoid compounds, frequently occurs as glycoside.quercetin and its derivatives a

4、ctions include anti-arrhythmia,anti-bloodplatelet,antioxidant,anti-canceragent,andexpand blood vesselhadbeen reported.quercetin anditsderivativeshadbeenatt?ntionin biological value recently. 28 quercetin derivatives were successfully synthesized.including 23 new compounds.their structures were fully

5、 characterized by elemental analysisjr,1 d.nmr, 13c.nmrandms spectroscopies.dissertation also successfully determine superoxide anionfreeradicalactionto quercetin derivativesandits complexs.the mainresultsaleasfollows: 1.therecent research progress of quercetin derivatives receptorsjncluding design,

6、chemicalsynthesis andtheir applications in thefieldsof pharmacological activities,wasbriefly reviewed.for quercetin anditsderivativeshavewell identity有it isan importantpractical valueonthe design and synthesis. 2.5 compoundsinvolving 3 un? reportedquercetin derivativeswere successfully synthesized t

7、ouserutinand tri? (o-hydroxyethyl)rutin asrawmaterial.theirstructures were fully characterized byir,ld.nmr,”c.nmr andsoon. 3.thefirst example of y有 47-tri-(-o-hydroxyethyl)quercetin astherawmaterial, 10 new quercetin derivatives(l-17lio)weresuccessfully synthesized via the etherificaionreaction.4.de

8、sign,synthesis 13 quercetin andi?s derivative-metal complexes, 10 complexes is un-reported.find to synthesize the quercetin derivative-metal complexes, besidesthe temperature ofreaction system andthereactiontime,thepd valueof reationsolutionwas key fatorfortheformofcoordination complexs.theinhibitor

9、y effectof quercetin derivativeandits complexes on superoxide anionfree radical,was tested bypy?ogallol autooxidation system,showing the goodcooperativeaction between quercetin derivativesandtrace metalelements-theresultsshowed good antioxidantvalue. ill 山东师范大学硕士毕业论文 keywords:quercetin,derivatives,c

10、omplexes,antioxidantactivity iv 独 仓ij 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得-(注:如没有其他需要特别声明的?本栏 可空)或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究 所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名： 瓣博导师擀昌1秒哆学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解堂撞有关 保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件

11、 和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本 人授权堂撞可以将学位论文的全部或部分内容 编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位 论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名:蓟赵春樽导师 签字：测签字同期:2009年j刀29同 签字f期:2009年刀胡同山东师范大学硕士 毕业论文 第一章前言自然界发现的天然黄酮类化合物已超过7000余种ik榊 皮素是黃酮类化合物的重要组成部分，具有广泛的药理作用和生物活性，如抗氧化和 清除氧自由基、降低血压、保护心肌缺血、避免缺血再灌注损伤、增强免疫功能及 抗癌、抗菌、抗病毒及镇痛作用等,尤其是对人卵巢癌、乳腺、白细胞、

12、胃肠道肿 瘤细胞的增殖均有抑制作用，备受国内外学者的关注。近年来，为进一步研究桝皮素 及衍生物的药用价值，学者们对其进行结构修饰，合成了一系列榊皮素衍生物。考虑 到已有关于榊皮素研究进展的文献综述，在此，仅就近年来扌斛皮素衍生物合成及其药 理作用的研究进行概述。1.1欄皮素及其衍生物的合成研究概况欄皮素(ouercetin) 化学名为3,5,73,4.五疑基黄酮,屈黄酮醇类化合物，在植物中多以糖莒的形式存在 12.3】，如芦丁、金丝桃营等。桝皮素具有扩张血管、抗心律失常?抗血小板聚集、 抗氧化、抗肿瘤等作用14。榊皮素衍生物也具有许多活性，如30 甲氧基甲基榊 皮素具有较好的血管舒张作用【81

13、,榊皮素.3.0.葡萄糖卄具有抗氧化、抗病毒作用【91,榊皮素与稀土金属组成的配合物，具有抗氧化和抗癌作用110】。欄皮素及其衍 生物的化学结构如图11所示。榊皮素衍生物的取代基位置和种类不同引起衍生物 的多样化。r50 r2 or4 o图11桝皮素及其衍生物的化学结构 r1-r2=r3=r4=r5=d,bpwi皮素总结了近年来有关榊皮素衍牛物的文献，根据榊皮 素衍生物的化学结构特点，将榊皮素衍生物分为如下三类。山东师范大学硕士毕业 论文1.1.1 3.0.取代基榊皮素衍生物(1)3.0.甲基扌斛皮素(£)bouktaib,m等111】涮 皮素为原料，以二氯?苯基甲烷保护桝皮素b环上

14、的邻二轻基,再与等摩尔碘甲烷反 应,生成以3.0.甲基和3,7.0.二甲基为主的多种甲基化产物，经层析分离和脱保护基， 得到30.甲基榊皮素。boersf等【12(13】以桝 皮素为原料，也合成了3.0.甲基榊皮素, 产率较低。odo odo r=d0rr=me odo + odo r=dor r=me 图 1.2 3.0.甲基欄皮 素的合成 李化军等【14】以芦丁为原料採用如图13的方法以芦丁为原料，经过节 基化、酸水解、选择性甲基化和氢化脱节四步反应合成了3.0.甲基桝皮素，大大提高 了 3.0.甲基榊皮素的产率。d odo bn cd31/k2c03 (l)bnbrk2c03 bn (2

15、)d+/d20 d2d?pd/c odo d 2辩一山东师范大学?丄毕业论文d rr=me.et r cicd2c02et r=me.et图1.4 3.0.乙酸基桝皮素的合成 榊皮素碳60 衍生物mnfia等【16】从榊皮素出发合成了榊皮素.碳60衍生物。由于富勒烯和榊皮 素都是优秀的自由基俘获剂,这为更有药用价值的自由基俘获剂的研究提供了有力的参考mm职冬0:e/o图1.5桝皮素.碳60衍生物的合成（4）3.0.甲氧基甲基榊皮 素陈志卫等【81,以榊皮素为原料,经部分保护后，利用选择性的区别合成了3.0.甲氧 基甲基桝皮素。并且进行了构效关系的研究，他们的工作为具有血管扩张作用的黄 酮类化合

16、物的开发,提供了一-定的实验依据。3山东师范大学硕士毕业论文1.1.2 5.0.取代基榊皮素衍生物以榊皮素为原料【111,先合成3有73?4：四节基欄皮素， 再经过甲基化反应，最后经选择性水解脱除节基，制得5.0.甲基榊皮素衍牛物。d odo d d bn omeo s1-6 5.o.甲基棚皮素的合成om旬bn obn 1.1.3 7.0.取代基 榊皮素衍生物（1）7.0.甲基榊皮素以榊皮素为原料【11】，以二氯二苯基甲烷保护榊 皮素b环上的邻二轻基，再与等摩尔碘甲烷反应,生成以3.0.甲基和3,7.0.二甲基为主 的多种甲基化产物，经层析分离和脱保护基，合成7.0.甲基榊皮素涉骤多、产率较低

17、。 （2）7.0.脂肪胺基烷氧基榊皮素刘慧【171首先制备了脂肪胺基取代的卤代烷，然后在 弱碱性条件下再与榊皮素缩合,得到了5个7.0.脂肪胺基烷氧基榊皮素衍生物。由于 引入了有药效的亲水基团脂肪胺基，解决了由于榊皮素为平面型分子，分?堆砌较 紧密，分子间引力较大，不易被溶剂或溶质分散，水溶性差，进而影响其吸收和药效发 挥的问题。do odo d rndc0cd2 od odo d od图1.7 7.0.脂肪胺基烷氧基桝皮 素的合成图中取代基r为:（3,4二氯苯基）;.（4.氯苯基）;（2硝基苯基）;一（4浪基苯 基）;（4.甲基苯基）。4山东师范大学硕士毕业论文（3）7十二酰基榊皮素和7.十

18、八酰 基欄皮素takizaway等【18】以榊皮素为原料合成了7.十二酰基扌斛皮素和7.十八酰 基榊皮素，具有抗脂质过氧化作用。1.1.43*-0.取代基桝皮素衍生物（1）39.甲基榊 皮素衍生物以桝皮素为原料【11】，得到3匚0.甲基榊皮素，步骤较长、产率较低。 （2）3x）n竣甲基甲酰胺基榊皮素pjmulholkmd掣19】以桝皮素为原料，与n.竣基甘氨 酸反应，得至fjt3t.0n.竣 甲基甲酰胺基榊皮素。这种衍生物增加了水溶性，同时增加 了药效，是一种新型的水溶性抗癌新药。djc'| odo图1.8 3o.n甲基甲酰 胺基榊皮素1.1.542.取代基榊皮素衍生物（1）4q甲基桝

19、皮素以榴皮素为原料【111,合成go甲基桝皮素涉骤繁琐、产率不高。（2）桝皮素4.硫酸酯钠 余戟等【20】 以榊皮素为原料合成了榊皮素.4? 硫酸酯钠，同时也制得榊皮素.7,4?二硫酸酯二钠, 解决了扌斛皮素难溶于水难吸收的问题，加大了榊皮素的生物利用度利体内给药途 径。d naoss d2s04（浓）。t瓣od。s。3n+adq、爬od。s。3na odo naci（?和） odo odo图19桝皮素硫酸酯的合成（3）410.脂肪胺基烷氧基桝皮素 先合成由脂 肪胺基取代的卤代烷，然后在弱碱性条件下与桝皮素缩合，制得8山东师范大学硕士 毕业论文个40脂肪胺基烷基榊皮素衍牛物【21-2s1,通过

20、引入亲水基团脂肪胺基， 增加扌斛皮素的水溶性，也可通过脂肪胺基与无机酸或有机酸成盐来提高整个分子的 水溶性。取代胺基烷氧基在许多药物屮都是药效基团,这样就大大的较大了榊皮素 的利用 度。进而增加吸收和药效的发挥。od do od rnd（cd2）nx do 0（cd2）nndr od r=n（cd3）2,n（cd2cd3）2,piperidino,morpholino;n-2 or3 图 1.10 4. 脂肪胺基烷基取代榊皮素衍牛物的合成1.6榊皮素曼尼希碱 代永盛?24合成了 8.吗啦环甲基一榊皮素、&甲基哌嗪环甲基一榊皮素和8乙基 哌嗪环甲基一榊皮素, 如8.吗咻坏甲基一榊皮素的合

21、成方法如图11所示,实验提 供了一种新的基团引入方 式，也提供了一种潜在的新的给药途径。odo图1.118吗卩林环甲基棚皮素的合成 通过上述榊皮素的单取代的合成和有关大量的文献，可以看出对榊皮素衍生物的研 究,多是在其母核的酚轻基上引入亲水基团或是在空位上引入亲水基团。从而加大了榊皮素的生物利用度。1.7多取代基榊皮素衍生物榊皮素分子中存在着五个化 学性质相似的疑基官能团,存在多个反应位点，导致反应的选择性差，生成的产物往 往是多取代，而不是单取代的产物。这些多取代的产物往往都是一些重要的中间体。 6山东师范大学硕士毕业论文（1）扌斛皮素.7#?二取代基衍生物 余戟等【201以榊皮 素为原料成

22、了榊皮素.7,4'.硫酸酯二钠。以榊皮素为起始原料【25粕1,经过多步反 应制备了7,49.二节基桝皮素。d oc.r. 7有40.二节基*斛皮素r二ac甜bn 图112 7,4：0.二茉基楓皮素的合成（2）欄皮素一3.41ii代基衍生物采用糊皮素与 二氯二苯甲烷反应,合成出34o.二苯亚甲基扌斛皮素110有24有雏捌。do odo d od ph2cc12 do odo图1.13 3m.o.二苯亚甲基榊皮素的合成（3）榊皮素.73,4：三 取代基衍生物以桝皮素为起始原$4126-291,$0图14所示的合成路线，制备7.0.节 基.3-,4t.o.亚环己基懈皮素。将73/t.三拜乙基

23、芦丁经酸性水?可得7,3昇.三拜乙基 榊皮素【圳。在制备药品、化妆品、保健品、食品中具有广泛应用。也提供了一种 新的制备734.三疑乙基*斛皮素的简便方法。图1.14 7-0.基3,410.亚环己基桝皮 素的合成山东师范大学硕士毕业论文榊皮素.5,7有3；4、四取代基衍生物以芦 丁为原料【31j合成出5冇734.0.四苯甲酰基榊皮素。do 2 oro图15 5,7,3?t.o. 四苯甲酰基桝皮素的合成（5）桝皮素.3,5,7有3；4五取代基衍生物r or madeleinep 等1321也以芦丁为原料，合成出如下表所示的桝皮素衍生物。多取代基桝皮素衍生 物的合成多是采用银盐、碳酸钾或是协同催化

24、，经过多步反应得到的。由于榊皮素 结构中的五个轻基的活性各?不同，往往会得到多取 代的混合物。这也是导致产率 低的一个原因。多取代基榊皮素衍生物的生物活性和药理作用，还在进一步的研究 中。8山东师范大学硕士毕业论文1.1.2榊皮素的糖昔（1）半合成榊皮素糖昔陈志 卫等【33】以芦丁为原料，采用相转移催化法合成出了4个3.0.榊皮素糖苜。如榊皮 素3-o.13d咲喃葡萄糖昔的合成，糖昔化反应收率提高到80%左右产物总收率提高 到44%54%。同吋他们这种方法有合成路线简单、反应条件温和、收 率高等特点， 为较大规模的合成*斛皮素糖苛类化合物提供了依据。r=d-glucose,d?galactos

25、e,d-arabinose,d? xylose图1.16榊皮素3-o.g.d.咲喃葡萄糖昔的合成 全合 成桝皮素糖营caldwell等【剜采用图?.17所示的合成方法,合成了桝皮素.4? .0.葡萄 糖昔。全合成的方法，比较灵活，但合成步骤比较冗长，副产物多，收率低。ix:n-0 戏卜（3）天然扌斛皮素糖昔 图1.17扌斛皮素40.葡萄糖昔的合成iucoside从天然产物 屮分离得到的劇皮素糖苛种类有多种1235-39，仅文献【1】就有90多种。列表 如下:9山东师范大学硕士毕业论文昔昔编号编号分子式中文名分子式中 文名1c15d1007桝皮素芸香昔（芦丁）（榊皮1 一1c20d18011广寄

26、生昔（蔚蓄昔） 1-47 c27d30016素3鼠李糖葡萄糖1-2 c20i-118011单子山楂昔1-48c27d30016新异芸香昔1-3 c20d18011蓼屈昔1-49 c27d30016表芸香昔（表芦丁） 1-4 c20d18011番石榴首（茴香1-50c27d30016桝皮素一3新橙皮糖营 桝皮素 -3-b.d一葡萄 1-5 c20nls011 榊皮素3木糖营 1-51 c27d30016 咲喃糖一6 bl一鼠李毗喃糖昔欄皮素一3bl一鼠李咲1-6c21d18013獅皮素一3葡萄 糖醛昔1-52 c27d30016喃糖一6b-d葡萄糖昔榊皮素一3半乳糖一71-7 c21d18013

27、榊皮素一葡萄糖醛酸1-53 027d30016鼠李糖莒 桝皮素一3葡 萄糖一7 1-8 c21d20011榊皮素3鼠李糖营1-54 c27d30016鼠李糖首（文两莒甲） 1-9 c21d20011榊皮素sl鼠李糖昔1-55 c27d30016安妥昔 榊皮素一3一鼠李咲1 -10 c21 d200n 1 -56 c27d30016白芷属黄酮醇昔 糖昔 桝皮素一7o鼠 李糖营1-11 c21d20011 1-57 c27d30016新芸香昔桝皮素一3a鼠李咲1-12 c21d20011榊皮素一鼠李糖昔1-58c27d30016喃糖昔一7b葡萄毗喃糖昔 泽漆新苜（榊皮素一3 113c21d2001

28、2金丝桃昔1-59 c:7d30016双半乳糖昔） 榊皮素一7a-d-t-孚l咲 1-14 021d20012 1-60 c27d30017 泽漆昔 喃糖苻 wi 皮素-3-0-8-半乳咲1-15c21d20012 1-61 c27d30017虎皮素一3龙胆双糖昔 喃糖 昔1-16c2id20012陆地棉茁1-62 c_,7d30017腊梅苗 异欄皮昔（榊皮素一3葡 榊皮素-3a（2d一葡 1-17 c21d20012 1-63 c:7d30017 萄咲喃糖）一7o葡 萄萄糖苗）咲喃糖昔1 18c21d20012翘摇苗164 c0_7d300i7榭皮素一3-槐 糖昔 榊皮素一3,7二葡萄糖l-

29、19c21d200i2榊皮革甘1-65 c27d30017昔 欄皮 素一33二葡萄1-2oc!1d2oo12桝皮素一7葡萄糖苛7 166 c有7d30017糖茁 1-21 c21dj0012扌斛皮素一3葡萄糖苜1-67 c_7d30017桝皮素3彳一二葡萄 10山东师范大学硕士毕业论文糖营榊皮素-7-8-d一葡萄糖榊皮素一4；7二葡 萄 1-22c21d18013 1-68 c27d30017 醛酸苛 糖昔 桝皮素一3（6没食酰）1-23 c211-120012绣线菊昔1-69 c2sd30017半乳糖昔 榭皮素一3葡萄毗喃糖w皮 素一6o葡萄卩比喃 廿（l4）a.l阿拉伯1-24c21d20

30、012 1-70 c31d36020糖廿6咲 喃糖（12）a.l阿拉伯咲喃糖昔 欄皮素一3乙酰葡萄糖1-25 c23d22013 1-刀 c31d36020 土耳其报春昔 琶 榊皮素7乙酰基一3,吉比精昔1-26 c23d22013 1-72 c32d38021 一沪葡萄糖昔榊皮素3丙二酰葡萄榊皮素3木糖葡萄糖1-27 c24d22015 1-73 c32d38021糖昔一7葡萄糖苗 桝皮素3xy荷阿拉伯糖 榊皮 素一3山布双糖128 c251-126015 1-74 c327758021营 一3一葡萄糖首 欄皮素 -3-（ b芸香糖1-29 c26d28016木槿腰糖昔1-75 c33d38

31、022 一7o葡萄糖醛 酸昔扌斛皮素一3木槿葡萄糖1-30 c26d28016 1-76 c33d40019獅皮索3鼠李三 糖昔 昔3榊皮素-3-b-d一木糖昔 榊皮素3芸香糖一7 1 引c2d-128016 1-77 c33d40020 -7-b-d-葡萄糖莒 鼠李糖莒 桝皮素一3鼠李糖双葡1-32 c2d-128016 酸模黄酮营1-78 c33d40021萄糖营榊皮素一3阿拉伯葡萄榊皮素3芸香糖百 1-33 c261-fl28016 1-79 c33d40021糖昔 一7$糖苗 桝皮素3巢菜糖苗 w 皮素3葡萄糖昔1-34 c26d28016 ?-80 c33d40021 一7芸香糖昔榊

32、皮素一3 鼠李糖水糖 桝皮素一3（2g葡萄1-35c26d28015 1-81 c33d40021糖）一芸香糖昔榊皮素3鼠李阿拉伯榊皮素一葡萄糖苗一芸1-36c2j-128015 1-82 c33d40021糖茁（桂竹香苜）香糖苜欄皮素一3叮孚l糖茴一7 1-37 c26d28016 1-83 c33d40022彳斛皮素一3三葡萄糖苛术糖昔撇皮素一3阿拉伯 糖一7 榊皮素一3槐糖昔一7 1-38 c2d-128016 1-84 c33d400_2 葡萄糖苗 葡萄糖昔扌斛皮素葡萄檐阿拉伯糖1-39 c26d28016 1-85 c33d40022桝皮素一三葡 萄糖苜茁懈皮素一3,7二葡萄糖 懈皮

33、素一3刺槐腰糖茁1-40c271-126019* b 86 c39ds0026醛酸茁一7鼠李糖苗 榊皮素3葡萄糖、i-孚l榊皮素一3刺槐腰 糖苗1-41 c27d28018 1-87 c39dsoo27糖醛酸好7葡萄糖苗 山东师范大学硕士 毕业论文榊皮素一3葡萄糖葡萄1-42 c27d2so18 1-88 c42d46024欧卫矛昔糖 醛酸昔扌斛皮素一3对疑基苯丙1-43 c27d30015榊皮素一3双鼠李糖苗1-89 c42d460u烯酰槐三糖昔欄皮素一3,7二鼠李糖懈皮素一3咖啡酰槐糖1-44 c22d30015 1-90c42d46025昔 昔一7葡萄糖昔 榊皮素一3阿魏酰槐三1-45

34、c27d30016生物郴皮昔1-91 c43d48024糖莒 桝皮素一3鼠李糖半乳 桝皮素一 3二?糖半乳1 -46 c27d30016 1 -92 csol-16soa6糖昔 糖阿拉伯糖昔1.1.3榊皮素 的金属配合物陈达美等【柏】用桝皮素.8轻基嗪卩林.5.磺酸十二烷基磺酸钠体系，使 错与榊皮素反应，形成胶束.配络合物,可用于测得岩石中微量的错。榊皮素与金属形 成配 合物后，产生一些新的药理作用，如抗菌作用41421,这对榊皮素的开发利用及 寻找新药开辟了新的途径。榊皮素金屈配合物具有抗肿瘤等活性143。榊皮素金屈 配合物的结构特征从榊皮素的分子结构上看，分子上的一个拨基氧和五个疑基氧都

35、能提供孤电子对，具有一定的配位能力。另外过渡金属元素的价层往往具有空轨道。 所以榊皮素与过渡金属元素能形成多种金属配合物。目前已经合成的榊皮素配合物 有下列的一些:cu(ii),fe(ii)sc(iii),gd(lll),co(ii),ni (ii),zn( ii ),cd(ii),dg(ii),pb(ii)有 la(iii),nd(ii),eu(iii),gd(ii),tb(in),dy(iii),tm(ni),y(m)等【4 7k 学者们对桝皮 素配合物研究目前主要集中在与铜、锌、银、镉及稀土元素的配合上，由于大多具 有良好的生物活性,也是今后研究的一个重点。1.2榊皮素及其衍生物的药理作

36、用研 究进展121抗病毒抗肿瘤作用榊皮素抗病毒的作用机理是其能抑制溶酶体 d+-atp酶、磷酸酯酶a2有脱壳作用,影响病毒转移基因的磷酸化，抑制病毒蛋白和 rna合成。国外已有人证 实了桝皮素能抑制rous肉瘤病毒和诱发肿瘤的人疮疹病 毒14引。扌斛皮素(204吮mo/l)终?度在体外能明蕴峋呷岷好顾囱訥562/adm耐 药株的墩感性，并能下调mdrl基因及其膜蛋口产物p.gp的表达，恢复柔红霉素在亚 12山东师范大学硕士毕业论文细胞水平的异常分布，回归其作用靶点一细胞核，从 而逆转多药耐药,且有效浓度范围的药物对细胞本身无毒性作用，榊皮素有可能成为 蔥环类药物治疗白血病中有效且低毒的化疗增敏

37、剂【49.50k j 122抗癌防癌作用 1971年,首次发现扌斛皮素对p388白血病有抑制作用。众多的实验研究表明：扌斛皮素及 其衍生物具有较强的抗癌、防癌作用。作用机理主要是通过以下几个途径:对抗自 由基，对抗致癌促癌因子，抑制多种与细胞生长调控有关的酶的活性，抑制癌细胞脱 氧核糖核酸dna合成，诱发dna损伤或保护细胞不受致癌物损害等。美国加州大学 教授lei?hton称:榊皮素是己知最强的抗癌剂之一，能在毫摩尔浓度肓接阻滞癌细 胞增殖。有人比较了30余种黄酮类化合物对ehrlich腹水肿瘤细胞糖分解和生长的影 响，结果显示19种黄酮对肿瘤细胞糖分解有抑制作用。其屮，榊皮素的抑制作用最强

38、。 肖显华151】等用榊皮素进行了白血病细胞的抑制实验，发现榊皮素对白血病细胞 p388,l1210,l7712有较强的抑制作用。康铁邦【52】等研究了欄皮素对dl60细胞 中蛋白激酶(cploo)和酪氨酸蛋白激酶0pk)活性的影响，结果认为榊皮素对癌细胞的 生长有抑制作用与其抑制pkc和tpk密切相关，并呈剂量依赖关系。肖东153】等采 用琼脂糖凝胶电泳法和电镜技术观察了榊皮素对人口血病dl60细胞的影响，结果 发现榊皮素在15120/zm01.l.l诱导dl60细胞 凋亡，电镜观察到典型的形态学改变, 电泳显示梯状条带,并能剂量依赖性地触发dna降解及抑制细胞增生，这为桝皮素 治疗白血病奠

39、定了理论基础。桝皮素、桝皮素单硫酸酯钠和桝皮素二硫酸酯钠均可 抑制dl60细胞的生长，扌斛皮素和扌斛皮素单硫酸酯钠对dl60细胞生长的抑制作用 差异无显著性(p>0.05),榊皮素二硫酸酯钠的作用则比榊皮素弱得多(p<o.01);wl皮 素可抑制dl60细胞中蛋白激酶ck2的活性，而桝皮素单硫酸酯钠和桝皮素二硫酸 酯钠对dl60细胞内ck2活性无明显影响;榊皮素阻断dl60细胞于g2/m期，而桝皮 素单硫酸酯钠和桝皮素二硫酸酯钠均阻断细胞于g0/g1期。桝皮素是己知最强的抗癌剂之一,包括结合雌激素受体，下调变异的p53蛋白，阻滞细胞周期，抑制酪氨酸 激酶，促进凋亡，阻遏热休克蛋白和

40、抑制ras的表达等等。随着其分子机制的深入研究, 可以为临床治疗提供更好的理论依据。13山东师范大学硕上毕业论文123抗自由 基抗氧化作用扌斛皮素分子结构符合有效酚疑基理论,具有极强的自由基清除能力【54】,它们具有五个疑基，可以充足地作为供氢体,使自由基还原，从而起到清除自由 基的目的，达到防衰、抗癌，抗心脑血管病的目的。桝皮能显著抑制电离辐射所组织 中lpo含量的增高,esr研究表明榊皮素具有很强的清除自由基作用。榊皮素的抗氧 化作用可用于防御老鼠体内的链嫌酶素引发的糖尿病,保护患有糖尿病的老鼠的肾 脏，影响其膀胱中快速激肽引发的血浆的流岀、体外破骨细 胞的增殖和凋亡及胚胎 脊柱运动神经元

41、的生存和形态学的特性。通过老鼠腹膜的巨噬细?來激发肝实质 细胞因子的生产，分解肝脏中的肝糖，抑制四氯化碳引发的肝硬化。榊皮素可作为一 种导入老鼠尾部动脉平滑肌细胞中的l型cn2+的新型的催化剂，加强引发老鼠强直 性晕厥的左旋多巴的逆转，从葡萄糖氧化调节细胞凋亡来保护老鼠胸腺细胞,预防兔 子血红细胞中因脱氢抗坏血酸引发的谷胱甘肽的消耗155l 桝皮素的抗氧化作用 可作用于酒精引发的肝屮毒，对于酒精引发的胃的损害有抗氧化和抗组织胺剂的作 用,保护胃粘膜免受氧化压力的损害。抑制过氧化氢的形成、抑制脂类过氧化物控 制和引发老鼠肝微粒体及dna中基层细胞的氧化破坏【561。桝皮素及其衍生物对 人体低浓度

42、脂蛋白中铜离子引发的脂类过氧化物也具有抑制作用。桝皮素影响过 氧化物引起的细胞循环的改变和内皮细胞中氧化以氮的含量及 过氧化氢引发的老 鼠成纤维细胞屮活泼氧类的细胞内产量15刀，对人体血浆屮低浓 度脂蛋口(ldl)有 抗氧化作用。榊皮素对于用富含胆i古i醇的稻糠油喂养的老鼠具有抗氧化作用【5引， 可作用于老鼠c6神经胶质瘤细胞中的氧化损害。另外桝皮素可通过唾液腺的分叶 核细胞影响活泼氧的代谢。衰老是机体不可避免的牛理过程,衰老时体内发牛一系 列生理生化变化。榊皮素能改善衰老机体抗氧化防御体系功能，从而达到延缓衰老、 预防慢性疾病发生、发展的口的。榊皮素改善衰老小鼠皮层和海马的功能、抑制氧 化应

43、激反应有关，与增加述原型谷胱甘肽含量以减少疑自由基含量有关，为充分利用 榊皮素作为一种天然的抗衰老药物奠定了良好的实验基础1591。 14山东师范 大学硕士毕业论文124抗血小板聚集作用桝皮素可抑制人血小板聚集和钙的升高, 并对花?四烯酸诱导的化学发光有抑制作用。榊皮素的这种抗血小板聚集作用可用 于防治血栓栓塞性疾病【4有51,但因其溶解性较差，机体难于吸收。为了解决其溶解 性问题，有人将桝皮素的结构加以部分改造，合成了桝皮素一硫酸酯和二硫酸酯二 钠。同吋以血小板中肌动蛋白为观察指标，研究了二者与血小板之间的关系，结果表 明,二者均能强烈抑制凝血酶诱导的猪血小板肌动蛋口聚集的作用，且活性均比榊

44、皮 素强。列有报道:榴皮素的水容性化合物(桝皮素磷酸酯钾)能明显降低血液粘度，抑 制血小板聚集及循环血栓形成的作用1砚，这为临床治疗血栓栓塞性疾病提供了理 论根据【611。125抗抑郁作用 从贯叶金丝桃中分离得到的桝皮素体外实验能强烈 抑制单胺氧化酶a的活性，被认为是潜在的抑郁剂。它是通过干扰那些清除神经递质 的酶的作用?提高 这些神经递质的含量，对神经递质产生作用【62】。126抗心肌 肥厚作用 榊皮素75mz/kz和150me_搬均能明显降低心肌和左心室重量，增加大鼠心 肌p53mrna的表达。提示榊皮素抗心肌肥厚作用与增加大鼠心肌p53mrna的表达 有关,可增加sod活性，降低心肌和主

45、动脉ca2+的含量，显示榊皮素抗心肌肥厚作用与清除氧自由基和钙含量有关1631。可显著降低大鼠心肌和脑钠钾腺昔 三磷酸酶的 活力及心肌钙镁腺营三磷酸酸的活力;榊皮素降低心肌i的活力，但对脑i无明显影 响。实验结果提示，大鼠心肌i对它是通过干扰那些清除神经递质的酶的作用来提高 这些神经递质的含量，对神经递质产生作用。的反应较脑i敏感;桝皮素也能显著抑制 心肌ii的活力。榊皮素(1100ttmol/l)能剂量依赖?地抑制血管紧张素(angll)所致 心肌细胞总蛋白含量、尿昔和酪氨酸掺入量、pkc及tpk活性的增加,可抑制an2ii 致培养乳鼠心肌细胞肥大,该作用与抑制pkc及tpk活性有关。作用与

46、ferk1/2细 胞循环调节和基体金属蛋白酶.9,保护老鼠体内i専来霉素引发的肺的纤维变性，影响 老鼠体内暴露于环境中的氟污染物的一些生物化学参 数及其肝中星形细胞的增殖、 骨胶原的合成和i型初步骨胶原mrna的水平，对15山东师范大学硕士毕业论文于 老鼠大脑局部缺血和再灌注造成的伤害和胃粘膜的损害起到保护作用，可治疗 老鼠 体内异戊二烯引发的心脏肥大及。肾脏中顺钳引发的细胞损坏1翔，对高血压素ii引 发的新生老鼠的心肌肥大有抑制作用。127降血脂、降血压作用榊皮素在高胆固 醇模型大鼠体内，具有抑制脂?过氧化作用、降低血脂及胆固醇、扩张冠状动脉、 降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、增加冠脉血流量等作用，用 于治疗慢性支气管炎，对冠心病及高血压患者也有辅助治疗作用。