再生障碍性贫血发病机制与树突状细胞关系研究进展

1、再生障碍性贫血发病机制与树突状细胞关系研究进展(青海大学附属医院血液科；青海西宁810001)摘要 再牛障碍性贫血是一组由不同病因、机制所致的骨髓造血功能衰竭的 疾病，确切病因尚未明确。再牛障碍性贫血病死率高，治疗难度大，见效较慢。 树突状细胞是所知的功能最强的抗原提呈细胞，在多种免疫性疾病如系统性红斑 狼疮、免疫性血小板减少症中均发挥了作用。经查阅大量文献，本文结合近年来 血液学专家对该病的发病机制与树突状细胞的关系做以下综述。关键词再牛障碍性贫血免疫紊乱树突状细胞新靶点再牛障碍性贫±( aplastic anemia,aa),简称再障，是由化学、物理、生物等 多病因及多发病机理引

2、起的，并且以骨髓造血功能低下和全血细胞减少贫血，出 血，感染为突出表现的异质性疾病。目前aa的病因并不是十分清楚，如病毒感 染、x射线及化学因素都可能导致该病的发牛，发展，并且与个人敏感性息息相 关。同时aa的发病机制颇为复杂。aa的发病机制包括免疫功能紊乱、造血微 环境缺陷及造血干细胞缺陷。由于免疫抑制剂治疗aa有效，所以认为aa是一 类靶细胞为造血细胞的自身免疫性疾病。目前越来越多研究者发现免疫功能紊乱 己成为研究aa的发病机制的热点。1 aa的发病机制探究近年来的研究表明，免疫功能紊乱在获得性aa发病机制中意义重大。zheng m于2012年进行的研究发现，aa的发病机制与免疫系统功能紊

3、乱关系十分密 切1。多数患者使用免疫抑制剂治疗有效是该理论的有效证据。越来越多实验 表明aa的骨髓穿刺及骨髓活检标木中及外周血里淋巴比例可见明显增多，aa 骨髓活检标木用免疫组化方法分析提示，活检标木中造血残留区中的淋巴细胞的 数量比正常人骨髓里淋巴细胞数值高，这一数据表明aa患者体内的淋巴细胞是 处于活化状态的，最终引起骨髓造血干细胞损伤和造血衰渴。研究证实，当分离 去除骨髓中t细胞后，使部分患者骨髓细胞集落产牛率明显增加，临床免疫抑制 剂治疗可使某些再障患者取得显著疗效，证明aa与免疫有关。辅助性t细胞亚群1 (t helper cellsl,thl)和辅助性t细胞亚群2 (t helpe

4、r cells2,th2)是cd4+th亚群中的一类，thl和th2来源于辅助性t细胞亚群0 (t helper cellsojho)这共同的前体细胞。若机体处于正常情况下，thl和th2均由 tho分化而来，并且是按一定比例分化而来的，从而保证thl与th2的比例处于 平衡状态，机体维持正常的机能，这种平衡必不可少。大量实验研究表明aa患 者体内thl/th2比例失衡，表明了 aa可能是一种针对造血组织的自身免疫性疾 病，并且免疫应答以thl为主。kaito3等研究者们研究表明aa患者在thl 和th2的比值在应用免疫抑制剂治疗前后数值上发生了变化，并且还发现对免疫 抑制剂治疗有效的患者治疗

5、前外周血thl的数值比治疗效果不好的患者治疗前 外周血内thl的数值和thl/th2比值要低，研究发现治疗前后th2细胞变化不大; 治疗有效的患者thl/th2比值比治疗前也降低了。因此他们认为thl细胞亢进在 aa的免疫紊乱机制中发挥了重要作用。2树突状细胞树突状细胞(dendritic cells,dc)是一种重要的免疫调节细胞，具有免疫刺激 能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型t细胞的apc,同吋也是体内抗 原提呈能力最强的细胞。dc按发育进程可分为两种，包括未成熟dc(immature dendritic cells,imdc)和成熟 dc(mature dendritic ce

6、lls, mdc)。未成熟 dc 受病原体 刺激后迁移并且逐渐成熟，成熟后的dc具有较强的迁移能力，广泛分布于各个 组织器官，能有效激活未致敏的初始型t细胞，能启动并决定机体免疫反应方向。 由于dc全部来源于造血干细胞，可以分为两类，分别是髓系树突状细胞(myeloid dendritic cells,mdc)且cd11c+又被称作dc1和淋巴系树突状细胞(lymophoid dendritic cells, ldc)且为 cdllc-又被称作 dc2。dc1细胞分泌的il-18 il-12等可以促使初始cd4+t细胞向thl细胞亚群方向转 化，dc2却能允许其转化为th2细胞亚群。mdc来源

7、于共同髓系祖细胞(common myeloid progenitor, cmp)可以发育为两类 imdc,即为 cdllc+cdla+imdc 和cdllc+cdla-imdc；前者被激活后表达cd83+,有很强的激活cd8+t细胞的能力。 后者为不表达cdla的imdc称之为间质性dc,可以分泌il-10,并且对淋巴细胞 和体液免疫都有促进作用。3树突状细胞与再生性障碍性贫血发病相关性目前越来越多研究者发现dc在aa的免疫紊乱中发挥了十分重要的作用。细胞免疫应答过程中，抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, apc)将外来抗原 提成给t细胞从而引起免疫应答。众所周知，

8、dc是已知的目前体内功能最强apc, 并且dc的功能与其成熟度密切相关。只有成熟的dc能将吞噬的细胞捕获的抗 原呈递给辅助型t细胞(t helper cells, th),从而启动炎症反应。成熟dc的具有 树突样的外形特征，能高表达mhi类和共刺激分子如cd86, cd80, cd40和分 泌细胞因子。未成熟dc表达低水平，刺激初始t细胞增殖的能力很弱，而成熟的 dc刺激初始t细胞的能力很强。研究显示以树突状细胞为主的免疫细胞对aa 患者的免疫功能及骨髓造血具有一定的提高促进作用4。有研究表明5, aa患 者体内未成熟dc与成熟dc的明显比例失衡,能诱导tho向thl方向转化的成熟 dc比例明

9、显增多，对骨髓造血细胞间接或直接的损伤是导致再障发生发展的重 要病理机制。当然dc在免疫性疾病中的研究远不止局限于在aa中的研究。新 近研究提示，由于脓毒症死亡的患者外周血中dc数目比存活的脓毒症患者外周 血中dc数目要低得多。有研究者行动物实验提示小鼠注射白喉毒素后死亡，检 测发现其体内的dc数值几乎为零；但当小鼠注射白喉毒素的同时注射正常小鼠 骨髓来源的dc后，小鼠的存活率就提高了许多。此研究表明dc受抑制是脓毒 血症的病理机制之一 6。4再生性障碍性贫血发病机制新发现有研究表明aa患者cd8+t细胞对正常骨髓造血干细胞具有杀伤力， fas/fasl介导的细胞凋亡在aa发病过程中起到了重要

10、的作用，可能是由于骨髓 造血细胞表面的fas抗原被效应t细胞表面的fasl识别，导致过度凋亡，从而导 致造血衰竭7。因此，深入研究fas/fasl系统及其介导的凋亡转导的信号，对了 解aa损伤骨髓造血细胞很有帮助及对揭示aa受损的靶细胞特点及类型也是十 分有利的。所以研究aa的发病机制仍是十分意义的，并且任重而道远。5小结阅读国内外专家文献总结dc参与了 aa免疫应答的过程，并口成熟的dc有 利于tho向thl方向进展，导致thl/th2比例失衡。不仅如此，研究表明dc1 促使tho向thl方向转化。深入研究aa的发病机理成为热点，新的研究机制研 究也正开展着，关于fas/fasl介导的细胞凋

11、亡的研究就十分有意义，故深入研究 dc在aa中的免疫机制有重大意义，探究dc与fas/fasl系统相关性更有望成为 今后治疗aa的新靶点。6参考文献1 zheng m,zheng k,zhou j,et al.tcf-1 gene silenee suppressesdownstream gene expressi on in cd4 (+) tcells from bon emarrow of aplastic an emia patientsj.a nn hematol,2012,91( 3) : 353-358.2 maccario r,podesta m,morettaa,etal.l

12、nteraction of human mesenchymal stem cells with cells involved in alloantigen-specific immune response favors the differentiation of cd4+ t-cell subsets expressing a regulatory/suppressive phenotypejhaematol logica,2005,90(4):516-525.3 kaito k,otsubo h,u sui n,et al.thl/th2 lymphocyte balance inpatients with aplastic anemiaj. r insho byori, 2004,52(7): 569-573.4 高脳，肖扬，旁妍等树突状免疫细胞疗法治疗再生障碍性贫血的临床初 步探讨j冲华血液学杂志,2009,22:249252.5 涂海峰邵宗鸿刘鸿等重型再生障碍性贫血患者th3细胞、调节性t 细胞数量和转化生长因子bl的水平j中华血液学杂志，2006,27(11):753-756.6 sirgo g,claramonte r,ch