药品GMP认证要求与常见问题分析

1、12实施GMP的要求与挑战3浙江省非无菌制剂GMP认证情况认证检查中典型问题分析144家家（次次）制剂生产制剂生产企业存在严重缺陷2家次，不通过率为1.39%。存在主要缺陷共74家次，整改后均通过，通过率为51.39%，仅存在一般缺陷共68家次，一次性通过率为47.22%。2746801020304050607080存在严重缺陷企业家次存在主要缺陷企业家次仅一般缺陷的企业家次0.00%7.30%9.49%4.38%7.30%9.49%15.33%8.03%13.87%24.82%0.00%0.00%0.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%总则质

2、量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检180640102030405060708090存在严重缺陷企业家次存在主要缺陷企业家次仅一般缺陷的企业家次0.00%8.96%6.72%4.48%6.72%12.69%8.96%4.48%19.40%27.61%0.00%0.00%0.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%总则质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检0.00%8.11%27.03

3、%2.70%8.11%2.70%21.62%5.40%5.40%18.91%0.00%0.00%0.00%024681012总则质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检1117024681012存在严重缺陷企业家次存在主要缺陷企业家次仅一般缺陷的企业家次0.00%7.14%14.29%7.14%0.00%0.00%21.43%7.14%14.29%28.57%0.00%0.00%0.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%总则质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品

4、确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检12实施GMP的要求与挑战3浙江省非无菌制剂GMP认证情况认证检查中典型问题分析12实施GMP的要求与挑战3浙江省非无菌制剂GMP认证情况认证检查中典型问题分析新版新版GMP采用基本要求加附录的采用基本要求加附录的框架框架(GMP基本要求基本要求无菌药品无菌药品生物制品生物制品血液制品血液制品原料药原料药中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体计算机系统计算机系统原辅料和包装材料原辅料和包装材料的取样的取样确认与验证确认与验证参数放行参数放行药用辅料药用辅料三、实施三、实施GMP的要求与

5、挑战的要求与挑战l 未记录或及时记录数据和信息未记录或及时记录数据和信息l 删除或修改部分原始数据和记录删除或修改部分原始数据和记录l 没有或关闭数据审计追踪功能没有或关闭数据审计追踪功能l 电子数据的安全性不足电子数据的安全性不足l 存在样品试测的情况存在样品试测的情况 数据完整性缺陷举例数据完整性缺陷举例43三、实施GMP的要求与挑战n 数据完整性问题日益凸显数据完整性问题日益凸显 欧盟、欧盟、FDA 向我国个别企业发警告信向我国个别企业发警告信 GMP认证过程中数据完整性问题出现认证过程中数据完整性问题出现频次上升，频次上升，案例案例744批准件编号批准件编号品种品种指标指标方法方法20

6、030012003001银屑敌胶囊银屑敌胶囊松香酸松香酸TLC,HPLCTLC,HPLC20050182005018紫苓胶囊紫苓胶囊靛蓝、靛玉红靛蓝、靛玉红TLC,HPLCTLC,HPLC20070022007002三黄片三黄片土大黄苷、盐酸巴马汀土大黄苷、盐酸巴马汀TLCTLC20080152008015炎可宁片炎可宁片土大黄苷土大黄苷TLC,HPLCTLC,HPLC20080132008013牛黄解毒片牛黄解毒片土大黄苷土大黄苷TLC,HPLCTLC,HPLC20090082009008清火片、麻仁润清火片、麻仁润肠丸、一清颗粒肠丸、一清颗粒土大黄苷土大黄苷20110132011013活血

7、止痛散（片、活血止痛散（片、胶囊）胶囊）松香酸松香酸中成药与药材相关补充检验方法中成药与药材相关补充检验方法处方：乳香、黄连等处方：乳香、黄连等处方：紫苏、酸枣仁等处方：紫苏、酸枣仁等处方：大黄、盐酸小檗处方：大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏碱、黄芩浸膏处方：黄柏、大黄等处方：黄柏、大黄等处方：大黄等处方：大黄等处方：牛黄、大黄等处方：牛黄、大黄等处方：血竭等处方：血竭等三、实施GMP的要求与挑战n 容易诱发容易诱发系统性区域性系统性区域性风险风险制剂34.0%64.2%1.9%原料药34.8%60.9%4.3%中药饮片28.6%64.3%7.1%医用氧42.9%57.1%0.0%一次性通过率整改率

8、不通过率0%20%40%60%80% 中药饮片生产企业中药饮片生产企业三、实施GMP的要求与挑战n 容易容易诱发系统性区域性诱发系统性区域性风险风险 中药制剂生产企业中药制剂生产企业（5 5家企业调查处理家企业调查处理 ） - - 未按处方投料、未按工艺规程组织生产未按处方投料、未按工艺规程组织生产 - - 原料掺假掺杂原料掺假掺杂 - 伪造检验报告伪造检验报告49三、实施GMP的要求与挑战n 容易容易诱发系统性区域性诱发系统性区域性风险风险- - 空心胶囊铬超标事件空心胶囊铬超标事件 50三、实施GMP的要求与挑战n 设计缺陷埋下隐患设计缺陷埋下隐患产品设计缺陷产品设计缺陷设施设备设计缺陷设

9、施设备设计缺陷工艺设计缺陷工艺设计缺陷51三、实施GMP的要求与挑战n 设计缺陷埋下隐患设计缺陷埋下隐患 产品设计缺陷产品设计缺陷例例1：*片剂中处方中的*原料具有强引湿性和不稳定性，易降解导致产品杂质超标。企业实际生产时无法将该原料直接投料。52三、实施GMP的要求与挑战n 设计缺陷埋下隐患设计缺陷埋下隐患 工艺设计缺陷工艺设计缺陷例例3：中药液体制剂普遍存在增加灭菌（消毒）工序，但未对该工序可能给产品质量造成的影响进行充分评估。 XX散剂标准制法中没有灭菌工序，企业实际工艺粉碎混合后增加辐照（钴-60）灭菌步骤.53三、实施GMP的要求与挑战n 设计缺陷埋下隐患设计缺陷埋下隐患 工艺变更工

10、艺变更 中药制剂未按标准制法进行提取：中药制剂未按标准制法进行提取： 国家标准制法中为分别煎煮，企业实际工艺为合并煎煮，未进行充分质量研究改变提取方法： 将银杏叶提取工艺由提取罐80-90沸腾提取变更为平转浸出器50-60连续流提取。 54三、实施GMP的要求与挑战n 质量风险评估流于形式质量风险评估流于形式 以形式上的评估结果为借口，将不以形式上的评估结果为借口，将不合理变成合理合理变成合理例例1：头孢类、细胞毒性原料药合成区粉碎、离心等敞口操作没有除尘设施，员工没有任何防护措施，但企业风险评估后认为风险较低。55三、实施GMP的要求与挑战n 质量风险评估流于形式质量风险评估流于形式例例2：

11、 7批*片装瓶前检验发现溶出度部分不符合法定标准，企业未进行偏差调查进行了重新粉碎、干法制粒、压片。 以形式上的评估结果为借口，将不以形式上的评估结果为借口，将不合理变成合理合理变成合理562011年年3.1%8.7%8.4%15.3%13.4%8.4%14.3%5.3%19.6%3.4%2012年年1.0%10.2%10.4%16.1%11.1%8.0%11.5%7.8%22.2%1.8%2013年年1.9%8.6%12.4%14.8%11.9%5.9%13.8%7.7%21.7%1.3%2014年年2.3%8.7%8.8%16.6%11.3%6.4%15.7%8.1%21.2%1.0%质量

12、管理质量管理机构与人员机构与人员厂房设施厂房设施设备设备物料与产品物料与产品确认与验证确认与验证文件管理文件管理生产管理生产管理质量控制与质量保证质量控制与质量保证其他其他0%5%10%15%20%25%2011年年2012年年2013年年2014年年按缺陷涉及的部分进行分类统计按缺陷涉及的部分进行分类统计按缺陷条款出现频次进行统计按缺陷条款出现频次进行统计风险分析方法初探风险分析方法初探n 检查发现的风险分析方法检查发现的风险分析方法正文正文 313条款条款8个附录个附录 394项条款项条款风险分析方法初探风险分析方法初探n 从检查缺陷中获取风险信息从检查缺陷中获取风险信息检查发现的缺陷项检查发现的缺陷项48个风险因子个风险因子风险因子风险因子关键词抓取、数据挖掘关键词抓取、数据挖掘及早发现风险及早发现风险汇总分析汇总分析风险风险59风险分析方法初探风险分析方法初探n 风险因子矩阵风险因子矩阵60风险分析方法初探风险分析方法初探n 企业应用企业应用lOOS、OOTl偏差调查偏差调查l退货、客户投诉等退货、客户投诉等其他信息其他信息l企业内审企业内审l客户审计客户审计非官方检查非官方检查风险因子分析风险因